细胞荷载溶瘤病毒

溶瘤病毒是一类仅在肿瘤细胞内特异增殖的新型病毒载体,具有高度的肿瘤靶向性和良好的转染率.局部注射溶瘤病毒治疗体表肿瘤已获得显著疗效,但全身应用后机体的免疫防御机制明显限制了溶瘤病毒的治疗效果.细胞荷载溶瘤病毒可能是克服这一瓶颈的有效策略,为治疗肿瘤提供了新的平台.     

溶瘤病毒治疗肿瘤研究进展

溶瘤病毒通过病毒复制导致肿瘤细胞裂解。溶瘤病毒用于肿瘤的治疗已经有近60年的历史,已有大量研究对病毒的改造、给药途径探索、疗效观察、机制及危险性等方面进行了广泛探讨,对溶瘤病毒的认识有了很大进展,溶瘤病毒有望成为治疗肿瘤的重要武器。现综述溶瘤病毒发展、分类及其溶瘤机制,并分析溶瘤病毒在肿瘤治疗中的优缺点和研究现状。     

溶瘤病毒治疗肿瘤研究进展

溶瘤病毒通过病毒复制导致肿瘤细胞裂解。溶瘤病毒用于肿瘤的治疗已经有近60年的历史,已有大量研究对病毒的改造、给药途径探索、疗效观察、机制及危险性等方面进行了广泛探讨,对溶瘤病毒的认识有了很大进展,溶瘤病毒有望成为治疗肿瘤的重要武器。现综述溶瘤病毒发展、分类及其溶瘤机制,并分析溶瘤病毒在肿瘤治疗中的优缺点和研究现状。     

溶瘤腺病毒及其靶向治疗肿瘤研究进展

溶瘤腺病毒是对已知腺病毒进行改造得到的能对肿瘤基因表型的缺陷产生特异性杀伤作用及起到抗肿瘤药物的靶向性载体作用的病毒.目前通过对腺病毒5的特定基因片段的处理得到了H101和dl1520等生物制品,针对肿瘤细胞的p53基因表达缺陷,特异性识别肿瘤并在肿瘤细胞内进行繁殖和裂解肿瘤细胞.这些生物制品可以作为载体携带抗肿瘤基因,产生更加强大的抗肿瘤作用.     

携带溶瘤病毒细胞载体的研究进展

溶瘤病毒是一类具有复制能力的肿瘤杀伤性病毒,可通过多种机制发挥抗肿瘤作用。然而,机体的免疫监视作用使溶瘤病毒不能高效到达肿瘤部位而不足以治疗肿瘤。细胞载体作为溶瘤病毒的"特洛伊木马"可使溶瘤病毒逃避免疫监视,且两者联合具有更好的抗肿瘤疗效。根据细胞载体对肿瘤靶向程度的差异,细胞载体可分三大类:靶向肿瘤细胞的细胞载体,包括抗原特异性T细胞和细胞因子诱导的杀伤细胞;靶向肿瘤基质的细胞载体,包括间充质干细胞、内皮系细胞和肿瘤相关巨噬细胞;靶向组织或器官的细胞载体,包括外周血淋巴细胞、树突状细胞和肿瘤细胞等。本文主要介绍该三类细胞载体的研究及应用进展,讨论其存在的问题与应对对策,并展望未来发展方向。     

溶瘤病毒靶向肿瘤微环境的研究进展

肿瘤微环境是肿瘤生长的生态位,在肿瘤的生长发展中具有极其重要的作用。利用溶瘤病毒靶向肿瘤微环境可以从多方面抑制肿瘤的发展。肿瘤微环境中含有的大量生长因子、细胞因子、免疫细胞、肿瘤浸润细胞及其胞外基质等均会抑制溶瘤病毒在肿瘤细胞中的复制增殖。我们通过各种手段可以改造肿瘤微环境进而提高溶瘤效率。     

溶瘤病毒治疗乳腺癌的研究进展

根据国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer,IARC）2011年最新报告,乳腺癌是妇女发病率最高的恶性肿瘤,严重威胁着女性的生命健康。尽管目前治疗效果已有较大改善,但是病灶一旦复发或者远处转移,传统治疗方法只能起到缓解病情的作用,并不能从根本上治疗患者,因此,临床上需要研究更有效的方法以取代或辅助现有的传统治疗方法,从而治疗或缓解乳腺癌患者的临床症状。     

