p38 MAPK通路和帕金森病

帕金森病是常见的神经系统退行性疾病之一，帕金森病的发病与细胞凋亡有关，而p38丝裂原激活蛋白激酶信号传导途径参与了细胞凋亡的调控。本文主要对p38与帕金森病之间的关系予以综述。     

银杏内酯A通过p38MAPK通路减轻中性粒细胞性哮喘小鼠气道炎症

目的探索银杏内酯A(Ginkgolide A,GA)对中性粒细胞为主的哮喘小鼠气道炎症的影响及可能的机制。方法28只雌性BALB/c小鼠随机分为对照组、哮喘组、GA干预组、地塞米松(dexamethasone,DEX)干预组,每组7只。哮喘组于第0、14、21天给予20ug卵清蛋白(ovalbumin,OVA)+75ul氟氏制剂(complete Freund’s adjuvant,CFA)腹腔注射致敏,第22-24天连续3天5%OVA雾化激发,对照组给予PBS致敏与激发。GA干预组及DEX干预组分别在每次激发前1小时给予80mg/kg GA及1mg/kg DEX腹腔注射。末次激发24小时后,对各组小鼠进行肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中细胞总数及细胞分类计数,检测BALF中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平、肺组织中p-ERK、p-p38、p-p85的蛋白水平,并对各组小鼠肺组织病理学特征进行评价。结果与对照组比较,哮喘组小鼠BALF中细胞总数及中性粒细胞计数均明显增加、SOD水平明显下降,气道粘液分泌及周围炎症细胞聚集明显加重,肺组织中p-p38蛋白表达水平明显升高,差异具有统计学意义(P<0.05)。经银杏内酯A干预后,哮喘小鼠BALF中细胞总数及中性粒细胞计数明显减少、气道粘液分泌及气道周围炎症细胞聚集明显减轻,BALF中SOD水平明显升高,同时肺组织中p-p38的表达水平明显下降,差异具有统计学意义(P<0.05)。经地塞米松干预组,上述指标变化不明显(P>0.05)。结论银杏内酯A可减轻中性粒细胞为主的哮喘小鼠气道周围炎症及氧化应激过程,其作用机制与p38丝裂原激活蛋白激酶(p38 Mitogen-activated protein kinase,p38MAPK)通路有关,可作为中性粒细胞为主的哮喘的有效治疗药物。     

p38MAPK表达在冠心病患者冬眠心肌细胞凋亡的意义

目的:探讨冠心病患者冬眠心肌细胞内活化的丝裂素活化蛋白激酶(p38MAPK)对心肌细胞凋亡的影响.方法:行冠状动脉搭桥术(CABG)的冠心病患者10例,术前1周内用多巴酚丁胺超声负荷试验结合多普勒组织成像确定冬眠心肌及正常心肌的存在部位,CABG术中根据检测结果进行取材(分别取正常心肌和冬眠心肌),并经电镜证实.取材心肌用Tunel法检测心肌细胞凋亡情况,免疫印迹法(Western-blot)检测磷酸化的p38的表达情况.结果:冬眠心肌细胞内磷酸化p38、心肌细胞凋亡数较正常心肌高;p38与心肌细胞凋亡数相关(P＜0.05,r=0.816).结论:心肌慢性缺血时,心肌细胞内p38MAPK信号活化,活化的p38MAPK介导冬眠心肌细胞凋亡.     

NGF对CoCl2诱导的化学性缺氧神经元HIF-1α表达的影响

以CoCl2诱导的原代培养胚胎小鼠大脑皮层神经元为缺氧模型,Western blot分析神经生长因子(NGF)对神经元低氧诱导因子-1α(HIF-1α)及磷酸化细胞外信号调节激酶(p-ERK)表达的影响.发现正常培养的神经元HIF-1α、p-ERK表达水平较低,CoCl2缺氧处理后表达升高;单独NGF处理或预加NGF再缺氧处理时两者表达均明显上调;ERK特异性抑制剂PD98059处理后两者表达下调,NGF能阻止这种抑制作用;酪氨酸蛋白激酶的抑制剂Genistein处理能下调HIF-1α的表达,NGF不能阻止这种抑制作用;Genistein处理后p-ERK表达无变化,预加NGF则表达水平上调.认为NGF抗缺氧损伤作用可能与HIF-1α、p-ERK信号通路的激活有关.     

