青藤碱干预多柔比星肾病大鼠的实验研究

目的:观察白介素-6(IL-6)在多柔比星肾病大鼠肾组织及尿液中的表达及青藤碱(SIN)对其表达的影响.方法:雄性Wistar大鼠120只.随机分为正常组32只,肾病组88只.肾病组大鼠单次尾静脉注射多柔比星5mg/kg,制备微小病变型肾病(MCNS)模型.采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测各组大鼠不同时期肾组织及尿...     

褪黑素对多柔比星所致肾病的保护作用

本研究旨在观察褪黑素 ( MT)对大鼠“阿霉素肾病”的保护作用 .将所有受试动物分为 5组 ,即正常组 ,MT( d0 - d7,5mg·kg-1·d-1,ig)组 ,多柔比星模型组 ( d 1 ,Dox,5mg· kg-1,iv)组和MT( d 0 - d 7,0 .5,5mg· kg-1· d-1) + Dox( d 1 ,5mg· kg-1,iv)组 .检测大鼠 d7,d1 4,d2 1和 d2 8时尿蛋白 ,尿丙二醛排泄量和 d 2 8时血浆生化指标 .结果显示 ,Dox组大鼠呈典型的肾病综合征 ,MT+ Dox组大鼠尿蛋白减少 ,血浆蛋白明显回升 ,血脂降低 ;同时 ,Dox组动物尿丙二醛显著增加 ,MT+ Dox组丙二醛降低 .这些结果表明 ,MT可减轻“阿霉素肾病”大鼠肾损害 .     

肾八味复方胶囊对大鼠多柔比星肾病综合征模型的影响

目的:探讨肾八味复方胶囊对肾病综合征大鼠的治疗作用。方法:将90只SD雄性大鼠随机分为6组:正常对照组、模型组、阳性药阿魏酸哌嗪片组(200 mg/kg))和肾八味复方胶囊高、中、低(600、300、150 mg/kg)剂量组。以多柔比星诱导大鼠肾病综合征模型。造模后24 h开始给药,疗程为3周。以一般状况、肾脏脏器系数、尿蛋白、微量游离血红蛋白、血肌酐、尿素氮及三酰甘油等为观察指标,观察肾八味复方胶囊对肾病综合征模型大鼠的治疗作用。经肾组织光镜检查,观察肾脏组织结构的变化并进行病理评分。结果:注射多柔比星后,模型组大鼠尿蛋白、微量游离血红蛋白、血肌酐、尿素氮及三酰甘油水平均较正常组显著升高,提示肾病综合征模型制备成功。病理检查结果显示,肾小管上皮细胞出现水肿及空泡样病变。给予肾八味复方胶囊治疗3周后,大鼠体重和尿量明显增加,血肌酐、尿素氮、三酰甘油、尿液量、尿蛋白、微量游离血红蛋白水平及肾脏脏器系数同模型组相比均有明显好转(P<0.05)。病理组织学检查则显示,肾八味复方胶囊可有效减轻肾小管水肿及空泡样病变,使肾脏病变程度有所减轻,与模型组和阳性药阿魏酸哌嗪片组相比,肾八味复方胶囊高剂量组病理评分显著下降(P<0.05)。结论:肾八味复方胶囊对肾病综合征大鼠有一定的治疗作用。     

普罗布考对多柔比星肾病大鼠的保护作用及其机制研究

目的：观察普罗布考对多柔比星肾病大鼠肾脏的保护作用并探讨其作用机制。方法：40只雄性SD大鼠随机分为对照组、模型组、治疗组。尾静脉一次性注射多柔比星6mg·k^-1制备多柔比星肾病模型。1周后开始药物干预,模型组每天温开水灌胃,治疗组每天500mg·kg^-1·d“普罗布考灌胃,持续4周。4周后检测大鼠24h尿蛋白定量、血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、血清及肾组织SOD活性和MDA含量,同时取肾组织标本观察病理学改变。结果：与模型组相比,治疗组24h尿蛋白排泄量和血脂明显下降（P〈0．05）,肾指数明显改善（P〈0．05）,血清和肾组织中SOD活性明显上升、MDA含量明显下降（P〈0．05）,肾组织病理损伤减轻。结论：普罗布考能提高多柔比星肾病大鼠血和肾组织中SOD活性,降低血脂,减少蛋白尿,减轻肾纽织的病理改变,具有肾保护作用。     

