中药制剂过程的建模、优化与应用研究

本文以中药滴剂生产过程的优化为目标，以某大型中药集团企业的滴剂生产过程为背景，为实现滴丸制剂过程数字化进行了理论与应用上的探索，其中，为制剂过程建立了多个机理模型：通过辨识建立数据模型，对生产过程进行分析，给出了相应的优化方案；对难以直接测量的滴制速度这一关键参数，提出了多种软测量算法，利用粒子群算法优化模糊控制器，构建了一个实用的滴速模糊控制系统；设计与构建了数据采集分析平台和制剂过程生产测控系统。     

组分结构理论指导下创新中药制剂的拓展与外延

中药制剂学是研究原料制成适宜剂型以供临床应用的科学,其研究范围与传统的化学制剂药物存在显著差别。中药由于成分复杂多样,成分性质不明确、不统一,其制剂前处理过程是影响中药制剂成药性及药物安全有效性的关键因素。中药制剂的内涵是一个巨大的系统工程,不仅应包括传统上的剂型设计过程,还包含物质基础组分结构优化过程;组分提取、分离、精制纯化过程;中药组分性质表征过程;以及为了选择适宜剂型以在最大程度上发挥药效和对制剂进行评价所进行的药物药理毒理等研究过程。因此,该文根据现代创新中药制剂的要求,基于中药的整体和系统性,重点阐述现代中药制剂的拓展性和外延性特点,包括基于组分结构理论探究中药作用的物质基础、组分的分离精制纯化、组分结构优化与网络药理与调控、代表性组分生物药剂学性质,并以此为依据构建多单元释药系统以及中药多维结构过程动态质量控制技术体系。该文科学阐述现代创新中药制剂的科学内涵和系统性,为研发现代创新中药制剂提供思路和方法。     

一滴清滴鼻剂对小儿外感发热降温作用的临床与实验研究

目的 观察一滴清滴鼻剂对小儿外感发热的降温作用。方法 选择泰诺滴剂为对照组进行临床与实验研究;实验动物采用伤寒、副伤寒疫苗及内毒素造模,并分别进行观察。结果 临床研究表明一滴清与泰诺总有效率分别为88．73％及82．85％,两组间无显著差异;两组用药后1,2h即刻降温效果基本相同;体温恢复正常不再复升所用时间,一滴清组优于泰诺组。动物实验显示：一滴清对伤寒、副伤寒及内毒素致家兔发热具有明显解热作用,与基质对照组比较有显著性差异。结论 一滴清具有快速、良好的退热效果,是治疗小儿外感发热有效的中药新制剂。     

基于数字孪生的中药智能制药关键技术

该文结合中药制药工业应用场景的原理和领域知识,探讨了如何建立基于数字孪生的中药智能制药关键技术。以新型中药提取设备与中药丸剂干燥设备的数字孪生研究为实例,示范了该技术在新型制药工艺开发及制药设备结构优化中的应用。探讨了该技术在中药生产行业中形成数据驱动的生产过程实时优化、运维服务动态预测方法,构建基于数据与算法驱动的"理治"生产模式,实现产品全生命周期质量感知、评估、预测和智能控制与智能决策的技术方案。     

中药膜技术的“绿色制造”特征、国家战略需求及其关键科学问题与应对策略

中医药是我国具有原创优势的科技领域,中医药继承创新研究已被提升为国家科技战略。膜技术适应中药药效物质整体、多元特征的优势,可充分实现中药资源的核心价值;并具高效、节能、无污染等特点。中医药膜科技具有重大国家科技战略需求,是我国中药制药工业亟需推广的高新技术。紧密围绕膜技术在中药制药工业的产业化应用,对所开展的中药绿色制造关键技术研究——"基于膜过程的中药制药分离工程技术体系与应用"进行概述,针对中药工业生产中制剂前处理环节存在的生产效率低、药材利用率低、能耗大、污染高、灭菌效率低等共性问题,基于中成药生产过程特点、工程原理和规律,以膜科学技术为核心,通过构建"中药溶液环境"科学假说,引进复杂系统科学原理,建立基于计算机化学方法的中药膜传质过程研究方法;针对中药膜技术工程化应用瓶颈,构建面向中药物料的"膜过程优化"技术集成等策略,开展中成药生产中节能、降耗、减排、工艺优化等关键技术与装备的研发,形成基于膜过程的具有自主知识产权的中药绿色制造系列关键共性技术,建立符合中药特点的环境友好生产线,实现了中药工业生产中制剂前处理"提取、精制、浓缩"等环节的高效、环保、稳定与智能控制。中药膜技术以水为基本溶剂,可保留中医传统用药特色,所研制的膜技术及其成套设备已推广至全国29个省市,产生了显著的社会和经济效益。膜技术完全符合建设资源节约型和环境友好型社会,以及循环经济的发展思路,是名副其实的中药绿色制造关键技术,对推动我国中药制药行业的技术进步,提升劳动生产率和资源利用率具有重要作用,具有广阔的推广应用前景。     

