左乙拉西坦在癫痫患儿中的群体药动学研究

目的建立癫痫患儿口服左乙拉西坦的群体药动学(PPK)模型,并用此模型探讨左乙拉西坦在儿童患者群体内的药动学特征。方法收集344例癫痫患儿口服左乙拉西坦后的血药浓度数据和临床资料。将患儿随机分为两组,模型组(n=259)采用NLME程序进行PPK分析,建立一房室药动学模型(个体间变异采用指数模型,残差变异采用加法模型表示),考察各协变量对参数Ka、Vd和CL的影响。用拟合优度、自举法对最终模型的性能进行内部验证。采用最终模型预测验证组(n=85)患儿的血药浓度,计算平均预测误差(MPE)、平均绝对预测误差(MAE)、平均预测误差平方(MSE)和均方根预测误差(RMSE)对最终模型进行外部验证。结果 PPK最终模型为:Ka(h-1)=1.01×eηKa,Vd(L·kg-1)=[0.42+0.000 35×(AGE-56)]×eηVd,CL(L·kg-1·h-1)=[0.05-0.009 5×(ln WT-2.83)]×eηCl;年龄(AGE)正相关影响Vd,体重的自然对数值(ln WT)负相关影响CL。拟合优度、自举验证的评价结果表明最终模型稳定、预测结果可靠。外部验证最终模型结果为:MPE=0.01 mg·L-1,MAE=0.91 mg·L-1,MSE=1.16(mg·L-1)2,RMSE=1.08 mg·L-1。血药浓度实测值和最终模型的个体预测值的决定系数R2=0.990 6。外部验证说明最终模型预测准确度高。结论本研究成功建立了癫痫患儿口服左乙拉西坦后的PPK模型,模型结构表明左乙拉西坦体重校正的清除率随患儿年龄和体重的增加有下降趋势。     

应用NLME程序建立丙戊酸在中国癫痫患儿中的群体药动学模型

目的:建立中国癫痫患儿口服丙戊酸的群体药动学模型,促进合理用药。方法:收集472例癫痫患儿口服丙戊酸后的血药浓度数据和临床资料。将患儿随机分成2组,PPK模型组(n=354):应用NLME程序建立一房室群体药动学模型(个体间变异采用指数模型,残差变异采用加法模型表示),考察各协变量对参数K_a、V_d和Cl的影响。用拟合优度、自举验证、直观预测检验(VPC)对最终模型的性能进行内部验证。PPK验证组(n=118):用最终模型预测验证组患儿的血药浓度,与实测值比较计算平均预测误差(MPE)、平均绝对预测误差(MAE)、平均预测误差平方(MSE)和均方根预测误差(RMSE)对最终模型进行外部验证。结果:PPK最终模型为:K_a=1.18×e^ηKa h^-1; V_d=0.30×e^ηVd L·kg^-1; Cl=0.008×(WT/18)^-0.92×e^ηCl L·kg^-1·h^-1。体质量负相关影响Cl。拟合优度、自举验证和VPC的评价结果表明最终模型稳定、预测结果可靠。外部验证最终模型结果为:MPE=-0.09 mg·L^-1,MAE=0.72 mg·L^-1,MSE=0.76(mg·L^-1)²,RMSE=0.87 mg·L^-1。血药浓度实测值和最终模型的个体预测值(DV vs IPRED)的决定系数R²=0.998 1。外部验证说明最终模型预测准确度高。结论:本研究成功建立了中国癫痫患儿口服丙戊酸后的群体药动学模型。模型结构表明丙戊酸体重校正的清除率随患儿年龄和体质量的增加有下降趋势。     

万古霉素的群体药动学研究

目的研究万古霉素在革兰氏阳性菌感染患者中的群体药动学(PPK),指导临床合理用药。方法通过监测103个被诊断为革兰氏阳性菌感染患者的血清浓度,同时考虑患者的年龄、性别、身高及合并用药,以非线性混合效应模型(NONMEM)程序,按照线性二房室模型,建立并验证万古霉素PPK模型,根据患者的PPK模型参数制定个体化给药方案。结果最终模型中,万古霉素的清除率CL(L/h)与肌酐清除率CLCr(mL.min-1)呈线性关系:CL=0.044×CLCr;同时中央室的表观分布容积V1(L)与年龄呈线性相关:V1=0.542×Age;在验证组中,最终模型用于预测万古霉素的血药浓度,所建立的最终模型经验证具有良好稳定性和预测效能。结论肾功能和年龄对去甲万古霉索药动学参数有显著影响;根据上述研究结果可以给相似身体状况的患者制定万古霉素的个体化给药方案。     

