NK 细胞肿瘤免疫治疗的研究进展

自然杀伤细胞(NK细胞)的泛特异性天然免疫识别和快速杀伤机制,使其成为抗肿瘤治疗中除T细胞外的另一把利剑。NK细胞过继转输免疫治疗在血液恶性肿瘤临床研究治疗中取得可喜的疗效; CAR-NK显示出与CAR-T同样的抗卵巢癌效果,但毒副作用较低。特别是近来TIGIT和NKG2A免疫检验点抑制剂的研究显示,NK细胞对T细胞发挥抗肿瘤活性起到不可或缺的调节和协同作用。研究进展提示,NK细胞与T细胞各具优势,达到互补的抗肿瘤效果,基于NK细胞的免疫治疗可能成为新一代免疫治疗的突破点。     

NK细胞在肿瘤免疫治疗中的进展

NK细胞是体内不同于T细胞和B细胞的一群淋巴细胞,由于其在机体抵抗病毒入侵及肿瘤防御方面发挥重要作用,现已成为肿瘤生物治疗的研究热点,以下将就NK细胞的来源、作用机制及目前NK细胞过继免疫治疗肿瘤的情况进行综述.     

NK细胞应用于肿瘤免疫治疗的研究进展

NK细胞作为固有免疫细胞,它的激活无MHC限制也不需预先致敏,其在肿瘤免疫治疗中的作用受到越来越多的关注。然而,在肿瘤发生过程中,肿瘤细胞依然可以逃避NK细胞的杀伤,相关机制也各有报道。为了解决此问题,近年来,在增强NK细胞抗肿瘤活性和提高NK细胞特异性杀伤肿瘤方面取得了令人瞩目的研究成果。这提示NK细胞在肿瘤免疫治疗中具有广阔的应用前景。本文主要对抗体介导的NK细胞、与受者杀伤细胞KIR不匹配的同种异体NK细胞、嵌合抗原受体介导的NK细胞和免疫检查点抑制剂联合NK细胞对肿瘤细胞的细胞毒活性进行归纳与总结,以期为后续肿瘤免疫治疗相关基础和临床应用研究提供较为清晰的思路和参考。     

NK细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展

肿瘤免疫治疗是近年来有望治愈肿瘤的最有效策略之一,为肿瘤患者带来了新的希望。自然杀伤（NK）细胞作为抗肿瘤免疫的第一道防线,在控制肿瘤的起始和转移中发挥关键作用。NK细胞的活性主要受其表面活化性受体和抑制性受体调控,其中NKG2D受体是目前研究较为深入的一个活化性受体,可识别并结合肿瘤细胞表面的NKG2D配体清除肿瘤细胞,是一个非常有潜力的肿瘤免疫治疗靶点。本综述通过总结近年来NK细胞在肿瘤免疫治疗中的最新研究进展,并重点讨论抗肿瘤免疫中NKG2D受体-配体信号轴的作用机制,以及肿瘤细胞的相关免疫逃逸分子机制,为基于NKG2D配体的肿瘤免疫治疗提供理论依据和新的思路。     

NK细胞用于肿瘤免疫治疗的研究进展

ＮＫ细胞是具有多种免疫学功能的淋巴样细胞。ＮＫ细胞的描述可以追溯到 2 5年前 ,但有关ＮＫ细胞识别转化细胞和病毒感染细胞的机制至今仍令人困惑。缺乏真正意义的特有标志也是ＮＫ细胞研究的一大难题 ,目前多采用“阳性筛选”(ＮＫ细胞具备相对特异的标志 )和“阴性排除”(ＮＫ细胞绝对不具备的标志 )相结合的办法来给ＮＫ细胞定性。人类ＮＫ细胞为ＣＤ56和ＣＤ16阳性 ,ＣＤ3、ＣＤ4和ＣＤ19为阴性。少部分ＮＫ细胞可以为ＣＤ8阳性。小鼠ＮＫ细胞为ＮＫ1.1和ＡＳＧＭ1阳性 ,ＣＤ3、ＣＤ4和ＣＤ8为阴性。ＮＫ细胞杀伤肿瘤细胞不受ＭＨＣ限…     

人巨噬细胞、NK细胞、NK样细胞和对肿瘤的监视

虽然每两个白血病人或实体肿瘤病人中就有一人的淋巴细胞能识别或经诱导而识别自体肿瘤细胞,但很难证明人体淋巴细胞对自体肿瘤细胞的识别是由肿瘤特异性抗原(TSA)所介导,此外,人体肿瘤细胞具有显著的免疫异质性.所以非抗体依赖性免疫监视正日益受到重视.非抗体依赖性免疫监视由细胞毒巨噬细胞(Mφ)、自然杀伤细胞(NK)和自然杀伤样细胞(NK like)毒T细胞执行.     

