2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的合成工艺改进

目的改进骨质疏松治疗药米诺膦酸的关键中间体2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的合成工艺。方法以反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯和2-氨基吡啶为起始原料,经环合、水解得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸。结果与结论该合成方法首次以纯水替代有机溶剂作为反应溶剂,采用"一锅法"合成目标化合物,降低了该中间体的制备成本,而且环境友好,更适合于工业化生产。     

米诺膦酸的合成

2-氨基吡啶与4-溴乙酰乙酸乙酯在碳酸氢钠和二噁烷中环合制得2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯,再经浓盐酸水解、与三氯氧磷/亚磷酸反应、浓盐酸水解后用水重结晶,制得高纯度抗骨质疏松药米诺膦酸,总收率约23％(以2-氨基吡啶计).     

米诺膦酸的合成研究

目的合成米诺膦酸。方法以2氨基吡啶和顺丁烯二酸酐为起始原料,经环合、酯化、氯代、还原和水解反应得到关键中间体2(咪唑并[1,2 a]吡啶3基)乙酸盐酸盐,该中间体再与亚磷酸反应后得到目标产物米诺膦酸。结果目标化合物的总收率为21.4%,其结构经MS、1H-NMR、13C-NMR、IR确证,高效液相色谱测得终产物的的纯度质量分数大于99.9%。结论该合成工艺简化了操作,降低了合成成本,适合于工业化生产。     

米诺膦酸的磷酸化合成工艺改进

该文对米诺膦酸的磷酸化合成工艺进行了改进。该工艺以(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(2)为原料,甲磺酸做溶剂,仅使用三氯化磷为磷酸化试剂,不需亚磷酸和有机溶剂,产品收率82.4%,纯度99.82%;避免了非均相的反应状态,反应条件更加温和,成本降低,     

米诺膦酸二钠的合成

以咪唑并[1,2-a]吡啶为原料,经Mannich反应、季铵化、氰基取代、水解、与亚磷酸反应后成盐等步骤制得高钙血症治疗药物米诺膦酸二钠,总收率24%.     

酒石酸唑吡坦的绿色合成工艺研究

目的优化催眠药酒石酸唑吡坦的生产工艺。方法以6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2)为原料,经草酰氯酰化、甲醇酯化后得到中间体2-(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶)-2-氧代乙酸甲酯,经过Wolff-Kishner-黄鸣龙还原得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸(唑吡坦酸),唑吡坦酸与二甲胺缩合酰化得到N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺(唑吡坦),最后与L-(+)-酒石酸成盐得到酒石酸唑吡坦。结果与结论优化后的工艺路线比原生产工艺缩短3步反应,总收率为39.0%(以2为原料计),产物纯度高达99.5%。酒石酸唑吡坦的结构经MS、~1H-NMR谱确证,改进后的工艺合成路线原料价廉、易得、低毒,反应条件温和,后处理简单,成本低,适合工业化生产     

2-(咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-基)乙酸的合成工艺改进

目的 改进抗骨质疏松药米诺膦酸的关键中间体2-(咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-基)乙酸的制备方法。方法 以2-氧代戊二酸二乙酯为起始原料,经溴代、环合、水解和脱羧4步反应制得目标产物。结果 目标化合物的熔点与¹H-NMR 谱数据与文献报道相符,总收率为40.5%(以2-氧代戊二酸二乙酯计)。结论 与文献报道的方法相比,改进后的工艺路线后处理简单,更有利于工业化生产。     

1,2-双[双(2-乙氧基乙基)膦基]乙烷的合成改进

目的合成1,2-双[双(2-乙氧基乙基)膦基]乙烷并进行工艺改进。方法以三乙氧基膦为原料,经与1,2-二溴乙烷加成,再经四氢铝锂还原得乙二膦,最后与乙烯基乙醚加成制得1,2-双[双(2-乙氧基乙基)膦基]乙烷。结果所得产物化学结构经红外光谱、核磁共振谱及质谱等确证。结论改进的合成工艺简便、合理且可行。     

酒石酸唑吡坦的合成工艺研究

目的 寻找催眠药酒石酸唑吡坦的新合成方法。方法 以对甲基苯乙酮为起始原料,经氧化反应得到中间体对甲基苯基乙二醛水合物,再经环合反应得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸,经缩合反应得到N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺,最后与L-(+)-酒石酸成盐得到酒石酸唑吡坦。结果与结论优化后的工艺路线比原工艺缩短3步反应,总收率为27.3%(以对甲基苯乙酮计),产物纯度高达99.8%。酒石酸唑吡坦的结构经MS、¹H-NMR谱确证,改进后的工艺路线原料廉价、易得,反应条件温和,后处理简单,成本低,适合工业化生产。     

酒石酸唑吡坦片中2种杂质的合成

摘 要 目的：设计合成酒石酸唑吡坦片中杂质Ⅰ。方法: 以唑吡坦及1 溴代乙酸乙酯为起始原料,经一锅法合成得到酒石酸唑吡坦片中的杂质Ⅰ（4 （二甲胺基） 3 （6 甲基 2 对甲苯基咪唑并[1,2 a]吡啶 3 基） 4 氧代丁酸）,同时杂质Ⅱ（2 羟基 N,N 二甲基 2 （6 甲基 2 对甲苯基咪唑并[1,2 a]吡啶 3 基）乙酰胺）作为副产物被合成得到。结果: 成功获得酒石酸唑吡坦的两个新杂质,纯度分别为95.3%及97.2%,并经质谱和核磁共振(MS,1H NMR)进行结构确证。结论: 首次合成了杂质Ⅰ及杂质Ⅱ,可为酒石酸唑吡坦质量控制和工艺优化提供参考依据。     