雷洛昔芬对多柔比星诱导大鼠蛋白尿肾损害的作用及部分机制研究

目的观察雷洛昔芬（raloxifene,RAL）在大鼠多柔比星（adriamycin,ARD）诱导的蛋白尿肾损害过程中是否具有肾保护作用,并进一步探讨部分可能的机制。方法大鼠随机分为：正常对照组（A组,5只）、模型组（B组,8只）、RAL治疗组（C组,8只）。实验起始第1、2周的第一天,重复给予B,C组大鼠ARD（4 mg·kg^-1）尾静脉注射。自首次注射ARD之日起第二周末C组给予RAL3.0 mg·kg^-1·d^-1灌胃。首次给予ARD后7周末收集24 h尿标本后取肾组织标本。BCA法检测24 h尿蛋白,Masson染色并在光镜下观察肾组织病理形态学改变,并采用肾小球硬化指数（glomerulosclerotic index,GSI）及肾小管间质损伤指数（tubulointerstitial injure index,TII）评估肾脏损害程度;免疫组化检测肾组织中Ⅰ型胶原蛋白表达。结果与A组相比,第七周末B组光镜下观察肾组织形态可见系膜区细胞及基质明显增多,肾小管多灶性萎缩和片状扩张,管腔内可见蛋白管型,间质出现大量炎性细胞浸润。GSI及TII值、24 h蛋白尿排出率及Ⅰ型胶原蛋白表达水平明显升高（P〈0.01）;C组中上述变化均较B组有所减轻（P〈0.05）。结论 RAL在大鼠多柔比星诱导的蛋白尿肾损害过程中表现出降低尿蛋白排泄率及改善肾纤维化病变的肾保护作用。     

细胞间黏附分子-1在多柔比星肾病大鼠中的表达及意义

目的:观察细胞间黏附分子-1( intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)在多柔比星肾病大鼠肾组织中的表达,探讨 ICAM-1在微小病变肾病综合征(MCNS)尤其是蛋白尿中的作用机制.方法:雄性Wistar大鼠85只随机分为正常组(40只)、肾病组(45只).肾病组单次尾静脉注射多柔比星5mg/kg,建立MCNS模型,正常组注射等量生理盐水.于造模后第7d、14d、28d、42d测定各组大鼠24 h尿蛋白、血清白蛋白、胆固醇、甘油三酯、肌酐及尿素氮含量,同时采用免疫组织化学染色检测肾组织中ICAM-1的表达.结果:①肾病组大鼠尿蛋白排泄量逐渐增加,且各时期与正常组比较明显升高,均有显著性差异(P＜0.01) ;②肾病组大鼠肾组织中ICAM-1表达较正常组明显增加,有显著性差异(P＜0.01);③肾病组肾组织中ICAM-1的表达与24h尿蛋白的排泄量呈正相关(r=0.919,P<0.01).结论:ICAM-1在MCNS肾组织中表达明显增多,它的异常表达与蛋白尿的发生密切相关.     

罗格列酮对多柔比星所致肾病大鼠的保护作用及其抗氧化机制研究

目的:研究罗格列酮对多柔比星所致肾脏氧化应激损伤大鼠肾脏的保护作用并探讨其作用机制.方法:采用MTT法测定不同浓度的罗格列酮对多柔比星作用下细胞的增殖活性的影响.50只雄性SD大鼠随机分为空白对照组、多柔比星对照组和罗格列酮治疗组,大鼠尾静脉一次性注射多柔比星6.5 mg·kg-1制备多柔比星肾病模型.1周后,空白对照组每天蒸馏水灌胃,治疗组每天分别灌胃给予20、10和5mg·kg-1 罗格列酮,持续8周.8周后检测大鼠血清尿素氮(BUN)和肌酐(Scr)水平及肾组织各氧化指标,同时取肾组织标本观察病理学改变.结果:用罗格列酮孵育能够明显提高DOX作用下HEK29细胞存活率;与模型对照组相比,罗格列酮20 mg·kg-1组血清肌酐、尿素氮明显下降(P<0.05),肾组织中NO含量、NOS和SOD活性明显上升、MDA含量明显下降(P<0.05),肾组织病理损伤减轻.结论:罗格列酮能降低多柔比星所致大鼠肾脏氧化应激损伤,具有肾保护作用.     