HLA-G与NK细胞

自然杀伤细胞(natural killer,NK)是天然免疫系统的主要效应细胞,是机体抵抗肿瘤和病毒感染的第一道防线。人类白细胞抗原-G(human leukocyte antigen-G,HLA-G)属于非经典的HLAⅠ类分子,是机体内一个重要的免疫耐受分子。HLA-G抗原对NK细胞的免疫调节功能一方面是依赖于一系列杀伤细胞免疫球蛋白样受体,另一方面是通过调节NK细胞多种趋化因子受体表达。本文就HLA-G对NK细胞调节功能的研究进展作一综述。     

NK细胞：肿瘤免疫治疗的新兴主力军

自然杀伤（NK）细胞作为人体免疫系统抵御外来病原体入侵的第一道防线,在宿主抵抗病毒感染和肿瘤的先天免疫和获得性免疫防御中发挥重要作用。近年来NK细胞以其独特优势逐渐成为肿瘤免疫治疗的新兴主力军,并在多种血液系统恶性肿瘤治疗中展现出不俗的实力。目前,针对NK细胞相关的免疫治疗手段主要包括免疫检查点抑制剂治疗、嵌合抗原受体NK治疗及双/三特异性杀伤细胞结合因子治疗等。本综述将对当前NK细胞主要的治疗手段及其在肿瘤治疗中所产生的临床效果展开叙述,以期为肿瘤患者的临床治疗提供可靠的理论依据。     

A—NK细胞对肿瘤治疗的研究

A－NK细胞作为肿瘤过继免疫治疗（AIT）中的一种新型免疫效应细胞，具有短期内大量增殖，体内外抗肿瘤活性较高的特点，临床应用也显示出广阔前景。本文就国内外的研究现况作一综述。     

类固醇激素与NK细胞

除神经系统以外,内分泌系统与免疫系统是机体维持自身稳定的重要基础.同时,它们之间又有着不同程度的相互影响.目前,已经证明各种内分泌腺产生的激素对淋巴组织的生长、发育以及效应细胞的分布、功能状态有着重要影响.人类某些疾病的发生与性别和年龄造成的内分泌系统的变化或紊乱也有密切关系.近年来,不论从临床病例观察还是实验动物研究均发现类固醇激素不仅能抑制T、B淋巴细胞的活性,而且也能抑制自然杀伤(NK)细胞活性,NK细胞在免疫监视和免疫调节中起重     

NK T细胞

NKT细胞 (NaturalKillerTcell ,自然杀伤T细胞 )是在鼠和人中发现的独特的T细胞群。它们除了表达T细胞的标志外 ,也能表达NK细胞的一些标志。NKT细胞的活化具有CD1限制性。它们通过产生细胞因子IL 4 /IFN γ的作用而成为先天性免疫和获得性免疫中发挥关键作用的一类调节性细胞 ,且为抗感染的第一线防御功能的一部分。本文拟就有关方面作一综述     

NK细胞受体群谱偏移与肿瘤免疫逃逸及逆转

NK细胞功能的发挥取决于其表面活化受体和抑制性受体识别靶细胞表面相应配体后所传递信号的平衡状态。肿瘤在发生发展的过程中进化出许多机制,调控NK细胞活化受体和抑制性受体的表达及肿瘤细胞NK细胞识别的配体表达的平衡状态,通常表现为活化受体/配体表达受到抑制而抑制性受体/配体表达增强的群谱偏移现象,成为肿瘤细胞削弱肿瘤微环境中NK细胞功能、诱导NK细胞免疫耐受甚至功能耗竭,最终导致肿瘤免疫逃逸的重要机制。本文就肿瘤发生发展过程中NK细胞受体/配体表达的失衡与肿瘤免疫逃逸的关系及基于逆转NK受体及其配体失衡的免疫治疗策略(尤其是抑制性受体的Checkpoint阻断疗法和CAR修饰的NK细胞治疗)等方面的研究进展做一综述。     

大蒜素对大鼠NK细胞肿瘤杀伤活性的影响

目的: 研究大蒜素对体外培养的大鼠NK细胞肿瘤杀伤活性的影响,并初步分析其可能机制。方法: 免疫磁珠分选法分离大鼠脾脏NK细胞,流式细胞仪检测不同浓度的大蒜素对NK细胞的增殖和凋亡的影响,ELISA检测大鼠脾脏NK细胞IFN-γ的分泌水平,乳酸脱氢酶(LDH)法检测大鼠脾脏NK细胞对小鼠淋巴瘤Yac-1细胞的杀伤活性。结果: 大蒜素对体外培养的NK细胞有明显的促进增殖和抑制NK细胞自然凋亡的作用,并能提高NK细胞分泌IFN-γ的水平和增强对Yac-1细胞的杀伤毒性,且在一定的浓度范围内呈剂量依赖性,其中30 mg/L是大蒜素的相对适宜浓度。结论: 大蒜素可能通过上调NK细胞分泌IFN-γ的水平,增强其体外肿瘤杀伤能力。     

