中药醇沉工艺及装备研究进展与思考

分析了目前中药生产中的主流分离精制技术一醇沉工艺的技术特点及装备技术现状，指出了这一传统技术存在的长期未解决的生产周期长、生产成本高、有效成分包裹损失大、工艺参数控制水平低等难题，给出了解决这些问题的策略：加强醇沉过程微观机理和化学物质迁移规律的研究，提高醇沉工艺的控制水平，实现整个醇沉过程的精确控制和连续化操作；针对高能耗环节，采用先进工艺，提高效率，节约能源。     

中药醇沉工艺优化与过程控制研究进展

醇沉工艺是中药制药生产过程中一个重要的精制操作单元。目前,在实际生产过程中,工艺操作简单粗放是导致醇沉浸膏质量波动不确定性的主要原因,给临床用药的疗效与安全带来了风险。对此,文章对前人在醇沉工艺优化与过程控制方面的研究成果进行分析与总结,以期为中药醇沉工艺精细化控制研究提供参考。     

前馈控制方法及其在丹红注射液醇沉工艺品质提升中的应用

该文基于质量源于设计理念,建立一种中药生产过程前馈控制方法,以减少原料质量波动对产品质量的影响.以丹红注射液的醇沉工艺为例,通过Box-Behnken试验设计,建立浓缩液性质、工艺参数与醇沉上清液性质之间的数学模型,并建立工艺参数优化模型,根据物料性质计算合适的工艺参数.比较了使用优化前后工艺参数进行醇沉得到的上清液质量.结果表明,使用前馈控制方法优化醇沉工艺参数能有效地控制上清液质量,有助于提高醇沉工艺上清液质量的一致性.     

复方苦参注射液醇沉工艺优化及醇沉颗粒沉降过程研究

目的:以复方苦参注射液为模型药物,对其醇沉工艺进行优化,并对醇沉过程中颗粒沉降过程及其特点进行研究,掌握其沉降机制和过程变化规律,探讨过程控制模式在中药生产中的可行性.方法:以复方苦参注射液为研究对象,以生物碱及大泽米苷成分的保留量为评价指标,优化醇沉工艺,同时结合对醇沉过程中形成的沉淀颗粒的数量、密度、沉降速度等参数的测定确定醇沉时间,理解工艺过程.结果:优选出的醇沉工艺为醇沉2次,乙醇浓度依次为60％,80％～90％.该过程随着沉降时间的延长,生物碱类成分有一定的下降,一次醇沉36 h,二次醇沉6h即可满足生产要求.10 μm及25μm颗粒在第1次醇沉过程中完全沉降所需时间分别为157.7,25.2 h;在第2次醇沉过程中完全沉降所需时间分别为84.2,13.5 h.结论:优化后的醇沉工艺能够更好地保留指标成分,节约时间,减少能耗.同时也证实了中药注射剂的生产质量是可以控制和把握的,但过程控制模式应在充分理解过程的变化规律的基础上制定.     

提高中药液体制剂澄清度的研究进展

澄清度是中药液体制剂一项重要的质控指标,其有效控制是中药液体制剂生产中的关键和难点。醇沉是中药液体制剂生产过程中的关键工艺,对终产品的澄清度有重要影响。该文主要从醇沉工艺参数优化和醇沉工艺的代替两方面,综述了近年来提高中药液体制剂澄清度的方法,以期为中药液体制剂的质量控制提供参考。     

金银花醇沉多阶段多变量统计过程控制研究

目的:建立金银花醇沉加醇过程多阶段多变量统计过程控制模型,对醇沉加醇过程进行监控。方法:基于过程技术分析(PAT)理念,采用近红外技术对金银花醇沉过程进行实时测量,利用过程近红外光谱和有序样品聚类分析对加醇过程进行阶段划分,对全过程和过程的每一阶段建立多变量统计过程控制(MSPC)监控模型,分别计算Hotelling T2和SPE控制限,以实施对醇沉加醇过程的实时监控,并比较全段监控模型和分段监控模型的效果。结果:金银花醇沉加醇过程可划分为4个阶段,分段MSPC策略中Hotelling T2控制图可以更加灵敏的检测到过程微小变化,SPE控制图误报次数减少。结论:与全段MSPC模型相比,分段MSPC监控模型更加灵敏、稳健,适用于中药生产过程控制。     

基于质量源于设计(QbD)理念的胆木提取物醇沉工艺研究

基于质量源于设计(quality by design, QbD)理念,优化胆木提取物的醇沉工艺。在单因素试验的基础上选取试验因素水平,以醇沉体积分数、醇沉前药液浓度、醇沉时间为关键工艺参数(critical process parameters, CPPs),以异长春花苷内酰胺转移率与固体去除率的综合评分为关键质量属性(critical quality attributes, CQAs),采用Box-Behnken设计建立CPPs与CQAs之间的数学模型及空间设计,获得最优操作空间并进行验证。实验结果表明最优操作空间为乙醇醇沉体积分数65%～70%,醇沉前药液质量浓度22～27 mg·mL^-1,醇沉时间12 h。该实验基于QbD理念,将设计空间应用于胆木提取物的醇沉工艺中,为胆木制剂生产过程中的质量控制提供可靠的理论依据,对指导中药工艺研究及工业化生产提供较好的参考价值。     

