内质网应激与动脉粥样硬化

在动脉粥样硬化的病理机制的研究中,内质网应激的作用越来越受到关注。本文拟就内质网应激与动脉粥样硬化的关系作一综述。内质网应激通过在炎症反应、脂质代谢异常、细胞凋亡中起的潜在作用,可能参与动脉粥样硬化发生和发展的机理。同时,血浆高半胱氨酸、高血糖等独立危险因子与内质网应激过程相互作用而诱导动脉粥样硬化。     

内质网应激与炎症反应的研究进展

细胞应激状态会严重扰乱内质网功能,引起未折叠或错误折叠蛋白质在内质网腔内异常积聚.内质网通过3条信号通路组成的未折叠蛋白反应来维持内质网稳态.本文综述了近年来内质网应激与炎症反应通过多种机制相互偶联,调节机体内稳态平衡或参与多种炎性疾病的研究进展.这些研究有助于阐明内质网应激介导炎症反应的精确机制,为研发以内质网应激-未折叠蛋白反应-炎症反应为靶点的药物提供理论依据.     

内质网应激介导的肾损伤及干预和保护策略

内质网应激是真核细胞对各种有害刺激的保护性应答机制,可触发以未折叠蛋白反应为核心的相关信号通路,且未折叠蛋白反应在内质网应激初期具有细胞保护作用,但在内质网应激过度(即过强或时间过长)时则会导致细胞程序性死亡。新近研究发现,内质网应激与多种肾毒物引发的肾损伤机制密切相关。本文通过简介内质网应激的相关信号通路及介导的细胞凋亡机制以及其生理病理学意义,并以若干典型肾毒物为例,着重对内质网应激在各类肾毒物引发肾损伤过程中的作用作一综述,探讨对内质网应激介导肾损伤的干预和保护策略。     

C／EBP同源性蛋白对脑细胞的杀伤作用

脑缺血后，某些特定的生物化学事件可以导致神经元变性，出现一系列病理生理改变。由于其机制尚未阐明，现仍为重要的研究课题。脑缺血时，内质网中蛋白的修饰因葡萄糖和氧的供应不足而导致神经元细胞中内质网的应激。C／EBP同源性蛋白(CHOP或GADD153)是一种内质网相关促凋亡蛋白，发挥转录因子的作用，参与调控与生存、死亡相关的基因的表达。但在脑缺血时，CHOP在内质网应激介导的神绎元凋亡中的作用机制还不明确。     

枸杞多糖对泡沫细胞泡沫化与胆固醇酯流出的影响及内质网应激作用机制的研究

目的研究枸杞多糖(LBP)对单核细胞源性泡沫细胞泡沫化与胆固醇酯流出的影响及内质网应激的作用机制。方法原代培养单核细胞源性泡沫细胞后,用50、100、200μg.mL-1 LBP孵育72 h,油红O染色法检测泡沫细胞的数量;用荧光分光光度法分析细胞内总胆固醇(TC)、游离胆固醇(FC)和胆固醇酯(CE)的含量;用酶联免疫吸附法检测细胞中氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)及内质网应激蛋白(Grp78,CHOP,Xbp-1)的含量。结果 LBP可减少泡沫细胞的形成和细胞内TC、FC、CE的含量,同时可降低细胞内ox-LDL与内质网应激蛋白的含量(P<0.05,P<0.01)。结论 LBP通过降低ox-LDL及内质网应激蛋白的含量引起泡沫细胞内胆固醇的含量下降从而发挥抗动脉粥样硬化的作用。     

内质网应激与2型糖尿病发病机制的关系

蛋白质的错误折叠可触发细胞内质网应激,适度的内质网应激对细胞有保护作用,而过高或持续的内质网应激则导致细胞凋亡。内质网应激通过促进胰岛细胞凋亡及参与胰岛素抵抗介导了2型糖尿病的发生、发展。     

内质网应激与代谢性疾病

内质网是真核细胞内合成代谢的重要场所,细胞内稳态改变可引起内质网应激.适宜的内质网应激有利于细胞内环境的恢复,过度的应激则导致代谢障碍.内质网应激介导的炎症通路及细胞凋亡通路改变与细胞的生长、分化、存活及凋亡有密切联系,在代谢性疾病发生发展过程中起重要作用.维持适当的应激状态,减少过度应激有利于代谢性疾病的恢复,内质网应激为进一步认识和治疗代谢性疾病提供了新的视野和思路.     

