胰岛素信号转导与胰岛素抵抗

胰岛素通过与其受体结合可在不同组织细胞内激活不同的信号途径而产生不同的作用，因而信号转导的不同环节出现异常均可能导致胰岛素抵抗。近年来，胰岛素受体、胰岛素底物系列及磷脂酰肌醇-3-激酶等已成为在分子水平上研究胰岛素抵抗的热点。本文就这几方面文献报道作一综述。     

胰岛素受体及信号转导通路与胰岛素抵抗

胰岛素是一种多生理功能蛋白质激素 ,在体内物质代谢中发挥极重要的作用。胰岛素发挥生理作用的过程 ,大致有以下几步 :(1 )胰岛素与靶细胞上的胰岛素受体特异性结合 ;(2 )胰岛素与其受体结合后发生一系列生化反应 ,使其生物信号得以转导和放大 ;(3 )产生一系列生物效应。实际上胰岛素作用的发挥是生物信号发出、转导和实现的过程。在上述过程中 ,任何一个或数个环节的异常均可使胰岛素作用异常 ,胰岛素抵抗亦然。1　胰岛素受体信号转导通路的研究1 .1　关于胰岛素受体　近年来 ,对胰岛素受体的分子生物学及其功能区的研究有了长足进步 ,主…     

胰岛素信号转导异常与骨骼肌胰岛素抵抗

骨骼肌是胰岛素作用的主要靶位。在餐后状态,80 %以上的葡萄糖由骨骼肌负责代谢。已知体内葡萄糖的跨膜转运是葡萄糖进一步代谢的限速步骤,胰岛素在其中发挥了重要作用。在胰岛素介导骨骼肌摄取葡萄糖的复杂生化过程中,其大致的步骤是:胰岛素-胰岛素受体-胰岛素受体底物-磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B和(或)非典型蛋白激酶C -葡萄糖转运体-葡萄糖进入组织细胞。胰岛素信号转导异常以及参与葡萄糖代谢的相关分子的改变,是引起肌组织胰岛素抵抗的重要原因。1　胰岛素受体异常胰岛素受体(IR)由α、β亚基组成,α亚基表达于细胞膜的表面,能与胰岛…     

胰岛素受体酪氨酸蛋白激酶在重度烫伤大鼠胰岛素抵抗中作用的研究

以３０％体表面积背部皮肤全层烫伤大鼠为模型，通过建立肝细胞膜和骨骼肌细胞膜外源性底物磷酸化的分析方法，观察烫伤后３ｄ胰岛素刺激的胰岛素受体酪氨酸蛋白激酶海性的改变，探讨创伤后胰岛素抵抗的分子机理。     

α-亚麻酸对大鼠骨骼肌细胞胰岛素信号转导蛋白和葡萄糖转运蛋白4的影响

目的:从胰岛素信号转导方面研究α-亚麻酸对胰岛素抵抗的作用及可能的机制,为富含α-亚麻酸的植物油应用于糖尿病的防治提供实验依据。方法:原代培养大鼠骨骼肌细胞,应用免疫印迹法检测α-亚麻酸对大鼠骨骼肌细胞蛋白激酶B(PKB)信号转导通路及葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)表达的影响。结果:在0.125-1.0μmol/L的浓度范围,α-亚麻酸对骨骼肌细胞PKB的磷酸化及GLUT4蛋白的水平呈剂量一效应关系及时间-效应关系,对PKB的表达水平未见影响;采用P13K抑制剂LY294002(15μmol/L)抑制P13K/PKB信号通路后,GLUT4蛋白水平、PKB磷酸化同空白对照相比较均无显著性差别(P>0.05)。结论:α-亚麻酸通过作用于肌细胞胰岛素的P13K/PKB信号通路,进而调节GLUT4的蛋白表达水平,增加骨骼肌对胰岛素的敏感性,减轻或避免骨骼肌胰岛素抵抗和糖代谢障碍。     

严重烫伤小鼠TNF—α表达及其在胰岛素抵抗中作用的研究

目的：阐明TNF-α超表达在烧伤胰岛素抵抗中的作用机制。方法：观察全层体表面积30%（30%TBSA）烫伤小鼠肝脏TNF-α-mRNA表达的动态变化和肝脏及肌肉部分纯化的胰岛素受体酪氨酸蛋白激酶（Insulin receptor tyrosine protein kinase,InsR-TPK)活性变化和肝脏及肌肉部分纯化的胰岛素受体酪氨酸蛋白激酶（Insulin receptor tyrosine protein kinase,InsR-TPK)活性变化以及注射TNF-McAb后InsR-TPK活性恢复情况。结果：（1）严重烫伤小鼠肝脏TNF-α-mRNA表达，伤后3h开始升高，24h略有下降，随后又升高，一直持续到第5天。（2）严重烫伤小鼠肝脏和肌肉InsR-TPK活性降低。注射TNF-McAb，烫伤小鼠肌肉InsR-TPK活性恢复而肝脏InsR-TPK活性变化不明显。结论：严重烫伤后TNF-αmRNA表达增强，血中TNF-α水平升高，抑制InsR-TPK活性，引起InsR信号传递障碍是烧（创）伤胰岛素抵抗主要环节和分子基础。     