多柔比星肾病大鼠IL-18、IFN-γ及IL-4的表达及意义

微小病变型肾病综合征（mini mal change nephritic syn-drome,MCNS）是儿童原发肾病综合征中最常见的病理类型,其发病机制目前尚不甚明了,多年来大部分MCNS患儿临床上以糖皮质激素及环磷酰胺为代表的免疫抑制疗法能够有效控制肾病的发展,改善患者临床症状,但同时也产生了很多副作用。因此,在严格掌握免疫抑制治疗适应证的同时,我们应该探求新的更安全的治疗方法。     

复方肾炎片对多柔比星肾病大鼠治疗作用

目的探讨复方肾炎片对多柔比星肾病模型大鼠血清白细胞介素18（IL 18）、转化生长因子β1（TGF β1）、内皮素1（ET 1）、肿瘤坏死因子α（TNF α）的影响。方法将40只大鼠随机分为正常对照组（A组）、模型组（B组）、中药组（C组）、糖皮质激素组（D组）、联合用药组（E组）,每组8只。酶联免疫吸附实验（ELISA）检测12周末大鼠血清IL 18、TGF β1、ET 1、TNF α含量。结果B、C、D、E组大鼠血清IL 18、TGF β1、ET 1、TNF α含量明显高于A组,B、C、D、E组之间大鼠血清IL 18、TGF β1、ET 1、TNF α含量呈明显下降趋势。结论复方肾炎片对肾病大鼠血清IL 18、TGF β1、ET 1、TNF α表达有明显下调作用,且联合糖皮质激素效果更明显,这可能是复方肾炎片治疗肾病的机制之一。     

血小板生成素对大鼠多柔比星亚急性/慢性心脏损伤的影响

目的通过建立大鼠多柔比星（DOX）亚急性/慢性心肌损伤模型来观察血小板生成素（TPO）对多柔比星心肌毒性的影响并探索其机制。方法 30只Wistar大鼠被随机分成3组,分别为对照组、DOX组、DOX＋TPO组。对照组给予0.9%氯化钠溶液10mL/kg,其余各组给予DOX1mg/kg腹腔内注射,每周5次,共3周;TPO干预组则给予TPO5μg/kg,每天1次,共21d。实验第8周处死大鼠,测定大鼠肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌钙蛋白I（cTNI）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性;应用超声心动图记录大鼠心脏功能参数（HR、LVDEE、LVESD、CO）;通过HE染色,观察心肌组织学改变;利用电子显微镜了解心肌细胞超微结构的变化;采用免疫组化的方法观察心肌细胞DNA氧化损伤产物8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）表达情况,计算累积光密度（IOD）及8-OHdG index。结果 （1）TPO干预组CK-MB、cTNI其活力较DOX组明显下降（P〈0.01）;（2）与DOX组比较,DOX＋TPO组SOD及GSH-Px较高（P〈0.01）,而MDA较低（P〈0.01）;（3）TPO干预组心功能参数LVDEE、LVESD较DOX组对应值减低（P〈0.05）,而CO则明显增加（P〈0.01）;（4）电子显微镜下DOX组心肌细胞超微结构损害明显,给予TPO后变化减轻;（5）TPO干预组心肌细胞IOD和8-OHdG index较DOX组明显下降（P〈0.01）。结论 TPO通过抗氧化损伤来拮抗大鼠多柔比星所致的亚急性/慢性心脏损害。     

共振瑞利散射法测定多柔比星脂质体中游离多柔比星的含量

目的:建立共振瑞利散射法(RRS)测定多柔比星(DOX)脂质体中游离 DOX 含量。方法:在 pH 2.6的 Britton-Robinson(BR)缓冲液中,刚果红(CR)与 DOX 通过分子间作用力形成离子缔合物,在λ_(ex)=λ_(em)=380 nm 波长时能使 RRS 信号显著增强。结果:RRS 法在1～12 μg·mL~(-1)范围内呈线性关系,检出限为0.05~(-1)g·mL~(-1)。对6个不同批号的 DOX 脂质体混悬液中游离 DOX 的含量测定,结果与紫外可见分光光度法相符,RSD(n=6)为1.9%～3.2%,平均回收率为94.3%。结论:此方法灵敏度较高,可以用于测定 DOX 脂质体中游离 DOX 的含量。     

肾茶联合泼尼松对多柔比星肾病大鼠核因子-KB、白介素-8水平的干预研究

目的:通过观察多柔比星肾病大鼠核因子-KB、白介素-8水平变化,探讨肾茶联合泼尼松对肾病综合征的保护机制。方法:50只雄性Wistar大鼠随机分为正常组,模型组,肾茶组及肾茶与泼尼松联合治疗组。除正常组大鼠外单次尾静脉注射多柔比星5mg/kg来制备肾病模型,用酶联免疫吸附法检测核因子-KB、白介素-8。结果:各组大鼠尿蛋白、核因子-KB及白介素-8均明显高于正常组(P<0.01);肾茶组和联合治疗组的尿蛋白、核因子-KB及白介素-8均低于肾病组(P<0.01),但联合治疗组降低更明显,与肾茶组比较差异有显著性(P<0.01)。结论:肾茶与泼尼松联合治疗组可有效降低核因子-KB和白介素-8水平,其机制可能通过下调核因子-KB和白介素-8表达,从而对多柔比星肾病大鼠起保护作用。     