基于NONMEN法建立万古霉素新生儿群体药动学模型

目的:建立新生儿万古霉素群体药动学模型,为临床个体化给药方案提供参考。方法:回顾性收集80例静脉使用万古霉素新生儿的170个稳态血药浓度数据及临床资料,运用非线性混合效应模型(NONMEM),建立新生儿万古霉素群体药动学(PPK)模型;考察各项协变量对药动学参数的影响,对最终模型进行拟合优度、自举法(Bootstrap)及正态预测分布误差法(NPDE)验证。利用蒙特卡洛法评估患儿在不同给药方案下的血药浓度范围。结果:一室模型能较好地拟合万古霉素体内过程,清除率(CL)和表观分布容积(V)的群体典型值分别为0.297L·h-1和2.230L,表观分布容积对CL有显著影响。拟合优度、Bootstrap和NPDE表明最终模型稳定、预测结果可靠。建立不同体质量范围新生儿万古霉素初始剂量推荐表。结论:本研究建立的新生儿万古霉素PPK模型稳定可靠,可为优化新生儿给药方案提供依据。     

人工神经网络在耐甲氧西林葡萄球菌感染患儿万古霉素个体化给药中的应用

目的建立人工神经网络模型用于估算耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)感染患儿万古霉素稳态血药浓度,以指导个体化给药。方法收集100例MRS感染患儿静脉泵注万古霉素后的180例次稳态血药浓度数据和临床资料。将所有血药浓度数据和病例资料随机分成两组,训练组(n=150)采用遗传算法配合动量法训练后建立人工神经网络模型,另外建立多元线性回归模型;测试组(n=30)用建立的人工神经网络预测测试组患儿的血药浓度,通过计算平均预测误差(MPE)、权重残差(WRES)、平均绝对预测误差(MAE)、平均预测误差平方(MSE)和均方根预测误差(RMSE)来验证模型。结果人工神经网络MPE(0.33±1.86)mg·L-1,WRES(14.83±14.55)%,MAE(1.38±1.26)mg·L-1,MSE(3.45±5.32)(mg·L-1)2,RMSE 1.86 mg·L-1;人工神经网络模型有83%的血药浓度数据绝对预测误差<3.0 mg·L-1,而多元线性回归模型仅有53%。人工神经网络预测的准确度及精密度均优于多元线性回归模型。结论本研究建立的人工神经网络预测性能较好,可用于预测MRS感染患儿万古霉素稳态血药浓度以指导个体化给药。     

左旋多巴中国人群药动学模型的建立

目的:建立中国人群左旋多巴/苄丝肼复合制剂中左旋多巴的群体药动学模型。方法:前瞻性收集服用多巴丝肼片的帕金森病(PD)门诊患者稳态谷浓度97例102个血样和健康志愿者13例153个密集血样,高效液相色谱-电化学(HPLC-ECD)法测定左旋多巴(LD)血药浓度。应用NONMEM软件进行群体药动学数据分析,Bootstrap重复抽样用于模型的内部验证。另收集20例PD患者22个血样点作为验证组进行模型外部验证,计算最简模型和最终模型对验证组的平均预测误差(MPE)和平均绝对误差(MAE)对模型进行外部验证。结果:数据采用一房室模型拟合,年龄(AGE)对LD清除率有显著影响,性别(SEX)、体质量(WT)、给药剂量(TAMT)、合并用药不影响LD的药动学参数。LD的基础模型为:CL(CL/F)(L.h-1)=18.2×EXP[ETA(1)],V(V/F)(L)=48.4,ka(h-1)=2.13×EXP[ETA(2)];最终模型为:CL(CL/F)(L.h-1)=17.9×(55/AGE)0.59×(EXP[ETA(1)],V(V/F)(L)=47.5,ka(h-1)=2.14×EXP[ETA(2)]。CL、V、ka的群体典型值分别为17.9 L.h-1、47.5 L、2.14 h-1。Bootstrap重复抽样显示所建立的最终模型稳定、可靠,最终模型对验证组的MPE和MAE较最简模型有显著改善,显示模型有效,且有一定代表性。结论:根据患者的生理用药资料,结合上述模型,可估算个体药动学参数,为临床个体化给药提供参考。     

