SIRT1调控氧化应激的研究进展

氧化应激损伤是指人体处于氧化应激环境下,体内产生活性氧自由基超过氧化抗氧化系统平衡,导致人体的损伤。沉默信息调节因子1(SIRT1) 属于沉默信息调节因子家族成员,具有去乙酰化酶作用,在许多生物过程中发挥重要作用,包括氧化应激、细胞凋亡和衰老、基因转录、新陈代谢等。近来研究发现,SIRT1 可通过去乙酰化作用调控不同靶基因、靶蛋白,在氧化应激相关疾病中发挥重要作用。本文就SIRT1 对氧化应激的调控进行综述。     

2型糖尿病大鼠海马组织中PGC 1α和SIRT1表达的变化及意义

目的探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α(PGC-1α)和PGC-1α的上游调节蛋白沉默信息调节因子2相关酶类1(SIRT1)在2型糖尿病大鼠海马组织中表达的变化及其意义。方法对SD大鼠进行高脂饲养,用链脲佐菌素一次性腹腔注射诱发SD大鼠糖尿病模型后,将大鼠随机分为模型组和α-硫辛酸组,另设正常对照组。8周后,通过Morris水迷宫实验检测大鼠的认知功能;采用TUNEL法检测海马组织细胞凋亡情况,透射电镜下观察海马组织超微结构;用RT-PCR技术检测海马组织中PGC-1αmRNA的表达,用蛋白质印迹分析方法检测海马组织中PGC-1α及SIRT1蛋白的表达;用试剂盒检测海马组织中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)活性及丙二醛(MDA)含量。结果与正常对照组相比,模型组大鼠认知功能下降(P<0.05);海马组织细胞凋亡明显,细胞结构欠清晰,线粒体破坏明显;海马组织中PGC-1αmRNA及蛋白的表达量均降低(P<0.01)),SIRT1蛋白表达量也降低(P<0.01);海马组织中SOD、GSH活性降低(P<0.01),MDA含量升高(P<0.01)。与模型组相比,α-硫辛酸组大鼠认知功能提高(P<0.05);海马组织细胞凋亡及超微结构的破坏均有不同程度的改善;海马组织中PGC-1αmRNA及蛋白的表达量、SIRT1蛋白表达量、SOD活性、GSH活性均升高(P均<0.01),MDA含量降低(P<0.05)。结论高糖环境抑制了SIRT1蛋白的表达,致使PGC-1α的正常生物学功能无法发挥,这可能是糖尿病认知功能损害的一个重要因素。     

4-苯基丁酸对高糖诱导的人脐静脉内皮细胞损伤的保护作用

目的 探究4-苯基丁酸(4-PBA)通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(PGC-1α)对高糖诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)损伤的影响。方法 使用30 mmol/L高糖刺激HUVECs, CCK-8法检测HUVECs活性,免疫荧光法检测HUVECs氧化应激水平,原位末端标记法(TUNEL法)检测HUVECs凋亡水平,免疫荧光法、逆转录聚合酶链反应(PCR)法检测HUVECs PGC-1α蛋白及基因表达水平;逆转录PCR检测超氧化物歧化酶1(Sod1)和Sod2。结果 30 mmol/L高糖刺激HUVECs 2 d后其活性明显降低,氧化应激水平明显升高,凋亡水平明显上调,差异均有统计学意义(P<0.05);4-PBA (1.0 mmol/L)干预后可促进PGC-1α高表达,Sod1、Sod2表达明显上调,凋亡水平明显降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 4-PBA可能通过调节PGC-1α发挥抗氧化效应,抑制高糖诱导的细胞损伤。     

PGC-1α在骨代谢中的作用

过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子-1α(peroxisome-proliferator-activated receptorγcoactivator-1α,PGC-1α)在多种脏器的氧化代谢及线粒体氧化应激过程中发挥着重要作用.同时在骨代谢中,PGC-1α 能够促进成骨细胞的增殖、分化以及矿化,抑制破骨细胞的...     