免疫增强性溶瘤病毒肿瘤疫苗的研究进展

溶瘤病毒可在肿瘤细胞中增殖复制,并溶解瘤细胞,释放肿瘤抗原,激发机体自身的抗肿瘤免疫反应,它具有基因操控性、规模化、肿瘤选择性等生物学特征,从而成为个性化肿瘤疫苗的优良载体。但是,肿瘤存在很强的免疫抑制网络,单纯性溶瘤病毒难以激发理想的免疫应答。因此,根据需要加载不同的免疫调控分子,以增强机体的抗肿瘤免疫能力,已成为溶瘤病毒肿瘤疫苗研究的新思路。基于这一原理设计的OncoVexGM-CSF、JX-594、CG0070、KH901等免疫增强型肿瘤疫苗在临床试验中取得了较为显著的疗效,为肿瘤个性化疫苗的临床应用带来了曙光。尽管如此,溶瘤病毒肿瘤疫苗在疗效评价标准、作用机制、给药方式与治疗方案等方面还需要更为深入的探索。     

基因修饰的新型溶瘤病毒治疗肿瘤的转化应用研究进展

溶瘤病毒能够选择性地感染、破坏和裂解肿瘤细胞,并诱发和增强机体的抗肿瘤免疫反应。天然溶瘤病毒由于存在感染风险、低效率、容易引起免疫应答而被清除等问题,严重限制其在临床中的运用。近十年来,随着肿瘤免疫治疗的兴起,以及基因工程和生物工程技术的飞速发展,经相关基因修饰的新型溶瘤病毒展现出令人惊喜的溶瘤效应,其安全性、有效性、特异性均得到极大改善。目前全球已有超过百种相关产品处于研发或临床试验期,其中已有产品获得批准上市,并已取得良好的临床效果,展现出极具临床运用的前景。本文主要从溶瘤病毒基因修饰的新策略及其与肿瘤免疫治疗联合运用两个方面进行综述。     

溶瘤病毒的肿瘤临床应用研究进展

近年来,肿瘤免疫疗法已逐渐成为继手术、化疗、放疗之后的第四大肿瘤治疗手段。作为肿瘤免疫疗法之一的溶瘤病毒疗法,在沉寂了多年之后,再次成为关注的焦点。溶瘤病毒主要通过选择性杀伤肿瘤细胞和诱导机体产生特异性抗肿瘤免疫应答两种途径来实现肿瘤靶向治疗的目的,从而达到较好的抗肿瘤效果。更重要的是,当其与化疗药物、放疗、免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞等疗法联合应用时,具有协同效应,进一步提高肿瘤治疗的效果,有着巨大的应用前景,有望成为未来肿瘤治疗的新方向。本文从常用的溶瘤病毒及其机制、临床应用现状、联合治疗和展望等方面进行综述。     

Reovirus and other oncolytic viruses for the targeted treatment of cancer

In the last 50 years, there have been a number of anecdotal reports of viral infections causing transient cancer remissions in patients with advanced disease. However, during the last decade, these reports have been supplemented by data indicating the potential antitumor effect of a number of viruses. As a consequence, there has been increasing interest in the development of oncolytic viruses—viruses that selectively destroy cancer cells—as cancer therapeutics. They can be divided into two groups: natural tumor-selective wild-type viruses and genetically engineered tumor-selective viruses; both present advantages and disadvantages. The use of oncolytic viruses as anticancer agents still represents a major challenge and many obstacles need to be overcome: issues of systemic toxicity, tumor selectivity, immune response, and manufacture are added to the inconvenience of genetic manipulation. Reovirus is an inherently selective wild-type virus that seems to fulfill many of the above criteria for an oncolytic virus. Reovirus selectively replicates in Ras-activated cells and has been shown to possess antitumor activity both in vitro and in vivo. Since many tumors have an activated Ras pathway, the potential for using reovirus as an effective anticancer agent is substantial. Ongoing studies have demonstrated its safety when administered to cancer patients.     