醇沉速度对中药质量的影响

目的：简要讨论醇沉过程中分离程度对中药质量、保质期等的影响。方法：根据颊粒沉降速度的计算结果对不同剂型药物的生产工艺进行控制。结果：醇沉过程中颗粒在不同温度、乙醇浓度和分离条件下需要采用不同的分离因数对其进行分离。结论：在中药生产过程中，醇沉工艺的参数控制直接影响药品疗效和保质期。     

丹参醇沉过程中丹参素、丹酚酸B和丹酚酸D的回收率预测研究

目的建立丹参醇沉过程丹参素、丹酚酸B和丹酚酸D回收率的预测模型。方法采集15批丹参醇沉正常生产的操作参数,测定浓缩液和醇沉液中的5种有效成分,计算丹参素、丹酚酸B和丹酚酸D的回收率。采用将醇沉操作参数和浓缩液有效成分的量相结合的方法建立Stepwise-MLR回收率预测模型,分析模型中各变量的重要性。结果丹参素、丹酚酸B和丹酚酸D的回收率预测模型相关系数均大于0.95。结论建立的丹参醇沉过程中有效成分回收率预测模型具有较好的预测能力,有助于进一步了解醇沉过程,提高丹参醇沉过程质量控制水平。     

中药醇沉工艺的关键影响因素

目的:研究中药醇沉工艺过程的规律,为该工艺的科学、准确应用提供指导.方法:阐述了乙醇醇沉工艺过程的实质,提出了影响乙醇醇沉工艺的两个关键工艺参数:醇沉达到的乙醇浓度和乙醇总量.通过"消银方"水提取物的醇沉实验和文献报道的醇沉实验数据分析揭示了醇沉工艺的客观规律.结果:醇沉精制过程中当乙醇总量低于某一临界乙醇总量时,醇溶物的量随乙醇用量增加而增加:高于临界乙醇总量时,增加趋势减缓直至不再增加.结论:该规律对醇沉工艺的应用研究具有指导意义.     

一种中药醇沉前浓缩液关键质量控制指标的辨析方法

目的:提出一种辨析中药醇沉前浓缩液关键质量控制指标的方法。方法:以冠心宁注射液二次醇沉为例,以固含量相同但固形物化学组成不同的一回液为原料,在相同条件下进行醇沉试验;分别采用逐步回归法和偏最小二乘回归法分析实验数据,选择2种方法均认为重要的指标作为一回液中影响醇沉上清液酚酸类成分保留率的关键指标。结果:冠心宁注射液二次醇沉上清液酚酸类成分的保留率主要受一回液中丹参素、咖啡酸、丹酚酸B含量的影响。结论:采用该辨析方法可以发现醇沉前浓缩液的关键质量控制指标。     

醇料比对双黄连制剂醇沉效果及沉淀物形态影响

目的研究醇料比对双黄连制剂醇沉效果及沉淀物形态的影响,探讨醇沉沉淀物分形维数综合评价醇沉效果的可行性。方法针对双黄连制剂醇沉工艺,采用HPLC法与重量分析法,考察醇料比对指标成分综合保留率与滤饼含液率的影响;采用直接观察、原子力显微镜观察及"面积-周长"法,考察醇料比对沉淀物表观形态、微观形态及分形维数的影响。运用Pearson相关分析方法,分析醇沉沉淀物分形维数分别与指标成分综合保留率和滤饼含液率之间的相关性。结果随着醇料比的增大,指标成分综合保留率与沉淀物分形维数均逐渐增大,而滤饼含液率则逐渐减小;沉淀物分形维数与指标成分综合保留率呈正相关,与滤饼含液率呈负相关。结论在双黄连制剂醇沉工艺中,醇沉沉淀物分形维数可作为反映醇沉效果的综合评价指标,以期为后续双黄连制剂醇沉工艺可视化的精细控制研究提供参考。     

正交试验优选宽心口服液醇沉工艺

目的:优选宽心口服液的醇沉工艺。方法:以干浸膏得率及丹参中的丹参素的含量为考察指标,采用正交设计,考察相对密度、醇沉浓度、静置时间等对醇沉效果的影响。结果:最佳醇沉工艺为药液浓缩至相对密度为1.10,加95%乙醇至含醇量为70%,静置12 h。结论:优化的醇沉工艺简单易行,适用于实际生产。     

