肝纤维化与炎性细胞因子介导的相关信号通路的研究进展

纤维化是肝脏受到损伤后的一种自我修复反应,主要伴随着细胞外基质(ECM)的大量合成以及降解不足。肝星状细胞的激活在纤维化过程中起关键作用。肝星状细胞的激活涉及多种炎性细胞因子以及相关的信号通路,包括转化生长因子β_1、血小板衍生生长因子、核因子κB通路等。在细胞因子的作用下,这些通路被激活,以自分泌或旁分泌的方式作用于肝星状细胞。肝星状细胞激活后可分化、增殖,进而分泌大量纤维蛋白等ECM。     

重组肝再生增强因子、苦参素和丹参对肝脏星形细胞株IG12的作用

目的 通过观察重组肝再生增强因子(rALR)、苦参素和丹参对大鼠肝脏星形细胞(HSC)株IGl2增殖及细胞外基质合成的影响，以研究其抗肝纤维化的疗效。方法 利用DNA重组、转导、诱导及纯化等一系列方法制备肝再生增强因子重组蛋白，利用胶原酶灌注及密度梯度离心法分离肝星形细胞，用有限稀释法建立大鼠HSC株IG12；于体外观察rALR、苦参素和丹参作用于IG12后IGl2酸性磷酸酶活力及细胞外基质合成的改变。结果 rALR、苦参素和丹参均可显著抑制IGl2的增殖，并选择性地抑制其细胞外基质的合成。结论 rALR、苦参素和丹参均具有抗肝纤维化的作用；IG12对于抗肝纤维化药物的筛选具有很大的价值。     

重组肝再生增强因子、苦参素和丹参对肝脏星形细胞株IG12的作用

目的通过观察重组肝再生增强因子(rALR)、苦参素和丹参对大鼠肝脏星形细胞(HSC)株IG12增殖及细胞外基质合成的影响,以研究其抗肝纤维化的疗效.方法利用DNA重组、转导、诱导及纯化等一系列方法制备肝再生增强因子重组蛋白,利用胶原酶灌注及密度梯度离心法分离肝星形细胞,用有限稀释法建立大鼠HSC株IG12;于体外观察rALR、苦参素和丹参作用于IG12后IG12酸性磷酸酶活力及细胞外基质合成的改变. 结果rALR、苦参素和丹参均可显著抑制IG12的增殖,并选择性地抑制其细胞外基质的合成. 结论rALR、苦参素和丹参均具有抗肝纤维化的作用;IG12对于抗肝纤维化药物的筛选具有很大的价值.     

肝纤维化相关因子与治疗展望

中国是乙肝大国，肝纤维化是多种慢性肝病发展至肝硬化的必经阶段，肝细胞、内皮细胞、枯否细胞等能够通过产生转化生长因子．血小板衍生生长因子、肝细胞生长因子、肿瘤坏死因子等细胞因子直接或间接地促进肝星状细胞（HSC）活化，继而原癌基因和核因子等转录因子被激活，导致HSC增殖，细胞外基质（ECM）降解减少并沉积。因此，针对特定的细胞因子，在体细胞基因水平进行调控，可以阻止肝纤维化病理进程。研究肝纤维化及细胞因子的关系，可以为通过相关因子治疗肝纤维化提供理论基础。     

转化生长因子-β与肝纤维化的关系

肝纤维化是以包括胶原在内的细胞外基质(ECM)的过度积聚,是多种原因引起的慢性肝病。转化生长因子-β(TGF-β)是具有多种生物活性的细胞因子,参与活化肝星状细胞(HSC),调节ECM的合成和降解等多种功能。本文就TGF-β与肝纤维化之间的关系进行了综述,为预防肝纤维化提供一些新的治疗策略。     

细胞因子对肝纤维化影响的中医药研究进展

肝纤维化(HF)是慢性肝病向肝硬化发展的必经病理过程。其关键病机是肝星状细胞(HSC)的活化,导致细胞外基质(ECM)的合成与降解失衡,ECM在肝内大量沉积。HSC的激活受多种细胞因子的调控,促进因子主要有:转化生长因子(TGF-β)、血小板衍生生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子(TNF),基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)、结缔组织生长因子(CTGF);抑制因子主要有:基质金属蛋白酶家族(MMPS)、肝细胞生长因子(HGF)。两大类细胞因子的调控维持着ECM在肝内的合成与降解平衡。近年来,在中医药研究抗HF过程中发现,中药可通过下调促进因子或上调抑制因子达到减轻及逆转肝纤维化进程,并具有多成分、多环节的作用特点,在治疗上具有综合优势。     

青蒿琥酯对肝纤维化相关分子机制的影响研究进展

肝纤维化是各种慢性肝炎发展为肝硬化必经的病理阶段,同时也是向肝癌发展的中间环节。肝星状细胞(HSC)是肝纤维化发生、发展的关键细胞,抑制HSC的活化与增殖是预防和治疗肝纤维化的主要策略之一。青蒿琥酯是青蒿素的衍生物,其具有抗肝纤维化、肝硬化和肝癌的作用,能够使活化的HSC发生凋亡,促凋亡机制是通过抑制细胞外基质的产生以及激活或抑制一些信号通路从而发生一定的级联效应。目前青蒿琥酯可作用于HSC中的信号通路有:转化生长因子β_1/Smad、核因子κB、Wnt/β-catenin及肿瘤坏死因子α介导的信号通路等。     