内质网应激在肺动脉高压发病机制中的研究进展

肺动脉高压指肺动脉压力升高超过一定界值的一种血流动力学和病理生理状态,由于肺微血管结构重塑,导致肺血管阻力增加,压力值升高,最终引起右心室衰竭和死亡,但其发生的分子机制尚不清楚。近年来,研究表明内质网应激可能在肺动脉高压的发病机制中起关键作用。本文就内质网应激在肺动脉高压中的作用进行综述,首先回顾内质网应激后未折叠蛋白反应的机制,介绍内质网应激对不同血管细胞的影响,最后讨论减轻内质网应激对肺动脉高压的治疗作用,以期为肺动脉高压的治疗带来新的方向。     

内质网应激与肿瘤细胞耐药的相关机制

内质网是真核细胞内一种重要的细胞器,当细胞低氧、糖类供应不足或有化学药物处理时均可引发内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)。目前研究表明,内质网应激可激活多条通路,其中以未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)通路研究最为广泛。UPR通路激活后,可参与调控肿瘤细胞耐药。其中,参与的机制涉及DNA损伤修复、凋亡抑制、自噬等。     

内质网应激相关细胞自噬与心肌缺血再灌注损伤的研究现状

自噬是细胞对自身长寿命蛋白、冗余蛋白或破坏的细胞器进行降解并再利用的过程。内质网应激是细胞的一种适应性机制,通过未折叠蛋白反应等细胞活动来维持内质网的稳态。这两者都具有双刃剑的作用:即适度的激活可以保护细胞;但过度激活则导致细胞死亡。内质网应激可以诱导细胞自噬,且与心肌缺血再灌注损伤关系密切。本文对内质网应激相关自噬在心肌缺血再灌注损伤中的作用机制及研究进展进行综述。     

Endoplasmic reticulum stress in murine liver and kidney exposed to microcystin-LR

To investigate the effect of microcystin-LR (MC-LR) on apoptosis based on the endoplasmic reticulum stress (ERS) pathway in mouse liver and kidney, male ICR mice were intraperitoneally injected with 20 μg kg⁻¹ body weight MC-LR for 21 days, and mRNA and protein levels of ERS special molecules in liver and kidney were analyzed using quantitative real-time PCR and western blotting. MC-LR significantly improved mRNA and protein expression of C/EBP homologous protein (CHOP) and cleaved caspase-12 in liver, whereas it inhibited expression of CHOP and caspase-12 in kidney. MC-LR also induced significant down-regulation of B-cell lymphoma/leukemia-2 (Bcl-2) mRNA expression in liver and weak up-regulation in kidney. These results indicated the involvement of the ERS pathway in MC-LR-induced apoptosis of hepatic cells but not in renal cells of mice. The weight changes and histological damage of liver and kidney were in accordance with the appearance of ERS. Our results indicate that ERS plays an important role in hepatic cell apoptosis induced by MC-LR, and is considered as a new pathway of liver toxicity. Its relative special genes might be considered as potentially new biomarkers used for risk assessment of MC-LR in the environment.     

Hepatoprotective effect of peony total glucosides and the underlying mechanisms in diabetic rats

Context: Total glucosides of peony (TGP), compounds extracted from the dried roots of Paeonia lactiflora Pall, have been reported to have anti-inflammatory and antioxidative activities. However, the protective effect of TGP on liver injury and the underlying mechanisms remains unknown in diabetic rats.

Objectives: Current study investigates prevention of liver injury by TGP in diabetic rats and its mechanism was related to the inhibition of endoplasmic reticulum stress (ERS).