靶向性溶瘤腺病毒治疗胰腺癌

采用溶瘤病毒靶向策略开展胰腺癌基因治疗研究是一个新的发展方向.目前相关研究有分子生物学、基因水平的体外实验和动物模型体内实验、靶向策略等,部分溶瘤腺病毒药物已进入Ⅲ期临床试验.溶瘤腺病毒单独使用或与其他治疗手段联合应用,能够增强抗肿瘤效应.     

呼肠孤病毒治疗肿瘤研究进展

呼肠孤病毒(Reovirus)是一种溶瘤病毒,既可以通过活化Ras通路在肿瘤细胞中特异性增殖,但又很少致病.临床前研究表明呼肠孤病毒对很多不同组织类型肿瘤具有抗肿瘤作用.进一步临床研究证实,局部和全身应用呼肠孤病毒具有良好的安全性,同时单一及联合放、化疗也获得令人鼓舞的抗肿瘤效果.高度的安全性和潜在的抗肿瘤效果,使呼肠孤病毒可能成为治疗恶性肿瘤新载体.     

Oncolytic viruses in radiation oncology

Oncolytic viruses are investigational cancer treatments. They are currently being assessed as single agents or in combination with standard therapies such as external beam radiotherapy - a DNA damaging agent that is a standard of care for many tumour types. Preclinical data indicate that combinations of oncolytic viruses and radiation therapy are promising, showing additional or synergistic antitumour effects in in vitro and in vivo studies. This interaction has the potential to be multifaceted: viruses may act as radiosensitizing agents, but radiation may also enhance viral oncolysis by increasing viral uptake, replication, gene expression and cell death (apoptosis, autophagy or necrosis) in irradiated cells. Phase I and II clinical trials investigating combinations of viruses and radiation therapy have been completed, paving the way for ongoing phase III studies. The aim of this review is to focus on the therapeutic potential of these combinations and to highlight their mechanistic bases, with particular emphasis on the role of the DNA damage response.     

溶瘤腺病毒靶向治疗恶性肿瘤研究进展

恶性肿瘤是当今世界严重威胁人类健康的疾病,也是人类生命的主要“杀手”之一。传统的放、化疗及手术治疗存在抗肿瘤能力低、杀伤指数过小、副作用大极易复发等缺点,对很多中晚期肿瘤患者往往缺少合适的治疗手段,因此,开发安全高效的生物治疗方法已成为肿瘤治疗领域关注的热点。基因-病毒治疗即是其中之一,它是将基因通过载体转入患者体内,从而达到治疗和预防肿瘤的目的。溶瘤腺病毒作为基因治疗的一种常用载体,在肿瘤治疗方面有着自生的优点和长处。本文简单对这一领域的研究进展进行综述。     

间充质干细胞作为载体在肿瘤治疗中的应用

 间充质干细胞(MSC)可以直接作用于肿瘤细胞,抑制其生长,并能特异性迁移到损伤部位和肿瘤组织,传递和表达多种抗肿瘤因子。诸多研究将MSC作为诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞分化、抑制肿瘤血管生成药物的载体,并取得了显著抗肿瘤效果。     

Late-phase miRNA-controlled oncolytic adenovirus for selective killing of cancer cells

Tissue-specific detargeting by miRNAs has been demonstrated to be a potent strategy to restrict adenoviral replication to cancer cells. These studies have generated adenoviruses with miRNA target sites placed in the 3′UTR of early gene products. In this work, we have studied the feasibility of providing tissue-specific selectivity to replication-competent adenoviruses through the regulation of the late structural protein fiber (L5 gene). We have engineered a 3′UTR containing eight miR-148a binding sites downstream the L5 coding sequence (Ad-L5-8miR148aT). We present in vitro and in vivo evidences of Ad-L5-8miR148aT miRNA-dependent regulation. In vitro data show that at 72 hours post-infection miR-148a-regulation impaired fiber expression leading to a 70% reduction of viral release. The application of seven consecutive rounds of infection in miR-148a cells resulted in 10.000-fold reduction of viral genomes released. In vivo, liver production of infective viral particles was highly impaired, similarly to that triggered by an adenovirus with miRNA target sites regulating the early E1A gene. Noticeably, mice treated with Ad-L5-8miR148aT showed an attenuation of adenoviral-induced hepatotoxicity but retained full lytic activity in cancer cells and exhibited robust antitumoral responses in patient-derived xenografts. Thus, miRNA-control of late proteins constitutes a novel strategy to provide selectivity to adenoviruses.