肝纤维化形成过程中HSC的PDGF和TGF-β信号通路研究进展

近年来,有些学者通过对肝纤维化发生机理的研究发现,肝星状细胞（HSC）的激活是肝纤维化发生的中心环节,血小板衍生生长因子（PDGF）能刺激成纤维细胞、神经胶质细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞的分裂增殖转化。生长因子-β（TGF-β）是一组新近发现的调节细胞生长和分化的超家族,这一家族除TGF-β外,还有活化素、抑制素等。现就肝纤维化形成过程中HSC的PDGF和TGF-β的信号通路研究进展综述如下。     

肝纤维化的药物治疗进展

肝纤维化是各种致病因子引起的慢性肝病的共同病理过程。致病因子造成肝细胞损伤并激活枯否细胞(KC)，分泌多种细胞因子，随同血小板、肝窦内皮细胞(SEC)和肝细胞等分泌的多种细胞因子及一些化学介质共同作用于肝星状细胞(HSC)，使其激活，转化为肌成纤维细胞。细胞因子还通过旁分泌、自分泌作用，使HSC增殖，合成大量的细胞外间质(ECM)。ECM合成、分泌增加，降解减少，导致肝纤维化形成。     

脂联素与肝纤维化

肝纤维化是各种肝细胞毒性物质对肝脏慢性或重复性的损伤所引起的肝脏病理改变,目前研究认为,肝星状细胞(HSC)激活是肝纤维化的核心。研究发现,脂联素可能通过抑制转化生长因子β1(TGF-β1)、血小板源性生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等的作用及减少α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和细胞增殖细胞核抗原(PCNA)的表达等机制维持HSC静息状态、抑制HSC的活化及其增殖与迁移,并促进活化HSC凋亡,从而抑制肝纤维化发生发展,推测脂联素及其激动剂可能成为治疗肝纤维化的新药物。     

肝细胞生长因子（HGF）在胎儿各脏器的分布

本实验应用免疫组织化学法，研究人肝细胞生长因子在６－７个月胎儿各脏器的分布情况，结果显示了ＨＧＦ大量分布于胎儿的肝脏，其中以较小的、核深染的肝细胞为主。在肾脏，ＨＧＦ呈中等量分布。在胃、十十指肠、胰腺、肾上腺等ＨＧＦ只有少量的分布。     

HGF治疗鸭急性肝坏死的实验研究

本文应用促肝细胞生长素治疗在大肠杆菌内毒素诱导下，由ＤＨＢＶ诱发的鸭急性肝坏死。结果表明：促肝细胞生长素能明显降低血清过氧化脂质，改善急性肝坏死后肝细胞的组织病理学变化，促进肝细胞内细胞器的修复，表明促肝细胞生长素可稳定细胞膜，保护肝细胞，对治疗急性肝坏死具有一定的疗效。     

新生牛肝细胞生长因子的活性研究──Ⅱ．新生牛肝细胞生长因子对大鼠急性肝损伤的保护作用

研究了新生牛肝细胞生长因子（ｃＨＧＦ）对ＣＣｌ４引起的大鼠急性肝损伤的保护作用。结果表明，ｃＨＧＦ可降低ＣＣｌ４引起的急性肝衰竭大鼠的死亡率，抑制血清谷丙转氨酶（ＧＰＴ）和胆红素（Ｂｉｌ）的升高。从肝组织切片观察到ｃＨＧＦ可明显减轻ＣＣｌ＿４引起的肝细胞结构的损伤，证实ＨＧＦ是一种有效的保肝活性因子。     

鼠血清中TNF活性及HGF,PGE1保护肝脏作用的研究

本试验应用氨基半乳糖及内毒素,致大白鼠实验性肝坏死,应用肝细胞生长素(HGF)或前列腺素E_1(PGE_1)观察对肝细胞的保护作用,以结晶紫染色法检测鼠血清中肿瘤坏死因子(TNF)活性。结果表明,实验性肝坏死时,血清中TNF活性较对照组明显升高,HGF及PGE_1能保护肝脏,并降低血清中TNF活性。作者认为,TNF与实验性肝坏死发病机制有关,HGF及PGE_1能抑制内毒素诱导的TNF产生,从而防止肝坏死。     

