肝移植术后乙型肝炎病毒再感染的防治

目前，我国的肝移植临床工作正在蓬勃开展，每年移植的患者已逾千例。然而，在进行肝移植的患者中，绝大多数是乙型肝炎(乙肝)相关的晚期肝病，如何防止移植术后HBV的再感染就成了我国移植工作者面临的重要课题。     

终末期乙型肝炎肝移植后乙型肝炎病毒再感染的预防和治疗

全球进行原位肝移植（OLT）的患者中有5％～10％为HBV相关的慢性或暴发性肝病，而我国OLT患者多为HBV相关的终末期肝硬化或肝细胞癌。乙型肝炎（乙肝）患者OLT的预后在很大程度上取决于移植肝再感染的预防。在无任何防治措施的情况下，移植后HBV再感染率超过80％，这与原发性肝病的严重程度及移植时HBV的复制有关。再感染引起的急、慢性肝病可导致移植肝肝功能衰竭、患者死亡或需要再次进行肝移植。     

肝移植与肝炎病毒再感染

肝移植患者的病毒感染，尤其是病毒性肝炎的复发感染由于缺乏理想的治疗方法，给患者的生存造成极大危害。目前相应的防治措施也已成为确保患者及移植物存活不可缺少的重要组成部分。已开展肝移植的各国医疗中心就这些病毒感染的自然史及防治作了大量研究并取得令人瞩目的进展。 一、肝移植后乙型肝炎病毒的防治 １．肝移植后ＨＢＶ复发感染的抗病毒治疗：（１）干扰素α：干扰素α可被用于移植后乙型肝炎（乙肝）的抗病毒治疗。由于该药物具有潜在的诱导免疫排斥作用，多数学者不主张使用干扰素治疗肝移植后复发的乙型病毒性肝炎。但是也有…     

肝移植术后原发性肝癌复发与乙型肝炎病毒再感染的关系

目的 探讨肝移植术后原发性肝癌复发与HBV再感染的关系.方法 对2004年1月-2008年12月在中山大学附属第三医院因乙型肝炎相关性终末期肝病行肝移植手术并长期随访的340例患者回顾性分析.患者被列入肝移植等待名单后给予核苷(酸)类似物抗病毒治疗,术中和术后均给予核苷(酸)类似物联合低剂量乙型肝炎免疫球蛋白进行预防.术后定期随访并监测患者HBV再感染的发生率及生存率,用多因素COX回归分析筛选出影响术后HBV再感染的危险因素.计量资料用t检验、计数资料用x2检验进行统计学处理.用Kaplan-Meier方法进行生存率分析,对HBV再感染危险因素用COX多因素回归分析,对HBV再感染与原发性肝癌复发的时间进行Spearman线性相关分析.结果 340例患者术后发生HBV再感染33例,术后1、3、5年再感染率分别为7%、10%、13%.HBV再感染的时间为1～21个月,中位数为5个月.原发病为原发性肝癌(风险比为2.98;95%可信区间为1.08～8.25,P＜0.05)、术前HBV DNA载量＞5log10拷贝/ml(风险比为3.99;95%可信区间为1.85～8.62,P＜0.01)是发生HBV再感染的危险因素.原发性肝癌复发者HBV再感染发生率高于未复发者,分别为27.9%和8.7%(风险比为4.58; 95%可信区间为1.88～11.12;P＜0.01).12例患者肝移植术后发生HBV再感染和原发性肝癌复发,两者的复发时间具有相关性(r=0.583,P＜0.05).结论肝移植术后原发性肝癌复发是HBV再感染的危险因素.