麦芪口服液澄清工艺研究

目的：优选麦芪口服液的最佳澄清工艺。方法：以澄清度、黄芪甲苷、总多糖含量为指标,比较了醇沉法、酸沉法、壳聚糖澄清法、硅藻土沉淀法等4种澄清方法的差异。通过考察黄芪甲苷量、总多糖的含量,优选壳聚糖最佳澄清工艺。结果：壳聚糖澄清法为最佳澄清工艺,优选的最佳工艺条件为壳聚糖用量1‰、药液浓度0.6g/mL、药液温度60℃～70℃。结论：壳聚糖澄清法可作为麦芪口服液的澄清工艺,该工艺稳定可行,澄清度较高,有效成分损失少。     

冠心宁注射液的二次醇沉及后续工艺改进

目的:改进冠心宁注射液的二次醇沉及后续工艺.方法:以滤渣质量为指标,考察二次醇沉后冷藏、过滤步骤的必要性.以丹参素钠、原儿茶醛、迷迭香酸、阿魏酸、丹酚酸B含量为指标,考察加入乙醇的体积分数、药液含醇量及pH对二次醇沉及后续工艺的影响.结果:原标准工艺中“冷藏”可忽略不计.二次醇沉时用90％乙醇调节含醇量至80％,用40％NaOH调pH 8.0～8.2.结论:改进后工艺可有效提高冠心宁注射液中5种特征药效成分的含量,更好地控制药液颜色及成品质量,缩短了生产周期,可推广应用.     

乙醇沉淀法与壳聚糖絮凝沉降法对疏郁复方颗粒中芍药苷含量的影响及纯化效果比较

目的比较乙醇沉淀法与壳聚糖絮凝沉降法对疏郁复方颗粒提取液的精制效果。方法采用正交试验法考察药液浓度、醇浓度、静置时间对乙醇沉淀法精制疏郁复方颗粒提取液的影响,并比较乙醇沉淀法与壳聚糖絮凝沉降法对固形物与芍药苷含量的影响。结果最佳的乙醇沉降工艺为:药液浓度0.8 g原药材/mL、醇浓度20%、静置6 h。乙醇沉淀法和壳聚糖絮凝沉降法均降低了疏郁复方颗粒煎煮液的出膏率,但壳聚糖絮凝沉降法对疏郁复方颗粒中芍药苷含量造成了较大损失。结论低浓度的醇沉工艺可以用于疏郁复方颗粒提取液的纯化,壳聚糖絮凝沉降法是否适用于该提取液的精制有待于进一步研究。     

基于微混合器的连续混合技术在丹参醇沉过程中的应用

连续制药是国际制药技术领域的发展方向之一。该研究采用膜分散法实现了丹参醇沉中加醇过程的连续化,考察了乙醇和浓缩液流量,以及醇料比等因素对醇沉效果的影响。乙醇和浓缩液流量增加能提高酚酸类活性成分的保留率,降低总固体去除率。醇沉上清液中活性成分纯度主要受到乙醇和浓缩液流量比影响。该研究中连续流动加醇的混合效果与工业醇沉相当。以膜分散混合器实现连续加醇,具有放大容易,单位体积处理量大,加醇过程稳态易控等优点,发展前景良好。     

分步醇沉对玛咖多糖单糖组成及抗氧化活性的影响

目的:分析分步醇沉所得玛咖多糖的单糖组成,并对各部分玛咖多糖的抗氧化能力进行研究。方法:采用水提醇沉法得到玛咖粗多糖,通过分步醇沉对玛咖粗多糖进行分离、纯化;采用气相色谱分析法对各玛咖多糖的单糖组成进行分析;最后采用三氯乙酸法和清除DPPH自由基的方法考察各部分玛咖多糖的抗氧化能力。结果:分步醇沉随乙醇浓度增加依次得到0~40%乙醇多糖部分,40%~50%乙醇多糖部分,50%~60%乙醇多糖部分,60%~70%乙醇多糖部分及70%~80%乙醇多糖部分,依次命名为MP1,MP2,MP3,MP4和MP5;其中收率最大的为MP1,纯度最高的为MP4,分别为0.856%和68.5%;经气相色谱技术分析发现不同体积分数乙醇所得玛咖多糖的单糖组成种类及比例不同;抗氧化能力试验结果表明各部分玛咖多糖的抗氧化能力存在显著性差异,其中抗氧化能力最强的为MP5,MP4抗氧化能力次之,抗氧化能力最弱的为MP1。结论:分步醇沉所得各部分玛咖多糖的抗氧化能力有较大差异,玛咖多糖的抗氧化活性与其单糖组成的种类、比例及其空间构象密切相关,分步醇沉对分离纯化玛咖多糖具有重要意义,为玛咖多糖进一步分离纯化、结构组成和药理研究提供可靠的参考依据。