SIRT1调节昼夜节律的研究进展

昼夜节律有一套精密的分子调控机制,形成约24 h的周期,乙酰化和去乙酰化调节对此周期至关重要。昼夜节律运动输出周期故障是调控昼夜节律的乙酰化酶,它可以乙酰化脑和肌肉组织芳香烃受体核转运蛋白的类似蛋白1(BMAL1)和组蛋白H3激活基因表达。而沉默信息调节因子1(SIRT1)为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的去乙酰化酶,它可以去乙酰化BMAL1和组蛋白H3。目前,昼夜节律调控的去乙酰化过程相较乙酰化过程研究较少。未来,应深入探讨SIRT1在昼夜节律导致的衰老性疾病中的作用。     

小鼠脑部SIRT1与IR受体的共定位

目的组蛋白去乙酰化酶1(SIRT1)是一种NAD依赖的组蛋白去乙酰化酶,参与中枢神经系统复杂的生理过程。最近研究显示其参与外周组织糖原的代谢过程及胰岛素分泌。在成年C57BL/6小鼠脑部,探讨组蛋白去乙酰化酶1(SIRT1)与胰岛素受体(IR)是否存在共定位,为揭示SIRT1与IR之间的联系及其可能起到的调控作用提供形态学依据。方法应用免疫荧光双标技术研究SIRT1与胰岛素受体之间是否存在共定位,及其在脑组织中的分布情况。结果 SIRT1表达于小鼠海马CA1区椎体细胞,主要在神经元中表达。免疫荧光双标染色重叠图片显示,SIRT1与IR存在共定位,且其主要分布在小鼠的海马区、皮层、下丘脑等部位。体外研究显示胰岛素调节SIRT1的表达。结论 SIRT1主要表达于脑组织的神经元中,并与IR存在共定位现象。本研究结果为探讨SIRT1与IR在脑组织的生理及疾病过程中的调节机制提供了形态学依据。     

丁苯酞注射液对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的神经保护作用

目的探讨丁苯酞(NBP)注射液对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的神经保护作用及可能机制。方法将雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠75只随机分为假手术组(Sham组)、脑缺血组(IR组)、NBP高剂量后处理组(高剂量组)、NBP中剂量后处理组(中剂量组)和NBP低剂量后处理组(低剂量组),每组15只。采用改良线栓法制备大鼠大脑中动脉局灶性脑缺血再灌注(MACO)模型。缺血2 h后再灌注24 h,行神经功能缺损评分及脑梗死体积测定。原位末端标记法(TUNEL)检测脑梗死灶周围组织神经细胞凋亡;免疫组织化学染色法检测沉默信息调节因子2相关酶1(SIRT1)、过氧化物酶体增殖活化受体γ共激活因子-1α(PGC-1α)阳性细胞;实时荧光定量PCR法检测SIRT1、PGC-1αmRNA的表达。结果 Sham组未见神经功能缺损症状及脑梗死体积。与Sham组比较,IR组、3个剂量的NBP后处理组凋亡细胞数增多,SIRT1、PGC-1α阳性细胞数及mRNA的表达增多(P均<0.05)。与IR组比较,3个剂量的NBP后处理组神经功能评分降低,脑梗死体积、凋亡细胞数减少,SIRT1、PGC-1α阳性细胞数及mRNA的表达增多(P均<0.05)。不同剂量NBP后处理组间比较,高剂量组神经功能评分最低,脑梗死体积、凋亡细胞数最少,SIRT1、PGC-1α阳性细胞数及mRNA表达最多(P<0.05)。结论 NBP能减轻大鼠脑缺血再灌注损伤,发挥脑保护作用,其机制可能与SIRT1、PGC-1α表达上调有关。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ协同刺激因子1α与糖脂代谢