Abstract：

Objective To investigate the relationship between hepatocellular carcinoma (HCC)recurrence and hepatitis B virus (HBV) recurrence. Method The clinical data of 340 patients underwent liver transplantation due to HBV related end-stage liver disease and received long-term follow up in our hospital from Jan 2004 to Dec 2008 were retrospectively analyzed. All patients received nucleoside analogues therapy formally before entering into the waiting list and nucleoside analogues combined low-dose HBIG therapy during and after transplantation. Patients were regularly followed up at the outpatient, monitoring the HBV recurrence and survival. Multivariate Cox regression analysis was used to evaluate the risk factors for hepatitis recurrence. Result 33 patients suffered from HBV recurrence post transplantation.The 1-, 3- and 5- year recurrence rates were 7.0%, 10% and 13% respectively. The median HBV recurrence time was 5 months (1-21 months). COX regression analysis revealed that risk factors for HBV recurrence were HCC (HR = 2.98; 95% CI 1.08-8.25; P＜0.05) and pre-transplantation HBV-DNA load over 5 log10 copies/ml (HR = 3.99; 95% CI 1.85-8.62; P＜0.01). Further stratified analysis showed that patients who suffered from carcinoma recurrence had a higher incidence of HBV recurrence than those who did not, which were 27.9% and 8.7% (HR =- 4.58;95% CI 1.88-11.12; P＜0.01) respectively. 12 patients suffered from both HCC and HBV recurrence. Spearman correlation analysis demonstrated a strong correlation between HBV and HCC recurrence times (r= 0.583, P＜0.05). Conclusion Post transplantation HCC recurrence is a risk factor for HBV recurrence.     

肝移植术后乙型肝炎病毒再感染的病因与预后

目的了解肝移植后乙肝复发的原因及对预后影响。方法对终末期肝病患者肝移植前后的HBVDNA水平、HBV变异情况和HBV变异前后肝功能变化进行随访检测;术后肝功能和HBVDNA水平出现异常变化时,做肝脏组织活检。所有患者常规术后拉米夫定和乙肝免疫球蛋白治疗。结果2004年4月-2005年12月20例终末期肝病患者在我院进行了肝移植治疗,其中12例为乙肝肝硬化,8例为乙肝慢重肝合并急性肝衰,术后3例死于移植肝无功能,3例失访,14例随访了60-84个月不等,术后1年内,有6例患者出现乙肝病毒变异,其中3例病理证实乙肝复发,且均为乙肝慢重肝合并急性肝衰患者,2例术前HBVDNA分别为〉10^2copies／mL、〉10^6 copies／mL,另外3例乙肝肝硬化仅仅表现乙肝病毒变异,无肝炎复发。结论肝移植术后接受拉米夫定和乙肝免疫球蛋白治疗者,病毒变异是乙肝复发的主要原因,慢重肝合并急性肝衰、术前HBVDNA阳性的病人,随访时应该特别注意术后乙肝的复发。     

加强肝移植后乙型、丙型肝炎病毒再感染预防和治疗的研究

我国是病毒性肝炎大国，由乙型肝炎或丙型肝炎导致的终末期肝病，包括失代偿性肝硬化、肝癌及肝功能衰竭患者，已越来越多地接受原位肝移植（OLT）治疗。HBV或HCV相关的终末期肝病患者行肝移植后，其预后很大程度上取决于预防和治疗移植肝的再感染。过去的十几年里，尽管在移植后乙型肝炎与丙型肝炎的防治方面取得长足进步，但仍未能完全控制移植后乙型肝炎或丙型肝炎的复发或再感染，当前尚有许多问题急待解决。     

乙肝免疫球蛋白能预防肝移植后再感染吗?

原位肝移植用于治疗慢性乙型肝炎感染导致的肝硬化和器官衰竭。然而 ,由于没有有效的抗病毒治疗 ,患者可以再次感染乙型肝炎导致移植失败。一些欧洲的研究证明乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIg)可以有效降低复发率或减轻复发感染的严重程度。大剂量长期给予HBIg时绝大多数是有效的。移植物的特性 ,例如是否有病毒DNA ,也会影响复发率。肌肉注射HBIg副作用最小并且相对静脉注射成本降低。美国关于HBIg使用的主要研究 ,包括临床结果 ,临床失败和问题 ,以及为寻找最佳的治疗方法 ,仍然需要保存的资料显示 :乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIg)在乙型肝…     