多柔比星诱导的心衰大鼠迷走神经的功能性改变

目的 探讨心衰大鼠迷走神经对心脏调节功能的变化以及电刺激迷走神经对心脏舒缩功能的影响。方法 将大鼠分为对照组、心衰模型组及迷走神经刺激组,对照组10只,每只给予生理盐水1 mL,心衰模型组及迷走神经刺激组共30只给予多柔比星腹腔注射2.5 mg·kg-1,每周1次,共6次。给药结束后行血流动力学检测、压力反射敏感性检测及迷走神经刺激(刺激频率:2.0 Hz,波宽:1.0 ms,刺激幅度:3 V,持续时间:240 min)。结果 与对照组相比,心衰组大鼠压力反射敏感性明显下降(n=10,3.29±0.47 vs 1.90±0.24,P＜0.05)。迷走神经刺激后,与心衰模型组大鼠比较,其左室舒张末压(LVEDP)明显降低(P＜0.01),而左室舒张期压力最大下降速率(-dP/dt_max)、左室等容收缩期压力最大上升速率(+dP/dt_max)、左室内压峰值(LVSP)均明显升高(均P＜0.01)。结论 多柔比星诱导的心衰大鼠迷走神经张力下降,电刺激迷走神经可明显改善心衰大鼠心脏的舒缩功能。迷走神经刺激有望成为治疗心力衰竭的有效方法之一。     

罗格列酮对多柔比星肾病大鼠肾脏转化生长因子 β1表达的影响

［摘要］目的观察多柔比星肾病大鼠肾脏转化生长因子β1（TGF β1）的表达及过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ）激动药——罗格列酮对TGF β1表达的影响,探讨罗格列酮对肾脏的保护作用。方法将实验大鼠30只随机分为正常组、多柔比星肾病模型组、治疗组各10只,观察检测各组24 h蛋白尿,血液生化指标（包括肾功能、血脂、血清蛋白）,肾脏病理改变;免疫组化方法检测TGF β1、PPARγ表达,并进行相关分析。结果模型组表现为高脂血症、低蛋白血症及大量蛋白尿;治疗组24 h尿蛋白定量和血脂降低,血浆蛋白升高,与模型组比较差异有显著性,肾组织病理损害明显减轻,PPARγ表达上调,TGF β1表达显著低于模型组。结论罗格列酮通过上调PPARγ表达,降低肾脏TGF β1,具有抗纤维化肾脏保护作用。     

多柔比星的毒性研究进展

多柔比星是一种具有细胞周期非特异性杀伤作用的蒽环类抗肿瘤抗生素,因其具有抗肿瘤谱广、活性强等特性,广泛用于治疗各种肿瘤。多柔比星主要用于急性白血病的治疗,对乳腺癌、肺癌、膀胱癌等多种肿瘤也有一定的疗效,但其强烈的细胞毒性作用对机体可产生广泛的生物化学反应,随着药物累积剂量的增加,其不良反应的发生率也相应增高。f     

加减六味地黄汤对多柔比星肾病大鼠疗效及内皮素-1和一氧化氮表达的影响

目的：观察加减六味地黄汤对多柔比星肾病大鼠的疗效及对内皮素-1（ET-1）和一氧化氮（NO）表达的影响,探讨其临床应用的理论依据.方法：40只雄性Wistar大鼠随机分为正常对照组、模型对照组和加减六味地黄汤治疗组.正常对照组（10只）尾静脉一次性注射生理盐水1 ml,其余各组（各15只）均采用多柔比星5.5 mg·kg^-1一次性尾静脉注射.1周后开始药物干预,治疗组每日灌胃9 g·kg^-1加减六味地黄汤,正常对照组和模型对照组灌胃等量生理盐水,持续8周.检测大鼠尿白蛋白/尿肌酐比值,采用放免法及硝酸还原酶法检测外周血清及肾组织匀浆中ET-1和NO的含量.结果：加减六味地黄汤治疗组大鼠较模型对照组,尿白蛋白/尿肌酐比值明显降低 （P＜0.05）,血清及肾组织中ET-1表达含量明显下降（P＜0.05）,NO表达含量显著升高（P＆lt;0.05）.结论：加减六味地黄汤能减少多柔比星肾病大鼠尿蛋白排泄水平,其机制可能与抑制肾组织过度产生ET-1,并能使NO分泌增加有关.     