肿瘤微环境中巨噬细胞对NK细胞的调控作用

自然杀伤（NK）细胞具有MHCⅠ非依赖性,无需抗原呈递细胞刺激,就能直接杀伤肿瘤细胞,在抗肿瘤免疫过程中发挥重要的作用。但NK细胞所处的局部微环境以及细胞间的相互作用影响肿瘤部位NK细胞的增殖、成熟、效应分子分泌和功能。巨噬细胞是肿瘤组织中占比最大的一类细胞群体,巨噬细胞与NK细胞间的相互作用在抗肿瘤免疫中至关重要。本综述详细阐述了肿瘤组织中巨噬细胞对NK细胞的调控作用,以期为重编程巨噬细胞表型恢复NK细胞抗肿瘤免疫能力及开发NK细胞免疫疗法提供更多思路。     

NK细胞受体NCR在肿瘤和病毒感染中的作用

自然杀伤细胞(natural killer cell, NK cell)作为固有免疫应答的主要效应细胞,在机体抗肿瘤和抗病毒感染过程中发挥关键作用。自然细胞毒性受体( natural cytotoxicity receptors, NCR)是NK细胞表面的活化性受体,主要包括NKp30、 NKp44和NKp46。这些受体和同源性细胞表面或病毒来源的配体相互结合,可促使NK细胞活化,进而发挥杀伤功能以及分泌细胞因子。相反,肿瘤细胞和病毒也可以通过NCR实现免疫逃逸,促进疾病的发生发展。     

树突状细胞与NK细胞相互作用的研究进展

树突状细胞(DC)不但参与天然免疫,而且是启动获得性免疫的关键因素。自然杀伤细胞(NK细胞)是天然免疫的重要组成部分。DC与NK细胞之间存在相互作用。DC可通过分泌IL-12和IL-18等细胞因子与细胞间直接接触而影响NK细胞功能。NK细胞不但可通过死亡受体途径促进DC凋亡溶解,还可通过所分泌的细胞因子促进DC的成熟,其作用结果取决于NK/DC的比例。     

HLA—G与NK细胞

ＨＬＡ┐Ｇ与ＮＫ细胞居中亮１综述范丽安１审校生殖免疫一直是免疫学家孜孜不倦的研究领域，而母胎界面更是研究的热点，其原因在于其中的免疫保护机制：带有父方同种异型抗原的胚胎，为什么不被母体免疫系统识别并将其排斥？可以设想，如果其中的保护机制得以阐明，那么...     

TIM-3在胃癌肿瘤浸润γδT细胞与NK细胞中的表达及其临床意义

检测T细胞免疫球蛋白及黏蛋白分子3(T cell immunoglobulin and mucin domain containing molecules 3,TIM-3)在胃癌患者固有免疫细胞(γδT细胞与NK细胞)中的表达率,探讨其与临床病理特征及术后中位无进展生存期(progress free survival,PFS)的关系。收集临床病理资料齐全的胃癌患者26例,经流式细胞技术检测TIM-3在胃癌组织、癌旁组织及外周血γδT细胞、NK细胞中的表达率,并分析其与临床病理因素及中位PFS的相关性。结果发现,TIM-3在胃癌组织和癌旁组织中γδT细胞上均表达,而2类组织中γδT细胞上TIM-3的表达率差异无统计学意义(P=0.074),但均显著高于其在外周血γδT细胞上的表达水平(P<0.001;P<0.001)。TIM-3在外周血NK细胞中表达率较高,且TIM-3在外周血中NK细胞表达率显著高于胃癌组织及癌旁组织(P<0.001;P<0.001),而癌组织与癌旁组织之间差异无统计学意义(P=0.097)。NK细胞中TIM-3的表达率分别与肿瘤浸润深度和TNM分期相关(P<0.01),γδT细胞中TIM-3表达率与TNM分期有关(P<0.01)。γδT细胞及NK细胞中TIM-3表达率较低的胃癌患者比TIM-3表达率较高的胃癌患者的中位PFS更长(P=0.014;P=0.028),提示TIM-3在胃癌的进展过程中起到重要作用。     

NK细胞研究新进展

本文总结了近年来NK 细胞研究的新进展;在分子、基因水平上概述了NK 的来源,NK 原始细胞、前体细胞的表型,促进NK 细胞成熟的细胞因子,NK 细胞的走向,NK 细胞多分子相互作用,NK 细胞可能具有的受体,NK 细胞参与的同种识别及其耐受状态和NK 识别中MHC Ⅰ类抗原分子抗原结合深糟状构型的调节作用等。