过氧化物酶体增殖物激活受体γ协同刺激因子1α(PGC-1α)是一种介导多种细胞能量代谢和核激素受体的重要因子。PGC-1α可能影响葡萄糖转运体4(GLUT-4)的表达,调节骨骼肌葡萄糖的代谢;PGC-1α调节糖异生关键酶的表达,可导致葡萄糖输出的增加以及维持空腹血糖的稳定;肝糖的输出与胰岛素抵抗的发生、发展过程中也与PGC-1α的表达密不可分;PGC-1α可调节脂质代谢,诱导脂肪细胞分化。通过对PGC-1α与葡萄糖代谢、脂代谢及脂肪细胞分化关系的描述,揭示PGC-1α在代谢性疾病研究和药物研制中的重要意义。     

羟基红花黄色素A联合黄芪甲苷对慢性肾脏病的保护作用

目的观察羟基红花黄色素A联合黄芪甲苷对大鼠慢性肾病的防治作用,并探讨其机制。方法采用大鼠5/6肾切除模型,将36只雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型组、治疗组,连续给药1周,1月后处死大鼠,测定各组大鼠治疗前及治疗后血清中血肌酐(Scr)和尿素氮(BUN)水平;检测SOD、MDA水平以示氧化应激变化;采用HE染色观察各组小鼠肾脏组织病理变化;采用Western blot法检测各组小鼠肾脏组织中的SIRT1、eNOS和PGC-1α蛋白。结果与模型组相比,治疗组降低了SCr和BUN水平,改善了肾组织病理学变化,显著降低肾脏氧化应激水平,同时提高了SIRT1、eNOS和PGC-1α蛋白的表达。结论羟基红花黄色素A(HSYA)联合黄芪甲苷(As-Ⅳ)可能通过SIRT1/eNOS/PGC-1α通路以及氧化应激,从而发挥抗慢性肾脏病的作用。     

沉默信息调节因子2相关酶1的研究进展

沉默信息调节因子2相关酶1(SIRT1)是一种NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶,与多种细胞生物学功能如基因转录沉默、细胞生长周期调节、能量代谢包括糖异生和脂质累积、胰岛素分泌、血管生成、神经保护、病毒感染以及细胞衰老等有着密切的关系。SIRT1作用于各种蛋白质如p53、核因子κB、转录激活蛋白等使其去乙酰化而调节其功能。此外,SIRT1的调节剂有可能成为治疗疾病的新靶点。     

组蛋白去乙酰化酶SIRT1调控氧化低密度脂蛋白诱导巨噬细胞凋亡的表达

目的 观察组蛋白H3赖氨酸残基9乙酰化(H3K9Ac)在氧化低密度脂蛋白(oxLDL)诱导的巨噬细胞凋亡模型中的表达,探讨组蛋白去乙酰化酶——炎症因子沉默信息调节蛋白1(SIRT1)对组蛋白乙酰化的影响,及其通过基因表观遗传学作用,经氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)通路调控巨噬细胞凋亡的机制。方法 培养BALB/c小鼠单核巨噬细胞(RAW264.7),并加入oxLDL构建巨噬细胞模型。将细胞分为对照组(加入双蒸水)和实验组(加入50μg/mL oxLDL),分别检测两组细胞凋亡及白细胞介素(IL-6)、SIRT1、H3K9Ac和PPARγ的蛋白表达水平。另外,将实验组细胞分别给予SIRT1兴奋剂(白藜芦醇,终浓度50 nmoL/L)和SIRT1抑制剂(尼克酰胺,终浓度50 nmoL/L),观察SIRT1过表达或抑制对oxLDL诱导巨噬细胞模型中细胞凋亡及SIRT1、H3K9Ac、PPARγ和磷酸化过氧化物酶体增殖物激活受体γ(Ser112位点)[pPPARγ(S112)]的蛋白表达水平的影响。采用Hoechst荧光凋亡染色法检测各组细胞凋亡;采用Western blotting...     