癫痫大鼠海马p38MAPK变化及W-7对其的影响

目的 探讨p38丝裂素活化蛋白激酶(p38MAPK) 在癫痫大鼠海马结构的活性变化,并观察钙调蛋白抑制剂W-7的干预作用.方法 健康SD大鼠38只,随机分为,对照组、癫痫组和W-7低剂量、中剂量、高剂量组,免疫组织化学方法和免疫印记方法检测海马组织p38MAPK蛋白表达的变化.结果 癫痫组p38MAPK蛋白阳性细胞表达率较对照组明显增加,W-7各剂量的组明显较对照组降低(P<0.05或P<0.01),其中W-7高剂量组降低最为明显.结论 戊四氮导致癫痫大鼠海马中p38MAPK蛋白阳性细胞表达率增高,W-7对戊四氮诱导的癫痫大鼠具有保护作用,其作用与p38MAPK的蛋白表达相关.     

p38MAPK表达与血管平滑肌细胞增殖关系的研究

目的探讨丝裂素活化蛋白激酶p38(p38MAPK)的表达与血管平滑肌细胞(VSMC)增殖的关系以及检测p38MAPK反义寡核苷酸(AODN)对VSMC增殖的抑制作用。方法将培养大鼠胸主动脉VSMC,随机分为对照组、p38MAPKAODN组、正义寡核苷酸(SODN)组。采用噻唑蓝比色分析法(MTT)和流式细胞仪检测VSMC,用蛋白免疫印迹法测定p38MAPK蛋白量。结果p38MAPKAODN能减少p38MAPK蛋白表达,明显抑制VSMC增殖,其抑制作用与p38MAPK蛋白表达相关,呈剂量依赖性。结论p38MAPKAODN能抑制大鼠VSMC增殖,该信号分子与VSMC增殖密切相关,可能是VSMC增殖的信号途径。     

p38MAPK反义寡核苷酸对鼠血管平滑肌细胞增殖的影响

目的：探讨丝裂素活化蛋白激酶p38(p38mitogen—activated protein kinase，p38MAPK)反义寡聚脱氧核苷酸(antisense oliodeoxynucleotide，AODN)对血管平滑肌细胞增殖的影响。方法：培养大鼠胸主动脉平滑肌细胞。通过脂质体帮染p38MAPK AODN到血管平滑肌细胞(VMSC)。另设p38MAPK正义寡聚脱氧核苷酸(SODN)对照组和空白对照组。用流式细胞仪检测细胞增殖。结果：AODN明显抑制血管紧张素I刺激的血管平滑肌细胞增殖(P＜0.05～＜0．01)，其抑制作用呈剂量依赖性。结论：p38MAPK反义寡聚脱氧核苷酸能抑制大鼠的VSMC增殖，提示VSMC增殖与p38信号途径有关。     

p38MAPK信号途径与血管损伤后平滑肌细胞增殖关系的研究

目的检测大鼠颈动脉球囊损伤后平滑肌细胞增殖及p38丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)的表达,探讨血管损伤后平滑肌细胞增殖的信号途径.方法雄性Sprague-dawley大鼠30只,体重250～300 g.随机分为假手术组、手术后7 d组、手术后14d组,每组10只大鼠,进行球囊血管损伤术,术后7、14 d分别取15 mm颈动脉作为实验标本.血管组织行苏木精-伊红染色、免疫组化和免疫印迹,检测血管壁增生、增殖细胞核抗原(PCNA)和p38MAPK表达情况.结果术后7、14d组有动脉壁增厚、新生内膜形成和中膜平滑肌胶原化,PCNA细胞阳性率分别是(39.5±7.9)%和(44.8±9.9)%,与假手术组[(1.3±0.4)%]相比明显增加(P＜0.01);p38MAPK表达明显高于假手术组(P＜0.05).p38MAPK表达与血管平滑肌细胞增殖率呈正相关(r=0.714,P＜0.05).结论球囊损伤血管能促进血管平滑肌细胞增殖和血管内膜增生;血管损伤后p38MAPK表达明显增强,与平滑肌细胞增殖呈正相关;p38MAPK信号途径参与了血管平滑肌细胞的增殖.     