抗白血病新药普纳替尼的合成

目的合成抗白血病新药普纳替尼。方法首先,咪唑并[1,2-b]哒嗪与N-溴代丁二酰亚胺反应得到3-溴代咪唑并[1,2-b]哒嗪;然后,3-碘-4-甲基苯甲酸酯与三甲基乙炔反应,经脱保护得到3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯;最后,3-溴代咪唑并[1,2-b]哒嗪与3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯进行偶合得到3-(咪唑[1,2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯,该甲酯再与4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-三氟甲基苯胺反应得到普纳替尼。结果与结论目标化合物普纳替尼的结构经1H-NMR谱确证,总收率为41.5%(以咪唑并[1,2-b]哒嗪计),该合成路线工艺简单、反应条件温和、操作简便,适合工业化生产。     

组氨酸的膦电子等排物—d,1-α-氨基-β-(4-咪唑基)乙基膦酸的合成

以易得的4-咪唑甲醇(3)为起始物,经Ni~m三苯甲基保护的醛(5)与二膦酸酯(6)发生Wittig Horner反应,生成咪唑基氨基膦酸(7),用50％甲酸选择性地脱去三苯甲基保护得(8),以3％钠汞齐或Pd/C中压氢化、浓盐酸水解,最后得目的物组氨酸的膦等排物——α-氨基-β-(4-咪唑基)-乙基膦酸(9)(His-(P)]。     

高钙血症治疗药唑来膦酸(zoledronic acid)

1商品名 Zometa 2化学名 [1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)亚乙基]二膦酸     

唑来膦酸的合成与三废处理

目的：合成唑来膦酸并进行三废处理。方法：采用咪唑与氯乙酸乙酯反应,再用酸水解,得到咪唑乙酸,然后制备唑来膦酸。少量碱性和酸性废水先相互中和,然后用少量酸或碱中和,最后采用生物暴气法处理,废渣因量较少,采用深井焚烧法处理。结果：本工艺总收率为10．4％（以咪唑为起始原料计算）,三废较少,易于处理。结论：该合成路线所用原料国内均有大规模生产,成本较低、反应步骤短、反应条件温和、去掉了剧毒的氰化物、极大地减少了环境污染,适合工业化生产。     

催眠药ZolpidemTartrate

合成4-甲基-2′-溴苯乙酮与2-氨基-5-甲基吡啶化合得到2-(4-甲苯)-6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶。该化合物与甲醛和二甲胺经Mannich反应生成3-二甲基氨基甲基类衍化物,在其侧链得到碘化季盐后,再用氰离子置换出季铵盐中的三甲胺成为2-(4-甲苯)-6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-乙腈,随后用酸水解该亚硝酸盐化合物生成相应的酸,该酸转化成盐酸化物后再与二甲胺化合成为Zolpidem的游离基,最后制成本品酒石酸盐[EP 50563]。药理作用无论是对实验动物或人,Zolpidem都能引起迅速、短期的催眠作用。     

应用芳香基的1,2-重排反应合成α-芳香基烷酸的新方法

α-芳香基的烷酸化合物如α-(4-异丁苯基)丙酸具有消炎镇痛的作用。本文报道应用1,2-重排反应的新方法制备α-芳香基烷酸,这是一条简便的和短的合成路线。α-溴代苯丙酮(1)和甲醇钠在甲醇中反应得缩酮(2),收率94%,将其与对-甲苯磺酰氯于室温在吡啶中作用得1-苯基-2-(对-     

酒石酸唑吡坦的合成简

目的 优化酒石酸唑吡坦的合成工艺.方法 以6-甲基-2-（4-甲基苯基）-咪唑并[1,2-α]吡啶为起始原料,通过缩合、还原、甲酯化、胺解、成盐5步反应合成酒石酸唑吡坦.结果 酒石酸唑吡坦总收率由30％ ～ 35％提高到45％左右,副反应少,杂质简单.结论 优化后的合成工艺,操作简单、易行,工艺稳定,可满足工业化生产的要求.     

高血钙症治疗药唑来膦酸的合成方法改进

以咪唑为起始原料，与溴乙酸乙酯反应再经水解制得咪唑－1－基乙酸 ，最后与三氯化磷和亚磷酸反应经精制得到唑来膦酸，总收率为27．0％。在合成中使用TEBA替代BBDE Cl作为相转移催化剂、以咪唑乙酸替代咪唑乙酸盐酸盐进行反应，可以方便地得到纯度、收率均较好的产品。     

米诺膦酸合成工艺的优化

采用正交试验法对米诺膦酸合成工艺进行优化,结果显示亚磷酸和三氯化磷的用量以及反应时间对产品收率有显著影响。优化后的工艺参数为：米诺酯-三氯化磷-亚磷酸的物质的量之比为1∶3∶2,反应时间为6 h。     

唑来膦酸的合成

目的　以 2 - (咪唑 - 1-基 )乙酸盐酸盐为原料合成唑来膦酸。方法　采用反应物浓磷酸自身作为溶剂 ,以无水乙醇作为结晶溶剂 ,合成唑来膦酸。结果和结论　避免了有毒有机溶剂的使用 ,将产物收率由 4 1.0 %提高到了 5 8.8%。唑来膦酸的结构经1HNMR、MS得到确证。