钒酸钠对烫伤应激性胰岛素抵抗作用的实验研究

钒酸钠（Ｖａ）具有广泛的类胰岛素样作用，能稳定地控制血糖升高而不增加血浆胰岛素水平，在非胰岛素依赖型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）和胰岛素依赖型糖尿病（ＩＤＤＭ）动物模型中，均证明Ｖａ能有效地缓解胰岛素抵抗［１］。为探讨Ｖａ对创伤性糖尿病胰岛素抵抗的作用机制，...     

严重烫伤大鼠脂肪组织胰岛素抵抗机制的研究

30％TBSA Ⅲ°烫伤大鼠,伤后第4天,脂肪组织胰岛素受体最大结合容量明显减少。胰岛素敏感的低Km值cAMP-磷酸二酯酶(PDE)对胰岛素激活的敏感性降低;最大反应性正常,但反应剂量曲线右移,ED_(50)增大。脂肪细胞FFA和cAMP含量变化不明显,超生理剂量(30nM)胰岛素抗脂解效应存在。     

严重烧伤胰岛素抵抗与胰岛素受体后信号转导缺陷

严重烧伤、创伤后可引起胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)。IR导致代谢紊乱,血糖异常升高,对常规剂量胰岛素治疗效果不显著。长期大剂量的胰岛素治疗,有时会出现低血糖,危及患者生命安全,使病情变得复杂,不利于临床治疗。目前,IR的发生机制尚未完全明确,本文对严重烧伤后IR的受体后信号转导机制及其影响因素的研究作一综述。     

益糖康对胰岛素抵抗脂肪细胞信号转导的影响

目的:探讨中药复方益糖康对胰岛素抵抗脂肪细胞的IGF-1R、PI3K、AKT、mTOR信号转导的影响。方法:将分化成熟3T3-L1脂肪细胞同步化12 h,分为正常组,其余细胞用地塞米松造模。将造模后的细胞分为模型组,益糖康组,分别给予不含药大鼠血清、益糖康48 h后,高浓度胰岛素刺激,用Western的方法,测定IGF-1R、PI3K、AKT、mTOR信号通路中各信号分子蛋白表达。结果:造模组与正常组比较,IGF-1R、PI3K、AKT、mTOR信号传导通路的蛋白表达下降。益糖康组与造模组比较,蛋白表达上升。结论:中药复方益糖康能上调胰岛素抵抗的脂肪细胞中IGF-1R、PI3K、AKT、mTOR蛋白的表达。     

胰岛素抵抗在大鼠实验性非乙醇性脂肪肝中的作用

目的：探讨胰岛素抵抗在非乙醇性脂肪肝（NAFLD）中的作用.方法： 8只SD大鼠随机分成正常对照组（6只）和高脂饮食组（42只）,正常对照组饲养8周,高脂饮食组分为7组,每隔2周处死1组,测定大鼠的体重,肝脏的湿重,空腹真胰岛素（FIns）、血糖（FBG）、血脂水平,观察肝组织学改变.结果： 模型组大鼠喂养8周时出现NAFLD.与正常对照组相比,模型组大鼠的FBG,FIns,TG,高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）,胰岛素敏感指数（ISI）,肝细胞脂肪变程度与对照组相比均有差异.TG, FIns与肝细胞脂肪变程度成正相关,ISI,HDL-C与肝细胞脂肪变程度成负相关.结论： 模型组大鼠存在胰岛素抵抗; 胰岛素抵抗在非乙醇性脂肪肝的发生中起重要作用.     

NF-κB信号转导通路与胰岛素抵抗

核因子-κB(NF-κB)是一种重要的核转录因子,NF-κB信号转导通路主要包括NF-κB、NF-κB抑制蛋白(IκB)和IκB激酶(IKK),其介导的炎症反应成为近年来有关胰岛素抵抗机制研究的热点。文章就NF-κB信号转导通路及其与胰岛素抵抗关系的研究进展进行综述。     