p38 MAPK信号转导通路与脑缺血

p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen．activatedproteinkinase，MAPK）是一类重要的细胞内信号转导通路，其主要作用是参与炎症调节和细胞凋亡。脑缺血时，p38 MAPK被激活，其表达水平以及上游和下游蛋白磷酸化水平均发生改变。缺血预处理可能通过p38 MAPK信号转导通路介导脑缺血后神经细胞的存亡。     

p38MAPK信号转导通路与脑缺血

p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)是一类重要的细胞内信号转导通路,其主要作用是参与炎症调节和细胞凋亡.脑缺血时,p38 MAPK被激活,其表达水平以及上游和下游蛋白磷酸化水平均发生改变.缺血预处理可能通过p38 MAPK信号转导通路介导脑缺血后神经细胞的存亡.     

p38丝裂素活化蛋白激酶在氟骨症发病机制中的作用

适量的氟对人体具有重要的生理功能,但长期摄入过量的氟则可能引起慢性全身中毒性病变,即慢性氟中毒[1].氟中毒损伤各个系统的器官组织,尤以损伤骨骼和牙齿最为严重,表现为氟斑牙和氟骨症.其病理表现主要是骨形成和骨吸收平衡破坏,骨转换加速[2],成骨细胞与破骨细胞相互调节组成了持续不断的骨重建过程.长期小剂量氟可以促进骨形成,大剂量则可引起骨质疏松或骨质硬化[3].     

p38MAPK在肝细胞癌中的研究进展

肝细胞癌(Hcc)是最常见的恶性肿瘤之一,研究表明肝细胞癌的发生与Ras.MAPK信号转导有关.p38分裂原激活蛋白激酶(p38MAPK)是丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)家簇中重要的一员,他参与细胞增殖、凋亡和分化,在细胞凋亡过程中起重要作用.p38MAP K与肝癌的发生发展、快速增殖、无限生长和转移密切相关,其还参与乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和一些有机物致肝癌的过程:某些抗肿瘤药物通过p38MAPK发挥抗肿瘤效应.此外,p38MAPK还参与肝癌耐药形成.本文就近年来肝细胞癌在有关p38MAPK方面的研究进展作一综述.     

瘦素-p38 MAPK通路在间歇低氧致肺动脉内皮损伤中的作用

目的探讨瘦素-p38丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路在间歇低氧致肺动脉内皮损伤中的作用。方法体外培养人肺动脉内皮细胞(HPAECs),采用随机数表法分为间歇低氧组及正常氧组,每组内部再随机分为0、40、80ug/mL瘦素预处理组,80ug/mL瘦素+瘦素受体拮抗剂BY0961预处理组以及80ug/mL瘦素+p38MAPK拮抗剂SB203580预处理组,分别采用RT-PCR及Western blot检测各组细胞p38MAPK mRNA及蛋白表达变化,ELISA法测定培养上清中内皮素-1(ET-1)、内皮素转换酶(ECE)水平,硝酸酶还原法测定培养上清中一氧化氮(NO)浓度。结果无论是在间歇低氧组还是正常氧组,40ug/mL瘦素预处理后,p38MAPK mRNA表达均较0ug/mL瘦素预处理组(间歇低氧组,0.42±0.08 vs 0.13±0.05,P0.05;正常氧组,0.25±0.08 vs 0.06±0.05,P0.05)显著升高,p38MAPK蛋白表达(间歇低氧组,0.52±0.07 vs 0.36±0.06,P0.05;正常氧组,0.14±0.04 vs 0.02±0.01,P0.05)显著升高,ET-1水平[间歇低氧组,(23.65±5.24)pg/mL vs(15.24±4.76)pg/mL,P0.05;正常氧组,(8.64±2.77)pg/mL vs(3.27±1.48)pg/mL,P0.05]显著升高,ECE水平[间歇低氧组,(13.76±3.48)pg/mL vs(8.42±2.15)pg/mL,P0.05;正常氧组,(6.25±1.93)pg/mL vs(2.47±1.13)pg/mL,P0.05]显著升高,NO水平[间歇低氧组,(40.24±8.95)umol/L vs(67.38±11.26)umol/L,P0.05;正常氧组,(116.78±26.44)umol/L vs(195.46±32.07)umol/L,P0.05]显著降低;上述效应随瘦素浓度增加进一步增强,且可被瘦素受体拮抗剂以及p38MAPK拮抗剂阻断。结论瘦素通过激活p38MAPK通路加重血管内皮损伤。     