中药口服液体制剂物料流浸膏的性质表征体系构建与应用

目的：对流浸膏性质进行系统性研究,构建中药流浸膏物料性质表征体系。方法：搜集表征中药提取物流浸膏的相关性质构建物料性质表征体系,将其应用于示范品种蒲地蓝消炎口服液,对三味合提流浸膏和黄芩流浸膏性质进行测定并与制剂性质进行关联分析。结果：构建了包括空间结构、面性质、体性质、气味性质、理化性质和物质构成共6个层面、20项性质、41项性质指标的中药流浸膏物料性质表征体系;发现了与中药口服液体制剂的有效性、稳定性和口感密切相关的性质是溶解性、酸碱性和味道性质。结论：中药流浸膏物料性质表征体系的建立可以指导中药口服液体制剂的剂型改进与技术优化。     

关于构建中药制剂工艺设计专家系统的思考

现阶段中药制剂的研发与生产仍多依赖于老药工的经验,制剂的稳定性以及制剂工艺的放大效果往往难以得到保证,从而造成了资金、资源的极大浪费.因此,如何准确设计中药制剂的处方与工艺是目前研究中的瓶颈问题.本文将人工智能中专家系统的概念引入中药制剂的研究中,通过对化学药制剂专家系统研究现状的归纳与分析,提出了一条以中药制剂原料物理特性表征为基础,运用神经网络技术构建制剂工艺模型,并结合“物理改性技术”构建意外情况解决方案的中药制剂专家系统研究思路.该系统能够预测小试的处方、工艺,甚至中试放大效果,为实现现代化的中药制剂研发与生产提供了一些参考.     

中药制剂生产工艺设计空间的建立

质量源于设计(quality by design,QbD)的理念正推动着药品生产模式的转变,即从传统的以检验为主的制药过程到以科学和风险为基础并经过详细研究和理解的生产过程.随着对工艺的认识和理解不断深入,“设计空间”将被确定,质量控制从质量标准转移到设计空间.因此,设计空间的建立是实施QbD的核心步骤,研究设计空间的构建方法具有重要的意义.该文提出在中药制剂生产工艺中建立设计空间的设想,系统介绍了设计空间的概念,分析了在中药制剂生产工艺中构建设计空间的可行性和意义,结合实例提出符合中药制剂特点的设计空间研究方法,以及未来的研究方向.     

从国家药品抽检探索性研究谈中药制剂质量控制

中药制剂成分复杂,其质量控制一直是中药制剂研究、生产、监管关注的重点和难点。通过分析、总结中药制剂质量控制的特点,梳理近年来国家药品抽检对中药材及饮片、中成药所开展的探索性研究取得的工作成果,探讨探索性研究对中药制剂质量控制研究的意义以及中药制剂质量控制研究思路,认为目前中药制剂质量控制研究应是一个随着技术水平的发展、研究的不断深入而不断进行质量设计、质量完善的过程;探索性研究为中药制剂质量控制提供了有效的技术支撑,对探索性研究成果的利用有助于提高中药制剂质量控制水平;药品上市许可持有人应利用国家药品探索性研究成果,研究建立全过程质量控制体系,重视对药材源头的质量控制,重视全过程质量控制及相关研究,加强中药制剂整体质量表征和多途径控制研究,以提高中药制剂质量控制水平,提升中药制剂质量。     