肝移植后乙型肝炎病毒再感染患者的病毒S区与P区重叠基因变异

目的 探讨乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)和拉米夫定对肝移植术后HBV再感染患者的HBV S基因与P基因重叠区变异的影响.方法 对2002年6月-2003年12月320例因乙型肝炎相关性终末期肝病行原位肝移植手术患者随访1.5～3.0年,选择资料完整的HBV再感染者14例为研究对象.直接基因测序法分析术前、术后HBV S基因及重叠P基因的序列改变情况;荧光定量PCR检测HBV DNA含量;微粒子捕捉酶免疫法检测血清HBIG浓度. 结果 14例患者术前、术后S区与P区氨基酸变异数量无明显改变,变异位点略有改变.基因型检测结果显示12例为C型,2例为B型,无其他基因型.S区"a-决定簇"基因变异发生在I126S、T131N、S143T和G145R位点,"a-决定簇"的上游和下游变异的有L110F、I113S和T160K位点.S区核苷酸突变时S区氨基酸存在同义与错义变异,可引起相应的P区氨基酸错义变异,其中包括已知的拉米夫定耐药位点变异及其以外的多位点氨基酸变异,且变异位点差异较大,大部分变异位点移植前已存在变异.术前有4例血清HBV DNA低于检测限,术后均阳性.HBIG浓度为0U/L者7例,≤100 U/L 5例,＞100U/L2例.结论 肝移植术后免疫抑制剂治疗对氨基酸变异位点的数目影响不大,对变异位点的位置有一定的影响;除了"a-决定簇"的基因变异点以外,"a-决定簇"的上游或下游基因位点也存在变异,可能是引起HBV再感染的另一原因;S区核苷酸位点的突变可引起S区氨基酸的同义和错义变异,并可同时引起重叠P区相应位点的错义变异,其临床意义有待进一步探讨.     

乙型肝炎病毒隐匿型感染

乙型肝炎病毒 (ＨＢＶ)感染是一个全球性的公共健康问题。多数感染是没有症状的 ,而且病毒标志很快转阴。幼儿期间感染ＨＢＶ容易演变为慢性病毒携带状态 (危险性 >5 0 % ) ,而成人型感染慢性化的危险性较低 (3 %～ 8% )。血清中乙型肝炎表面抗原 (ＨＢｓＡｇ)阳性持续达 6个月者为ＨＢＶ慢性感染。ＨＢＶ慢性感染可分为早期的高复制期和以后的低复制期 ,可能还有非复制期。这种慢性感染可在某些患者引起持续性的肝实质损伤 ,即慢性乙型肝炎和肝硬化 ;也可能不引起明显肝损害 ,称为无症状携带者。但两者都能使肝细胞癌 (ＨＣＣ)发生危险性显…     

加强免疫治疗防治肝移植术后乙型肝炎复发

如果缺乏有效的防治措施,乙型肝炎病毒（HBV）DNA阳性的受者肝移植术后HBV复发率可高达85%.HBV再感染后多表现为纤维性淤胆性肝炎或纤维性肝细胞性肝炎,病情进展迅速,2年死亡率达50%;即使再次肝移植约50%的患者也将在60 d内死亡,效果极差.因此,预防HBV复发已成为肝移植外科必须面对的一个难题.     

乙肝病毒相关肝病肝脏移植术后乙肝复发的预防和治疗

在我国施行肝移植的患者中,绝大多数是乙肝病毒相关性终末性肝病患者,术前病毒复制程度、个体免疫状态和病毒类型与移植术后易感复发密切相关。联合应用乙肝免疫球蛋白与核苷类似物可用于肝脏移植术后抗病毒治疗,近年来报道乙肝疫苗也可有效预防移植术后乙肝复发。本文重点介绍肝脏移植术后乙肝复发的机制及影响因素,探讨预防乙肝复发的各种方案的优劣。     

肝移植后乙型肝炎复发的临床表现与预后

目的 研究肝移植后乙型肝炎复发的临床特点、治疗和预后.方法 回顾性分析25例因终末期乙肝肝病行肝移植的患者术后乙型肝炎复发的临床类型、乙肝病毒指标的变化、对抗病毒再治疗的反应以及预后.结果 肝移植后乙型肝炎复发的高峰时间是在第1年;YMDD变异在拉米夫定失效患者中占61%;本组病例肝移植后乙型肝炎复发呈现3种临床类型:①纤维淤胆型肝炎,占8%(2/25),病情凶险,病死率高.②亚急性重型肝炎,占12%(3/25),恢复期后表现为肝硬化.③慢性肝炎,占80%(20/25),其中包括活动型和轻型.病情呈活动型者占48%(12/25),其中病情进展较快者可在4-5年内进展为肝硬化.预后与肝病活动程度关系密切,需要与排异反应及药物中毒相鉴别.病情呈轻型占32%(8/25),表现为一过性肝功能异常,预后较好.25例乙型肝炎复发患者.死亡2例,死亡原因均为纤维淤胆型肝炎.结论 肝移植后乙型肝炎复发的临床表现类型与抗病毒治疗是否及时有效密切相关.应用核苷类似物联合乙肝免疫球蛋白治疗,能有效地预防及治疗肝移植术后乙型肝炎复发.早期发现乙型肝炎复发并及时调整治疗,能显著改善患者的预后.     