p38MAPK抑制剂与急性肺损伤的保护

急性肺损伤可由多种诱因引起,是急性呼吸衰竭最主要部分,死亡率高.p38MAPK信号转导途径参与急性肺损伤的发生、发展.p38MAPK抑制剂是一类合成的小分子有机化合物,通过特异性阻断p38减少急性肺损伤时炎症因子表达,改善血流动力学,减轻组织损伤,有望成为急性肺损伤治疗的新途径.     

睡眠剥夺对大鼠颞下颌关节髁突组织p38信号通路相关蛋白表达的影响

目的 探讨睡眠剥夺对大鼠颞下颌关节（TMJ）的破坏作用及对p38信号通路相关蛋白表达的影响.方法 将40只Wistar雄性大鼠随机分为SD组和对照组.SD组采用改良多平台法建立睡眠剥夺模型.于制模4d后处死两组大鼠,HE染色观察TMJ髁突组织病理学变化,免疫组化SP法检测TMJ髁突组织p38信号通路相关蛋白MKK6、p38表达.结果 SD组TMJ髁突表面可见部分胶原纤维水肿、松解,出现炎症反应;SD组MKK6、p38阳性细胞率均高于对照组;MKK6、p38蛋白表达阳性率均高于对照组（P＜0.05）.结论 大鼠睡眠剥夺时TMJ出现病理性改变,p38信号通路可能参与了TMJ关节破坏的病理过程.     

p38MAPK信号通路与睡眠剥夺的表达及意义

目的探讨p38磷酸化激酶信号转导通路(MAPK)在大鼠睡眠剥夺中的作用及与炎症因子的关系。方法将40只雄性Wistar大鼠随机分为对照组、大平台组、睡眠剥夺组、抑制剂组,每组10只。采用免疫组化观察大鼠海马区白介素(IL)-1β和磷酸化p38MAK的表达,同时利用水迷宫检测大鼠认知功能。结果与对照组和大平台组对比,睡眠剥夺组IL-1β与磷酸化p38MAPK表达明显上调(P<0.05),抑制剂组显著下降(P<0.05)。认知功能评价中睡眠剥夺组明显低于对照组和大平台组(P<0.05),抑制剂治疗组明显改善(P<0.05)。结论 p38信号转导通路参与了大鼠睡眠剥夺的过程,且可引起炎症因子的释放,该作用可影响大鼠认知功能。     

p38MAPK在动脉粥样硬化机制中的研究进展

<正>心血管疾病是全球人类死亡的主要原因[1],在这些疾病中,动脉粥样硬化是中国社会死亡率最高的[2,3]。动脉粥样硬化发病风险因素与生活方式有关,包括吸烟、高血压、高血糖和高血脂,个体可能由于基因突变从而倾向于上述某些因素[4～6]。动脉粥样硬化在动脉血管壁中发展,最常见于冠状动脉、颈动脉分支点和股动脉。血管壁由三个组织层组成:腔侧的内膜,介质和与血管周围组织接触的外膜。内膜由单层内皮细胞和内皮下结缔组织组成,在血流和下层组织之间提供屏障。     