罗格列酮对多柔比星肾病大鼠肾脏转化生长因子-β1表达的影响

目的 观察多柔比星肾病大鼠肾脏转化生长因子β1(TGF-β1)的表达及过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ)激动药--罗格列酮对TGF-β1表达的影响,探讨罗格列酮对肾脏的保护作用.方法 将实验大鼠30只随机分为正常组、多柔比星肾病模型组、治疗组各10只,观察检测各组24 h蛋白尿,血液生化指标(包括肾功能、血脂、血清蛋白),肾脏病理改变;免疫组化方法检测TGF-β1、PPARγ表达,并进行相关分析.结果 模型组表现为高脂血症、低蛋白血症及大量蛋白尿;治疗组24 h尿蛋白定量和血脂降低,血浆蛋白升高,与模型组比较差异有显著性,肾组织病理损害明显减轻,PPARγ表达上调,TGF-β1表达显著低于模型组.结论 罗格列酮通过上调PPARγ表达,降低肾脏TGF-β1,具有抗纤维化肾脏保护作用.     

羟苯磺酸钙对多柔比星肾病大鼠的干预及可能机制

目的观察羟苯磺酸钙对多柔比星肾病大鼠的干预效果及可能机制。方法建立多柔比星肾病大鼠模型,检测羟苯磺酸钙治疗2,4,6周后大鼠24 h尿蛋白总量及血生化指标,光镜、电镜观察肾脏病理形态学改变,免疫组织化学SABC法检测肾组织成纤维细胞生长因子2(FGF2)、成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)表达。结果羟苯磺酸钙治疗2,4,6周后,模型大鼠一般状态及体质量显著改善。各给药组尿蛋白、总胆固醇、三酰甘油、FGF2、FGFR4均较模型组显著降低,血清清蛋白明显增加,差异有统计学意义;血肌酐、尿素氮改变差异无统计学意义。肾脏病理光镜下未见明显病变,电镜下可见足突广泛融合,治疗后明显好转。随病情进展不同时期FGF2、FGFR4与尿蛋白的变化呈密切正相关(rFGF2=0.960,rFGFR4=0.984)。结论羟苯磺酸钙治疗大鼠多柔比星肾病有效,可显著改善模型大鼠一般状态。羟苯磺酸钙通过降低FGF2、FGFR4减轻尿蛋白可能是其作用机制之一。     

盐酸多柔比星制剂研究进展

目的：介绍盐酸多柔比星（Dox）各种剂型的研究进展.方法：根据国内外文献,综述了目前Dox的微球、脂质体、纳米粒、胶束、埋植小棒、凝胶等各种剂型的设计原理、制备方法、体内外研究概况以及部分制剂的临床研究结果和上市产品.结果：由于Dox的不良反应限制了其临床使用,因此其载体制剂得到了广泛研究.这些制剂大部分改变了Dox的生物分布,提高了其在局部肿瘤组织中的含量,其中脂质体制剂已经成功应用于临床,显示了一定的优越性.结论：药物载体在体内的代谢的进一步研究,提高了Dox在体内循环过程中的稳定性及对肿瘤细胞的靶向性.     

盐酸多柔比星脂质体注射液药效学研究

目的比较盐酸多柔比星脂质体注射液与市售楷莱注射液的体内抗肿瘤作用。方法建立小鼠实体型S180肿瘤模型、小鼠腹水型S180、L1210肿瘤模型和静脉注射L1210的小鼠肝转移模型,探讨盐酸多柔比星脂质体与市售楷莱注射液的抗肿瘤作用。结果盐酸多柔比星脂质体注射液与市售楷莱注射液单次以16.0mg/kg静脉注射,对小鼠S180实体型的抑瘤率分别为95.4%和87.9%,二者差异无统计学意义(P>0.05);单次以8.0和12.0mg/kg静脉注射,仅盐酸多柔比星脂质体注射液12.0mg/kg对腹水型S180小鼠有治疗作用,且疗效明显优于市售楷莱注射液组(P<0.05);单次以8.0和12.0mg/kg静脉注射,与空白组相比均可显著延长腹水型L1210肿瘤模型和肝转移模型小鼠的生存时间,二者差异无统计学意义(P>0.05),但与等剂量的盐酸多柔比星注射液组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论相同给药剂量下,盐酸多柔比星脂质体注射液的体内抗肿瘤作用与市售楷莱注射液等效,并显著优于盐酸多柔比星注射液。