Materials and methods: Fifty adult male rats were randomly divided into: Normal group, diabetic group, TGP (50, 100 and 200?mg/kg/day) treatment groups (n?=?10 per group). At the end of the 8th week, the liver was removed for biochemical and histological examinations.

Results: Compared with the diabetic group, administration of TGP at doses of 50, 100 and 200?mg/kg significantly prevented the increase of hepatic fibrosis score (ED₅₀ 139.4?mg/kg). Compared with diabetic group, TGP at doses of 50, 100 and 200?mg/kg showed an inhibition on the increased macrophage infiltration. MCP-1 and TNF-α mRNA and protein expression were significantly increased in diabetic group compared with normal group; TGP administration caused significant reduction of high levels of MCP-1 and TNF-α mRNA as well as protein levels. Also, TGP at all doses showed an inhibition on the increased GRP78 levels, p-Perk levels and p-Eif2α levels in liver from diabetic group.

Discussion and conclusions: Our results indicate that TGP has potential as a treatment for diabetic liver injury attenuating liver lipid accumulation and inflammation as well as ERS induced by diabetic condition.     

内质网应激与脑缺血/再灌注损伤

内质网是蛋白质合成、加工和转运的主要场所。内质网应激是指缺血缺氧、葡萄糖或营养物质缺乏、药物、毒素等因素破坏内质网的稳态,出现错误折叠与未折叠蛋白在腔内聚集以及Ca2+平衡紊乱的状态。内质网早期或未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)能提高细胞在有害因素下的生存能力。但剧烈或者持久的ERS,能诱发凋亡机制。研究表明,脑缺血/再灌注后发生ERS,导致神经细胞凋亡和坏死,是引起再灌注损伤的重要原因。本文对近年来ERS在细胞凋亡调控中的重要作用及脑缺血/再灌注损伤与ERS的关系进行综述,这对脑卒中的理论及临床研究具有重要意义,也给治疗脑卒中的药物发现提供新思路。     

Roles of endoplasmic reticulum stress,apoptosis and autophagy in 2,2′,4,4′-tetrabromodiphenyl ether-induced rat ovarian injury

Endocrine disruptor 2,2′,4,4′-tetrabromodiphenylether (PBDE-47) can harm the female reproductive system. Recent studies showed that PBDE-47 neurotoxicity is associated with endoplasmic reticulum stress (ERS); however, the role of ERS in PBDE-47-induced ovarian injury is unclear. New-born female Sprague-Dawley rats were orally exposed to PBDE-47 (1, 5, or 10 mg/kg bw) on postnatal day 10. An additional 10 mg/kg bw PBDE-47 group was given the ERS inhibitor 4-PBA intraperitoneally for three weeks beginning on postnatal day 8. At 2 months of age, PBDE-47 exposure significantly reduced the ovarian coefficients, increased the expression of ERS and autophagy markers, including GRP78, IRE1, Caspase-12, Beclin1, LC3 and P62. In the 10 mg/kg bw PBDE-47 group, PARP and Caspase-3 were markedly activated, indicative of apoptosis. These were accompanied by histopathological damage. Intriguingly, 4-PBA attenuated all these effects. Thus, these results suggest that ERS plays a vital role in PBDE-47-induced ovarian injury by regulating autophagy and apoptosis.     

内质网应激、自噬与凋亡在斑蝥素致大鼠肝毒性中的作用

目的 探讨斑蝥素(cantharidin，CTD)致大鼠药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)的毒理学机制。方法 采用不同剂量CTD(0.061 4，0.092 1，0.184 1 mg·kg⁻¹)连续灌胃SD大鼠 28 d，检测肝脏指数和血清肝功能指标，HE 染色评估肝脏病理变化。进一步采用免疫印迹法检测内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)、自噬和细胞凋亡通路蛋白。结果 CTD 干预后肝脏指数显著升高，生化指标ALT、AST、LDH、ALP和T-Bil显著升高， 且呈剂量依赖性，肝脏组织出现结构破坏和中央静脉扩张等病理变化；GRP78、CHOP、ATF4、Beclin-1、LC3、Caspase-3、Caspase-8和Bax/Bcl-2的蛋白表达水平显著升高。分子对接结果显示，GRP78、ATF4和Beclin-1与CTD对接结果良好。结论 CTD可激活大鼠ERS，进一步激活自噬，诱导下游凋亡，研究结果可为CTD诱导的DILI提供新的科学依据。     