血管紧张素Ⅱ对血管内皮细胞凋亡及p38丝裂素活化蛋白激酶表达的影响

目的 探讨血管紧张素Ⅱ对人脐静脉内皮细胞凋亡的影响以及p38丝裂素活化蛋白激酶表达的变化.方法 制备血管紧张素ⅡRPMI1640培养液培养人脐静脉内皮细胞,通过吖啶橙荧光染色观察细胞形态学的变化、流式细胞仪检测细胞凋亡率,利用逆转录聚合酶链反应和免疫印迹法分析凋亡调控基因Bcl-2 mRNA及蛋白表达水平,通过特异性磷酸化p38丝裂素活化蛋白激酶抗体采用免疫印迹法检测p38丝裂素活化蛋白激酶活性.结果 血管紧张素Ⅱ能诱导内皮细胞凋亡,荧光显微镜可见明显的细胞凋亡(32.76%±2.98%比2.14%±0.36%,P<0.01);流式细胞仪检测AnnexinV-FITC/PI双染色的血管紧张素Ⅱ诱导人脐静脉内皮细胞中,早中期凋亡细胞明显增加,其细胞凋亡率为37.4%±1.6%(对照组为10.2%±1.8%).与对照组相比,6 h、12 h、18 h及24 h Bcl-2 mRNA及蛋白表达水平明显降低(P<0.05),p38丝裂素活化蛋白激酶磷酸化水平于18 h达到最高峰(P<0.01).结论 血管紧张素Ⅱ诱导内皮细胞的凋亡可能与p38丝裂素活化蛋白激酶对Bcl-2 mRNA及蛋白表达影响有关.     

p38 MAPK在阿尔茨海默病患者中的表达及作用机制

目的探讨p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)在阿尔茨海默病(AD)患者中的表达及作用机制。方法收集82例AD患者及20例健康志愿者外周血,采用Western印迹检测p38 MAPK表达及激活情况;将PC12细胞随机分为正常组、模型组、SB203580组、模型组及SB203580组采用20μmol/L的β淀粉样蛋白(Aβ25~35)构建PC12细胞损伤模型。四甲基偶氮唑盐(MTT)法检测细胞活力,Annexin V-FITC/PI流式双染法检测细胞凋亡,紫外分光光度法检测细胞中天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)3活性,Western印迹检测B淋巴细胞瘤(Bcl)-2、Bcl-2相关X蛋白(Bax)、p53、酶切Caspase 3蛋白表达。结果 p38MAPK在AD患者及健康志愿者外周血淋巴细胞中的表达量差异无统计学意义(P>0.05);而pp38 MAPK在AD患者外周血淋巴细胞中的表达量显著高于健康志愿者(P<0.01)。与正常组比较,模型组细胞活力降低,细胞早期凋亡率、晚期凋亡率、Caspase3活性均显著提高,Bax、p53、酶切Caspase3表达量上调,Bcl-2表达量下调(均P<0.01)。与模型组比较,SB203580组细胞活力上升,细胞早期凋亡率、晚期凋亡率、Caspase 3活性均显著降低,Bax、p53、酶切Caspase 3表达量上调,Bcl-2表达量下调(均P<0.01)。结论pp38 MAPK在AD患者外周血中高表达,pp38 MAPK抑制剂SB203580能通过调控细胞凋亡相关蛋白表达抵抗Aβ25-35诱导的PC12细胞凋亡。     

脊髓前角神经元损伤对p38MAPK信号系统影响的研究

目的 探讨大鼠脊髓神经元损伤对p38MAPK信号系统的影响及其作用机制.方法 取大鼠脊髓前角神经元,培养细胞分3组：对照组继续正常培养,模型组及干预组用谷氨酸钠诱导神经元损伤,干预组在加入谷氨酸钠的同时加入p38MAPK阻滞剂.24 h后检测细胞中丙二醛（MDA）含量,以激光共聚焦显微镜定量测定细胞中ERK1/2、JNK和p38的活性.用原位凋亡检测法（TUNEL）检测细胞凋亡率.结果 与对照组比较,模型组、干预组MDA含量、ERK1/2和P38活性明显增高（P＜0.05）,模型组细胞凋亡率明显高于对照组、干预组（P＜0.05）,干预组高于对照组（P＞0.05）.结论 p38MAPK信号系统在脊髓神经元氧化应激损伤导致细胞凋亡过程中起重要作用,其阻滞剂能起到抗细胞凋亡的保护作用.