基于时间优势描述结合多元统计分析法构建中药含片制剂处方的优选模式:以复方草珊瑚含片为例

口感是中药含片制剂处方研究设计的关键。中药含片在口腔中含化与释药同步进行,为各种基础味觉、触觉、滞留度的感知提供了充足的"时间窗",整体口感是多种味感竞争抑制、综合叠加、动态变化的结果。传统的评价方法多依赖回忆性的经验评分,难以反映含片口感动态变化的特点。因此,亟需针对中药含片的剂型特性,建立新的口感评价与制剂处方的优化新模式。为此,该文首次提出构建以时间优势描述结合多元统计分析法的中药含片最佳制剂处方研究方法:以时间优势描述分析法进行志愿者感官试验,将含化过程中的时间和口感进行要素拆分,形成多时间点多感官属性的时间优势描述评分,最终以多元统计分析法优选出最佳制剂处方。并以复方草珊瑚含片制剂处方优选过程为例,对该方法的研究思路进行阐释,得到最优制剂处方为:肿节风浸膏20. 0 g,甘露醇24. 0 g,微晶纤维素12. 0 g,阿斯巴甜1. 0%,薄荷脑0. 7%,薄荷素油0. 7%。该研究为中药含片的口感评价与制剂处方研究提供了新方法,为中药含片在新时代的精细制造与创新发展提供了新思路。     

川丹滴丸的成型工艺与优化

目的：探讨川丹滴丸的最佳成型工艺,便于工业化生产。方法：应用滴丸机生产川丹滴丸,以丸的圆整度、丸质量、丸质量变异系数为综合评定指标,采用因素对比筛选最佳工艺。结果：以聚乙二醇4000：聚乙二醇6000（3：1）为基质,液体石腊为冷却剂,将滴丸机制冷温度调至6℃、油浴温度调至82℃,药液温度82℃,滴盘温度88℃,滴距8 cm,管口温度调至50℃,滴速每分钟80滴,制得的滴丸圆整度好、重量差异小、溶散时间短。结论：优化的工艺有很好的可重复性和操作性,制备的川丹滴丸质量稳定,便于制剂生产。     

设计空间法优化银杏叶滴丸滴制工艺

运用设计空间法优化银杏叶滴丸滴制工艺。首先通过预实验和文献调研确定潜在关键工艺参数和潜在关键工艺评价指标,然后采用Box-Behnken设计开展试验,根据试验结果确定关键工艺参数和关键工艺评价指标,再采用二阶多项式模型描述关键工艺参数与关键工艺评价指标间的定量关系,最后计算获得基于概率的设计空间并验证。验证结果表明,在工艺参数设计空间内操作能够确保银杏叶滴丸高效产出。银杏叶滴丸滴制工艺关键参数的推荐操作范围为:滴距5.5~6.7 cm,滴速59~60滴/min,为银杏叶滴丸的工业生产提供了参考。     

金刚藤滴丸的制备

目的:研究金刚藤滴丸的处方和制备工艺.方法:在初步筛选基质和冷凝剂的基础上,使用薄层法对金钢藤的原料药进行鉴别,通过正交试验优化了处方和滴制工艺,确定了最佳处方工艺条件,并对质量控制方法进行考察.结果:最佳工艺是以液体石蜡为冷凝剂,药物与基质比例为1:4.5,药物在65℃熔融,滴速为35滴/min,冷凝胶温度为0℃,滴距为4 cm的方法进行滴制.结论:该滴丸质量稳定,重现性好,设备简单,适于工业化生产.     

基于中药质量树的中药饮片全程质量控制和管理系统的开发

中药饮片全程质量控制和管理是一个系统工程,全程涉及基地环境、种子种苗、采收加工等多个环节,因此准确识别中药生产过程可能诱发质量风险的因素,及其合理的质量控制措施非常重要。目前,质量风险理念主要集中在管理、法规等方面。尚无针对中药饮片质量过程中各环节可能出现风险的综合分析及其切实的质量控制方案的分析总结。该文提出一种基于中药质量树的中药饮片全程质量控制和管理系统。该系统将中药质量树这种过程分析方法与质量风险管理有效结合,在实现中药全程质量过程控制的同时可帮助管理者实时决策。中药饮片全程质量控制和管理工作流系统通过提供个性化web界面。可实现面向用户的信息反馈,方便用户进行中药质量预测、风险评估和调控。在实施应用过程中,中药饮片全程质量控制和管理系统将基地环境、栽培和饮片加工各环节质量相关因素标识出来,可依据企业自身的生产条件扩展、修改现有的科学工作流,提供给不同的企业自己专属的质量体系,做到个性化服务。作为一种全新的质量管理模式,该文可为提升中药生产质量,实现质量标准化提供参考。     