原发性肝癌中肝细胞生长因子mRNA的定量表达及其临床意义

目的对原发性肝癌组织、癌旁组织以及正常肝脏组织肝细胞生长因子(HGF)mRNA进行定量测定,分析其表达与临床特征的关系,探讨其临床意义。方法采用实时荧光定量PCR检测59例原发性肝癌组织、相对应癌旁组织以及17例正常肝脏组织HGF mRNA的表达量,分析其表达量与性别、年龄、血清HBsAg、AFP、分化程度、肿瘤大小、临床分期、转移状态以及是否合并肝硬化等临床特征的关系。结果HGF mRNA在原发性肝癌组织、癌旁组织中的表达与正常肝脏组织差异无显著性(P>0.05)。HGF mRNA在肝癌合并肝硬化组中的表达明显高于未合并肝硬化组(P<0.05),但与其它临床特征无关。结论HGF mRNA在肝癌合并肝硬化组织中呈高表达,提示可能与肝癌发生发展有关。     

大部分肝切除后肝细胞生长因子和增殖细胞核抗原作用的研究

为了探讨肝切除后肝细胞生长因子 (HGF)及增殖细胞核抗原 (PCNA)在肝再生中的作用 ,制备大鼠肝切除后肝再生模型 ,应用免疫印迹法及免疫组织化学染色分别检测 HGF的分子形式及 PCNA的表达。结果发现 :HGF在肝切除后残存的肝组织中的含量在 12 h显著增加 ,是正常的 14倍。增加的水平维持到 2 4h。但 HGF的重链带低于检测水平。PCNA在肝切除后残存的肝组织中的表达明显升高 ,于术后 2 4h达高峰。阳性细胞高达 5 4%。提示 HGF在肝再生中的作用是微不足道的 ,而 PCNA可以作为一种肝细胞增生的指标。     

肝细胞生长因子对肝纤维化的保护作用及其机制研究

目的 观察肝细胞生长因子(HGF)对实验性肝纤维化大鼠的保护作用及其可能的作用机制.方法 采用CCl4复合因素造模,HE染色观察肝组织形态学变化,赖氏法检测ALT、AST,TUNEL标记法检测肝细胞凋亡百分率,免疫组化方法观察增殖细胞核抗原(PCNA)、bcl-2、bax、Cyt C、caspase-3表达.结果 造模5～8周时,模型组可见肝小叶结构紊乱,纤维组织明显增生,并向肝小叶内延伸分割肝小叶,造模8周可形成假小叶.与模型组比较,HGF治疗组肝细胞变性坏死、炎性细胞浸润及纤维组织增生较轻(P<0.01),ALT、AST水平下降(P<0.05),肝细胞凋亡明显减少(P<0.05),PCNA阳性表达明显增高(P<0.05),bcl-2表达明显增多(P<0.01),同时bax、Cyt C、caspase-3表达显著减少(P<0.05).结论 HGF通过调节线粒体途径抑制肝细胞凋亡、促进肝细胞增殖而发挥对实验性肝纤维化大鼠的保护作用.     

肝细胞生长因子针剂制备及其活性测定

对临床应用的肝细胞生长因子针剂生产工艺进行了探索与改进，并对其活性进行了测定与比较。实验结果表明，肝细胞生长因子的生物学作用具有一定的量效关系，其疗效并不与浓度成正比，较理想的浓度为１．６ｍｇ（多肽）／ｍｌ。     

肝细胞生长素治疗慢性肝炎的临床研究

本以肝细胞生长素（HGF）或联合综合治疗，治疗31例慢性肝炎患（治疗组），并与同期非HGF综合治疗的41例慢性肝炎患（对照组）对照。结果：治疗组近期病死率（16.1%)明显低于对照组（39%），P<0.05；其黄疸、恶心呕吐等症状的缓解，血清丙氨酸转移酶（ALT）速率的降低及血清甲胎蛋白的增加等方面均优于对照组，两组远期复发率无明显差别，但治疗组慢性活动型肝炎的病情活动频度低于对照组，认为HGF具有类似人胎儿肝悬滴液治疗的近期疗效。并在稳定肝功能，减少远期肝病活动等方面有较好效果。     

肝癌中肝细胞生长因子的表达及意义

目的:研究肝细胞生长因子(HGF)在肝癌患者组织及血浆中的表达,探讨HGF在肝癌发生、发展中所起的作用。方法:对肝癌及慢性乙型肝炎患者进行调查,并且设立正常对照组,应用酶联免疫吸附法检测各组血浆HGF水平;应用半定量RT-PCR法和免疫组织化学法分别检测各组肝组织中的HGF mRNA及HGF蛋白的表达。结果:(1)PCR产物行半定量分析,各组数据两两比较差异均有统计学意义(P<0.01),肝炎组和肝癌组中HGFmRNA的表达均显著高于正常肝组织,且在肝癌组中的表达显著高于肝炎组。(2)免疫组化法检测肝癌组织中HGF阳性染色位于细胞胞浆,HGF的表达阳性率97.1%。肝炎组织中HGF的表达阳性率51.4%,正常肝组织阳性率0%。且肝癌组织中HGF的表达高于肝炎组织,差异有统计学意义(P<0.01)。(3)ELISA检测肝癌HGF与其它两组间比较差异有统计学意义(P<0.01),其中肝癌组血浆中HGF高于肝炎组,而对照组最低。结论:HGF在肝癌组织及血浆中呈高表达,可能与肝癌的发生、发展有关。