用NONMEM法建立癫痫患者丙戊酸群体药代动力学模型

目的 建立丙戊酸(VPA)在癫痫患者中的群体药代动力学(PPK)模型,考察固定效应因素对VPA清除率(CL/F)的影响.方法 回顾性收集贵州省人民医院111名癫痫患者VPA稳态血药浓度数据及相应的人口学、合并用药及CYP2A6基因型等资料,随机将患者分成建模组(74名)及验证组(37名),使用建模组数据通过非线性混合效应模型(NONMEM)程序建立VPA的PPK模型.使用验证组数据来验证模型的准确度和精密度,比较基础模型和最终模型的平均预测误差(MPE)、平均绝对误差(MAE)、平均根方差(RMSE).结果 建立的最终模型包含了日用药剂量(DDO)及CYP2A6基因型,模型方程为:CL/F=0.363·DD00.525·1.29GENECYP2A6.最终模型有更好的精密度及准确度,基础模型MPE、MAE、RMSE值为- 10.63、14.40、22.55,最终模型相应值为-6.11、9.06、14.17.结论 本研究初步建立癫痫患者VPA的PPK模型,VPA清除率随日给药剂量的增大而增大,CYP2A6野生型(CYP2A6*1/*1)组患者较CYP2A6突变型(CYP2A6* 1/*4、CYP2A6* 4/*4)组患者有更高的VPA清除率.     

万古霉素群体药代动力学模型在临床应用中的预测性能的评估

目的评估万古霉素群体药代动力学(PPK)模型在临床应用中的预测性能。方法收集广西医科大学第一附属医院静脉应用万古霉素治疗的成人住院患者,根据万古霉素PPK模型,通过贝叶斯反馈法求出给定剂量下的稳态谷浓度和稳态峰浓度个体预测值,与实测值比较,评估模型的预测效能。结果共纳入271例患者697个血药浓度值,其中稳态谷浓度417个,稳态峰浓度280个。谷浓度和个体预测值均值分别为(11.85±7.14)和(11.08±6.81)mg·L^-1,峰浓度和个体预测值均值分别为(18.42±9.61)和(17.61±7.37)mg·L^-1。谷浓度的平均预测误差、平均相对预测误差、平均绝对误差和均方根误差分别为-0.77 mg·L^-1,-2.53%,1.63 mg·L^-1和2.38 mg·L^-1,峰浓度的平均预测误差、平均相对预测误差、平均绝对误差和均方根误差分别为-0.81 mg·L^-1,1.53%,2.28 mg·L^-1和3.32 mg·L^-1,相对预测误差在±30%以内的血药浓度值约占92%。结论建立的万古霉素PPK模型在临床应用中具有较高的预测性能,可用于指导万古霉素的个体化给药。     

基于群体药动学的奥卡西平儿童个体化给药模式的建立

目的基于群体药动学(PPK)和贝叶斯原理,建立奥卡西平的癫痫患儿个体化给药工作模式,促进临床合理用药。方法利用已发表的中国癫痫患儿口服奥卡西平后的PPK模型和JPKD-Bayesian软件建立奥卡西平个体化给药的预测模型。运用该模型对100例癫痫患儿进行个体化给药方案设计。患儿按设计方案规律服药2~4周后测定10-羟基卡马西平的稳态血清谷浓度并与模型预测值相比较,计算平均预测误差、平均绝对预测误差、平均相对预测误差、相对预测误差在±20%和±30%内的比例来验证模型的预测性能。结果个体化给药预测模型的平均预测误差为(0.54±2.00)mg·L~(-1),平均绝对预测误差为(1.75±1.09)mg·L~(-1),平均相对预测误差为(3.86±14.56)%,其中分别有78%和96%的血药浓度数据相对预测误差在±20%和±30%以内。血药浓度预测值对实测值的决定系数R2=87.8%。上述验证结果说明模型的预测准确度和精密度均较高。结论本研究成功建立了可用于儿科患者实施奥卡西平个体化给药的预测模型和完整的工作模式,有助于临床合理用药。     

肝移植患者他克莫司个体化给药研究

目的:建立人工神经网络用于估算他克莫司血药浓度.方法:收集26例肝移植患者口服他克莫司的94份全血浓度数据,采用遗传算法配合动量法优化网络参数,建立人工神经网络.结果:人工神经网络平均预测误差(MPE)与平均绝对预测误差( MAE)分别为(-0.11±2.81) ng/mL和(2.14±1.72) ng/mL,78.6％血药浓度数据绝对预测误差≤3.0 ng/mL.多元线性回归 MPE与 MAE分别为(0.56±2.70) ng/mL和(2.15±1.63) ng/mL,9例次(9/14,64.3％)绝对预测误差≤3.0 ng/mL.人工神经网络准确性及精密度优于多元线性回归.结论:人工神经网络预测可用于预测他克莫司血药浓度,指导个体化给药.