姜黄素抵抗脓毒症心肌损伤新机制探究

目的探究姜黄素是否通过激活线粒体去乙酰化酶3(SIRT3)信号通路逆转脓毒症心肌损伤。方法通过盲肠结扎穿孔构建小鼠脓毒症模型。SIRT3特异性抑制剂3-TYP(50 mg/kg)和姜黄素(80 mg/kg)于术前3 d每日通过腹腔注射给予,共给药3次。术后2 d检测心脏功能、氧化应激损伤和凋亡相关指标、SIRT3信号通路表达情况。结果与假手术组小鼠相比,脓毒症小鼠心肌组织内SIRT3表达明显降低,伴随其下游分子超氧化物歧化酶2(SOD2)的乙酰化水平明显增加。此外,与假手术组小鼠相比,脓毒症小鼠心功能明显受损,心肌氧化应激和凋亡水平明显提高。姜黄素预处理可以明显改善脓毒症小鼠心脏功能,抑制心肌氧化应激损伤和凋亡并激活SIRT3信号通路。而抑制SIRT3信号通路后,姜黄素的心肌保护作用明显减弱。结论 SIRT3/SOD2信号通路介导姜黄素抗氧化应激损伤和细胞凋亡,进而抗脓毒症心肌损伤的作用。     

松果菊苷通过调控SIRT1/PGC-1α信号通路改善肥胖糖尿病小鼠肝损伤

目的 探讨松果菊苷(ECH)通过调控SIRT1和PGC-1α及其下游因子表达水平在改善肥胖糖尿病小鼠(db/db小鼠)肝损伤中的作用。方法 20只8周龄db/db小鼠采用数字表法随机分为糖尿病模型组(db/db组,0.9%氯化钠注射液灌胃,n=10)和松果菊苷治疗组(db/db+ECH组,松果菊苷灌胃,n=10)。8周龄db/m小鼠(db/m组,生理盐水灌胃,n=9),为正常对照组。每天给药1次,共处理10周。观察一般情况,监测各组小鼠体质量和血糖、计算肝质量指数,检测血清中ALT、AST、TG、TC、HDL-C、LDL-C水平; HE染色和油红O染色观察肝脏病理学改变和脂质沉积;Western blot法检测肝脏SIRT1、PGC-1α、PPARα、CPT1蛋白质表达量;RT-PCR法检测肝脏SIRT1、PGC-1α mRNA表达。结果 糖尿病肝损伤主要表现为非酒精性脂肪肝(NAFLD),与正常对照组比较,糖尿病模型组肝质量指数和血糖增加,肝脏组织细胞气球样变性,脂滴沉积,炎性细胞浸润,血清中ALT、AST、TG、TC、LDL-C水平升高,HDL-C降低,SIRT1、PGC-1α蛋白质和mRNA表达水平降低,PPARα、CPT1蛋白质表达降低,差异均有统计学意义(P＜0.05);与糖尿病对照组比较,松果菊苷治疗组小鼠一般情况改善,糖尿病模型组肝质量指数和血糖降低,肝脏组织脂质沉积和细胞坏死减轻,血清中ALT、AST、TG、TC、LDL-C水平降低,HDL-C增加,SIRT1、PGC-1α蛋白质和mRNA表达水平上调, PPARα、CPT1蛋白质表达上调,差异有统计学意义(P＜0.05)。结论 松果菊苷可延缓肥胖糖尿病所致的肝损伤的发生, 其机制与上调肝SIRT1/PGC-1α通路及其下游因子表达水平有关。     

尼克酰胺通过SIRT1/PGC-1α/HIF2α信号途径介导白血病细胞HL-60糖酵解代谢的作用及机制

目的:探讨尼克酰胺对人慢性髓系白血病细胞HL-60糖酵解代谢途径的影响,以及SIRT1/PGC-1α/HIF2α信号通路在上述过程中的作用。方法:HL-60细胞培养,葡萄糖消耗实验检测白血病细胞糖酵解活性;流式细胞术检测细胞凋亡,RT-PCR和Western Blot方法检测SIRT1、PGC-1α、HIF2α基因的表达。结果:尼克酰胺能明显抑制白血病细胞HL-60的糖酵解活性和诱导细胞凋亡,此作用呈时间依赖性和浓度依赖性。SIRT1、PGC-1α和HIF2α基因在白血病细胞HL-60均有基础表达,10μmol/L尼克酰胺对HL-60细胞干预24 h后,3个基因的mRNA和蛋白表达水平均明显下调(P<0.05)。结论:尼克酰胺能抑制白血病细胞HL-60的糖酵解活性,诱导细胞凋亡,其机制可能与尼克酰胺调节的SIRT1/PGC-1α/HIF2α信号通路有关。     