HBV活跃复制肝移植受体在拉米夫定预防下HBV标志物动态变化的研究

目的　了解乙型肝炎病毒 (HBV )活跃复制的受体在拉米夫定预防下肝移植术后HBV标志物的动态变化 ,为预防复发寻找切入点。方法　用酶联放免法、HBVDNA荧光定量法、免疫组化LSAB法及肝穿组织HBVDNA原位杂交法定期检测 15例受体血清及肝穿组织 ,观察肝移植术后HBV标志物在血清及组织中的动态变化。结果　术前口服拉米夫定平均 2周能使 80 %以上的病人血清HBVDNA转阴 ;术后继续口服 ,部分血清乙型肝炎病毒抗体 (抗 HBs、抗 HBc及抗 HBe)可在术后 1～ 2周出现 ,至半年时可逐渐消失 ;血清中HBVDNA荧光定量可一直维持阴转的状态 ;肝穿组织中HBsAg、HBcAg及HBVDNA原位杂交则可长期维持阴性 ;7例HBV活跃复制受体 ,其HBV血清标志物及肝穿组织中HBV标志物在 12周至 44周之间完全消失。若血清中出现表面抗原、HBVDNA荧光定量阳性、肝穿组织免疫组化及HBVDNA原位杂交阳性 ,则可诊断新肝再感染 ;若合并有转氨酶及血清胆红素升高 ,应诊断为新肝乙型肝炎。结论　拉米夫定能有效地预防HBV活跃复制的受体肝移植术后新肝HBV再感染直至清除受体体内残存的HBV。     

Management of hepatitis B virus infection after liver transplantation

Chronic hepatitis B virus(HBV) infection is responsible for up to 30% of cases of liver cirrhosis and up to 53% of cases of hepatocellular carcinoma. Liver transplantation(LT) is the best therapeutic option for patients with end-stage liver failure caused by HBV. The success of transplantation, though, depends on receiving prophylactic treatment against post-transplant viral reactivation. In the absence of prophylaxis, liver transplantation due to chronic hepatitis B(CHB) is associated with high rates of viral recurrence and poor survival. The introduction of treatment with hepatitis B immunoglobulins(HBIG) during the 1990 s and later the incorporation of oral antiviral drugs have improved the prognosis of these patients. Thus, LT for CHB is now a universally accepted option, with an estimated 5 years survival of around 85% vs the 45% survival seen prior to the introduction of HBIG. The combination of lamivudine plus HBIG has for many years been the most widely used prophylactic regimen. However, with the appearance of new more potent oral antiviral agents associated with less resistance(e.g., entecavir and tenofovir) for the treatment of CHB, new prophylactic strategies are being designed, either in combination with HBIG or alone as a monotherapy. These advances have allowed for more personalized prophylaxis based on the individual risk profile of a given patient. In addition, the small pool of donors has required the use of anti-HBc-positive donors(with the resulting possibility of transmitting HBV from these organs), which has been made possible by suitable prophylactic regimens.     

Risk of HBV reinfection after liver transplantation in HBsAg-positive cirrhosis: Primary hepatocellular carcinoma is not a predictor for HBV recurrence

Abstract: Two hundred and twenty-eight patients who underwent orthotopic liver transplantation for hepatitis B-related cirrhosis in 11 European Liver Transplant Centers were collected. The male/female ratio was 184/44, with a median age of 41 years (13–66). In 55 patients (24%) hepatocellular carcinoma was associated with liver disease. All cases were stratified for pre-orthotopic liver transplantation viral characteristics: HBV-DNA neg/HBeAg neg: 106 patients (47%), HBV-DNA neg/Delta pos: 80 (35.5%), HBV-DNA pos/HBeAg pos: 28 (12.5%), other 14 (5%). In 49 patients (21.4%) post-orthotopic liver transplantation passive prophylaxis with anti-HBs immunoglobulins was not followed, while in 179 patients the anti-HBs serum titer was kept above 100–200 mU/ml. Overall 5-year actuarial survival of the series was 54%. One hundred and eighty-five patients were evaluable for HBsAg reappearance in the serum at various intervals after orthotopic liver transplantation. Overall 3-year HBV-free survival of these patients was 55%. There was a significant difference in 3-year HBV-free survival between HBV-DNA neg (52%), HBV-DNA pos (13%) and Delta pos (73%) patients (p: 0.03). Sixty-three percent of patients in the prophylaxis group were HBV-free, compared to only 25% of untreated patients (p>0.001). Three-year HBV-free survival in patients with or without HCC was 44% and 59%, respectively. Cox-multivariate analysis revealed that only post-transplantation prophylaxis (p: 0.003) and pre-transplantation viral activity (p: 0.004) can be considered as independent factors affecting HBV recurrence. Candidates with hepatocellular carcinoma in HBV-cirrhosis should not be excluded from orthotopic liver transplantation, supporting the idea of a higher risk of post-transplantation viral reactivation.     