转录激活因子6：潜在的抗2型糖尿病药物新靶点

真核细胞中的内质网是蛋白质合成、翻译和转运的场所,当内质网稳态被打破,出现蛋白质折叠障碍或错误折叠,并导致蛋白质过度积累时,便会引发内质网应激反应,即未折叠蛋白反应。大量的研究表明,内质网应激与2型糖尿病的病理特征有一定的关系,而转录激活因子6通路作为未折叠蛋白反应中3条信号通路之一,调控着蛋白质的重折叠过程,对缓解内质网应激以及在糖脂代谢和胰岛素敏感性方面起着重要作用。简介内质网应激反应及相关信号通路和转录激活因子6．着重综述转录激活因子6在肝脏糖脂代谢和胰岛素抵抗中的作用及相应机制,探讨其成为抗2型糖尿病药物新靶点的可能性,为抗2型糖尿病药物的研发提供新思路。     

内质网应激和自噬在骨骼肌再生中的作用研究进展

骨骼肌卫星细胞(muscle satellite/stem cells, MuSCs)介导的再生和修复对骨骼肌损伤后完整肌肉功能的恢复至关重要。在多种病理生理过程中,内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ERS)诱导的未折叠蛋白质反应(unfolded protein response, UPR)和自噬能够清除积累的错误折叠的蛋白质,是细胞维持稳态的重要机制。近年来,越来越多的研究发现在骨骼肌再生过程中内质网应激和自噬被激活,且在肌再生过程中发挥重要的调控作用,对损伤后肌肉的修复至关重要。本文主要针对近年来内质网应激和自噬在肌再生过程中的作用的研究进展做一综述,旨在为研发以内质网应激和自噬为靶点改善骨骼肌再生的药物提供理论依据。     

GRP78与 CHOP在缺血再灌注损伤中的作用

缺血再灌注（ischemia-reperfusion ,IR）过程中多种因素可导致内质网应激（endoplasmic reticulum stress response,ERS）, ERS参与缺血再灌注（ ischemia-reperfusion injury,IRI）的发展过程。总结ERS抗凋亡标志物GRP78与促凋亡标志物CHOP在IRI中的作用。 IRI时GRP78与CHOP表达的变化及其作用。明晰GRP78与CHOP参与IRI的机制。     

Nupr1/ERS/NLRP3炎性小体在甲基苯丙胺诱导的神经毒性中的作用

毒品滥用给社会、经济、政治和人们身心健康带来严重危害,已成为许多国家普遍关注的世界性社会问题。甲基苯丙胺(methamphetamine,METH),属于苯丙胺类兴奋剂,俗称“冰毒”。根据我国最新毒品报告显示,METH滥用已成为我国滥用人数最多的毒品。核蛋白1(nuclear protein 1,Nupr1)和内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)参与机体多种功能的调节。NLRP3炎性小体是一种复合体,在炎症反应中发挥重要作用。大量研究表明,毒品滥用或在某些疾病发展过程中,可激活Nupr1以及氧化应激和ERS,从而激活NLRP3炎性小体,使IL-1β和IL-18大量释放,从而诱导炎症反应,该过程可诱导细胞炎症性死亡(又称细胞焦亡),从而增加毒品滥用的毒性作用和疾病的发展。Nupr1、ERS和NLRP3炎性小体在甲基苯丙胺诱导神经毒性作用中发挥重要作用,本文主要从Nupr1、ERS和NLRP3炎性小体对甲基苯丙胺毒性作用机制方面进行综述,旨在为进一步研究甲基苯丙胺毒性作用机制提供参考。