沉默信息调节因子1在动脉粥样硬化中的保护作用

沉默信息调节因子1(silent information regulator 1,SIRT1)又称为沉默信息调节因子2相关酶类1(silent mating type information regulation 2 homolog-1,SIRT1),作为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖的脱乙酰基酶,通过对相应的组蛋白、非组蛋白及转录因子的调节参与基因转录、能量代谢以及细胞衰老等过程。在动脉粥样硬化中,SIRT1通过对相关因子去乙酰修饰脂质、促进自噬、减轻炎症反应、抵抗氧化应激、抑制泡沫细胞形成、改善血管内皮细胞功能,从而在动脉粥样硬化中发挥重要作用。该文旨在对SIRT1在动脉粥样硬化中的作用的研究作一综述。     

Kallistatin抗氧化应激作用的研究进展

人组织激肽释放酶结合蛋白(Kallistatin,KS)是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂。KS能与组织激肽释放酶结合并抑制其活性,发挥抗氧化应激、抗炎、扩张血管、抗凋亡、抗纤维化及抗肿瘤等生物学功能。研究表明Kallistatin存在两个功能结构域:反应中心环和肝素结构域。KS中心反应环通过调节内皮型一氧化氮合酶(e NOS)和去乙酰化酶SIRT1生成发挥抗氧化应激作用。KS通过肝素结构域则通过竞争抑制转化生长因子(TGF-β)和肿瘤坏死因子(TNF-α)与其受体结合,起到抗氧化应激作用。本文主要阐述KS在抗氧化应激中的保护机制及其在多种疾病中潜在的诊疗价值。     

去乙酰化酶SIRTs与神经退行性疾病

依赖于NAD+的去乙酰化酶沉默信息调节因子(SIRTs)在所有的物种中均有表达.沉默信息调节因子相关酶1(SIRT1)是在哺乳动物细胞中发现的与酵母沉默信息调节因子2(Sir2)同源性最高的同系物,是SIRT家族成员中最具有特征的一类去乙酰化酶.它能调节多种有机体的寿命,且在机体的许多生理功能如细胞存活、分化和代谢中扮演着重要角色.无论是通过具有SIRT激活特性的化合物如白藜芦醇,还是通过热量限制的代谢条件所诱导的SIRT1的激活,都能发挥神经保护及延缓神经退行性疾病进程的作用,从而延长机体的寿命.然而,SIRT的激活与延长健康寿命及延缓年龄相关性神经退行性疾病的确切机制联系还有待于进一步确证.本文就近年来对SIRTs与神经退行性疾病关系间的治疗靶标及机制研究进展做一综述.     

沉默信息调节因子相关酶类1/核因子κB信号通路与2型糖尿病的关系

2型糖尿病是一种年龄、肥胖及炎症相关性疾病。随着年龄增长以及脂肪组织的积聚,炎性细胞激活以及炎性因子释放导致胰岛素靶细胞敏感性下降,形成胰岛素抵抗,即2型糖尿病前期。沉默信息调节因子相关酶类1(SIRT1)是一种组蛋白脱乙酰化酶,在哺乳动物糖脂能量代谢和生命活动中扮演重要角色;核因子κB可诱导多种炎性细胞因子,是炎性反应和细胞生存的枢纽环节。该文主要讨论SIRT1通过调节核因子κB的表达作用于2型糖尿病的发病,为2型糖尿病的预防以及治疗提供更多理论基础。     

SIRT1与肺部疾病的关系

沉默信息调节因子Sir2是近来发现的一类具有NAD+依赖性的组蛋白/非组蛋白去乙酰化酶,从细菌到哺乳动物都有表达,属于Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶(HDAC)。Frye[1]首次鉴定和克隆出了7种人类的Sir2同系物:SIRT1～SIRT7,取名为