肝移植术后成功重建乙型肝炎主动免疫1例

1．病例资料：患者，男，42岁，HBV复制活跃，终末期肝硬化患者，于2001年行同种异体原位经典肝移植术，术后无并发症，顺利恢复，基于普乐可复为主的免疫抑制方案及拉米夫定＋乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）预防乙型肝炎复发方案。HBIG 400U／月，肌肉注射，恒定保持抗-HBs在90-100U／m1，接种时相关检测指标如下[第一段]     

Current prophylactic strategies against hepatitis B virus recurrence after liver transplantation

Prophylactic strategies against hepatitis B virus （HBV） recurrence after liver transplantation （LT） are essential for patients with HBV-related disease. Before LT, lamivudine （LAM） was proposed to be down-graded from first- to second-line therapy. In contrast, adefovir dipivoxil （ADV） has been approved not only as first-line therapy but also as rescue therapy for patients with LAM resistance. Furthermore, combination of ADV and LAM may result in lower risk of ADV resistance than ADV monotherapy. Other new drugs such as entecavir, telbivudine and tenofovir, are probably candidates for the treatment of hepatitis-B-surface-antigen-positive patients awaiting LT. After LT, low-dose intramuscular hepatitis B immunoglobulin （HBIG）, in combination with LAM, has been regarded as the most cost-effective regimen for the prevention of post-transplant HBV recurrence in recipients without pretransplant LAM resistance and rapidly accepted in many transplant centers. With the introduction of new antiviral drugs, new hepatitis B vaccine and its new adjuvants, post-transplant HBIG-free therapeutic regimens with new oral antiviral drug combinations or active HBV vaccination combined with adjuvants will be promising, particularly in those patients with low risk of HBV recurrence.     

肝移植术后乙型肝炎病毒标志物动态变化谱及影响因素分析

目的 总结分析乙型肝炎相关终末期肝病患者原位肝移植术后乙型肝炎病毒(HBV)血清标志物、HBV DNA变化规律及围手术期处理因素对变化谱的影响。 方法 回顾性分析97例接受同种异体原位肝移植患者HBV血清标志物及HBV DNA在术前、术后7、14、30、90、180、360d内及360 d以后的变化情况,并分析术前、术后拉米夫定服用时间与乙型肝炎e抗原(HBeAg)转换的关系;乙型肝炎免疫球蛋白(HBIg)、术中输血量与抗 HBs出现的关系;术中出血量及手术方式与乙型肝炎表面抗原(HBsAg)转换的天系。 结果 得出肝移植术后血清标志物及HBV DNA动态变化谱。HBeAg转阴组与未转阴组相比,术后拉米夫定用药时间不同,差异有统计学意义(U 88.5,P<0.05)。术中出血量多的患者更易在术后2周内出现HBsAg阴转(5200 ml 与4200 ml,U=1648.5,P<0.01); 但术式不影响HBsAg的转换。抗 HBs出现者术中出血量多(3800 ml与3000 ml,U=8193.0.P<0.05);但与抗 HBs未出现组相比,血浆输入量、HBIg用药时间差异无统计学意义。 结论 肝移植2周后,术中处理因素对HBV血清标志物变化的影响渐渐减弱,术后3~6个月是病毒易侵入机体的天键时期。随拉米夫定用药时间延长,HBV复制活跃者增多,可能与病毒变异有关,术后应加强对变异株的检测。     

丙型肝炎患者肝移植后复发的影响因素及其治疗

丙型肝炎一旦出现失代偿期肝硬化就有肝移植的指征,然而肝移植术后丙型肝炎复发一直是难以解决的问题,且复发率较高.