基于全程质量控制理念的中药标准化体系研究思路探讨

药品质量源于设计,对药品生产整个生命周期的良好设计可使药品达到预期的质量要求。针对目前中药产业存在的问题,该文从国家战略层面出发,以国际制造业质量控制理念为指导,结合中药产业自身特点和发展现状,提出基于全程质量控制理念的中药标准化体系建设,其内涵是建立中药以三性指标为核心的综合质量指标体系、中药材和饮片的质量标准和规范体系、中药质量追溯体系、中药全程质量控制数据监控系统和中药全程质量管理体系这相互关联的5个体系,通过"顶层设计-分步实施-系统整合"的工作流程实现中药产业的全过程系统科学研究。通过对各环节质量标准间系统关联性的分析,建立各环节及全程标准操作规程,构建高标准的中药产业链全面质量管理体系,为中药全程质量控制体系的构建提供示范,为中药产业的标准化提供系统性的参考和依据。     

基于数据驱动的中药制药过程质量标志物（Q-Marker）监测方法研究及实践

建立符合中药特点的制药过程质量监测体系是提升中药质量水平的关键措施。中药质量标志物（quality marker,Q-Marker）创新概念的提出,为中药质量表征开辟了新模式。中药产业智能化转型中产生的工业大数据将成为企业的核心资产,对这些数据进行充分挖掘将为质量监测技术开发提供有力支撑。依托前期研究成果,提出基于数据驱动的中药制药过程Q-Marker监测方法,介绍了该方法的技术路线,包括中药Q-Marker监测指标识别,制药工业质量数据挖掘及过程分析技术体系建立3个关键步骤,并阐述了实施各步骤所涉及的关键技术。最后,以注射用益气复脉（冻干）生产过程超滤工序为例,介绍了该方法在中药工业质量监测中的具体应用,为智能化时代下,中药工业构建具有自身特色的质量控制技术提供参考。     

中药现代化进展及存在问题

本文从中药农业、中药工业、中药商业和中药知识产权等4个方面概述了中药产业的现状。作者认为：中药材生产在建立GAP基地,保证药材的质量的同时,应采用先进的生物工程技术开辟中药材生产的新模式;中药工业应引入先进制剂技术中药,以生产出“三效”、“三小”、“五方便”的现代中药;药材专业市场的规范管理应发挥更大的作用,中药商业应实行代理制模式积极开拓国际市场;中药企业的知识产权保护,应从专利、商标、著作权等多方位着于,构建中药知识产权的立体保护体系。     

基于源头控制的中药制剂质量研究

中药制剂的研究设计、中药材质量、饮片炮制加工以及中药制剂生产过程控制是影响中药制剂质量的关键因素,也是中药制剂质量控制的源头.通过对中药制剂质量控制现状的分析,对《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则(试行)》《中药新药用饮片炮制研究技术指导原则(试行)》《中药新药质量标准研究技术指导原则(试行)》3个指导原则主要内...     

基于近红外光谱技术的注射用丹参多酚酸生产过程分析系统构建及相关探讨

目前,近红外光谱技术已经成为实施中药制造过程分析的重要技术手段。该文介绍了注射用丹参多酚酸生产全过程近红外光谱分析系统的构建,详细描述了该系统设计过程中监测工序的筛选原则、检测方式的选择依据以及应避免的潜在风险等核心问题。同时,阐述了注射用丹参多酚酸制造过程近红外光谱技术体系的开发,包括聚酰胺柱色谱和大孔树脂柱色谱洗脱过程监测方法的建立,以及成品质量快速检测方法的研究。此外,结合作者的科研及工作经验,讨论了将近红外光谱分析技术运用于中药制造过程质量监测及控制的潜在问题及解决思路,包括中药近红外光谱分析技术团队建设、生产过程近红外光谱分析系统的设计、近红外光谱分析方法的规范化以及过程分析系统管理制度的完善等,可为同行业其他企业生产过程分析系统的构建提供参考。最后,对近红外光谱技术在中药制造工业的发展前景进行了展望。