改良的最小模型技术在评价大鼠胰岛素抵抗中的应用

目的:用改良的最小模型技术评价大鼠的胰岛素敏感性,了解该方法的可行性,并初步探讨了年龄、体重对胰岛素敏感性的影响。方法:对年轻鼠和老年鼠行多次取样的静脉葡萄糖耐量试验,所有标本测血糖和胰岛素,用中山医科大学根据Bergman建立的最小模型技术设计的计算机软件计算胰岛素敏感指数(S1)和葡萄糖代谢效能(SG),并进行比较。结果:用减少样本数的最小模型技术计算的老年鼠组胰岛素敏感指数均明显低于年轻组(-0.05±0.027,-0.02±0.018,P<0.05),体重与胰岛素敏感性呈负相关(r=-0.65,P<0.05)。结论:用减少样本数的最小模型技术评价大鼠的胰岛素敏感性是可行的,年龄及体重与胰岛素敏感性呈负相关。     

胰岛素抵抗大鼠的肝脏中丝氨酸/酪氨酸磷酸化异常与血清TNF-α相关

目的 探讨胰岛素抵抗大鼠胰岛素受体底物-1丝氨酸,酪氨酸磷酸化与肿瘤坏死因子α(TNF-α)的关系.方法 雄性Wistar大鼠30只(体质量80～120 g),随机分为普通饮食组(NC)及高脂饮食组(FH)2组,每组15只.喂养10周,以高胰岛素-正常血糖钳夹技术评估胰岛素抵抗大鼠模型.应用ELISA法检测大鼠血清TNF-α含量,Western Blot法检测肝脏组织中胰岛素受体底物-1丝氨酸磷酸化(IRS-ISer636)及酪氨酸磷酸化(IRS-ITyr456)表达.结果 FH组葡萄糖输注率(GIR)60-120水平明显低于NC组[(1.56±0.43 vs.5.15±0.66)mg/(kg·min),P<0.01];FH组大鼠TNF-α、IRS-ISer636均高于NC组[(15.43±2.16 vs.5.4±2.16)pg/mL,P<0.01;(109.45±13.75 vs.94.23±15.05),P<0.05],IRS-ITyr456水平低于NC组[(111.08±14.28 vs.125.77±14.51),P<0.05].TNF-α水平与IRS-ISer636呈正相关(r=0.503,P=0.024),与IBS-ITyr456呈负相关(r=-0.521,P=0.019).结论 胰岛素抵抗大鼠TNF-α水平与IRS-ITyr456负相关,与IBS-ISer636正相关,提示TNF-α引起胰岛素抵抗机制可能与IBS-1磷酸化异常有关.     

胰岛素抵抗对不同性别实验大鼠脂肪肝形成的作用

目的观察胰岛素抵抗对不同性别实验大鼠脂肪肝形成的作用.方法32只Wistar大鼠雌雄各半,按性别不同随机分为4组,雌性对照组、雄性对照组,每组8只.雌性脂肪肝组、雄性脂肪肝组.以复合因子的造模方法饲喂3 w后,形成脂肪肝,测定血清及肝组织脂质、血浆内皮素(ET)、ALT、血浆肿瘤坏死因子(TNF)、空腹血糖(FBS)、胰岛素(FINS)的含量变化,计算肝指数及胰岛素抵抗指数并做石蜡切片,HE染色.结果雌性脂肪肝组、雄性脂肪肝组大鼠肝脏均有重度脂肪变,肝指数、肝组织匀浆甘油三酯(TG)与总胆固醇(TC)、血清TG与TC、 ET、TNF、FBC、FINS、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和ALT均较两对照组升高(P＜0.05或P＜0.01),雌性大鼠肝组织匀浆TG、ALT、FINS与HOMA-IR均显著高于雄性组(P＜0.05或P＜0.01),各组大鼠FBG比较,没有统计学意义(P＞0.05).结论雌性脂肪肝组、雄性脂肪肝组大鼠发生了脂肪性肝炎和胰岛素抵抗,其中以雌性大鼠更加显著.在脂肪肝发生发展过程中胰岛素抵抗的作用可能存在性别差异.     

非诺贝特改善严重烫伤小鼠应激状态下胰岛素抵抗作用的效果观察

目的：观察非诺贝特对严重烫伤小鼠应激状态下胰岛素抵抗的作用.方法：130只SPF级昆明小鼠,随机分为：低剂量组（Ⅰ）、高剂量组（Ⅱ）和对照组（Ⅲ）各40只,正常组10只.将小鼠制成Ⅲ°30％全身体表面积（TBSA）烫伤模型,正常组不烫伤,烫伤后Ⅰ、Ⅱ组分别予以30 mg·kg-1· d-1、100 mg·kg-1·d-1非诺贝特灌胃,Ⅲ组予以0.5 mL· d-1生理盐水灌胃.各组分别于第1、3、7、14天随机抽取10只小鼠（正常组一次性处死）,处死收集血清,测定空腹血糖、血清胰岛素、TNF-α、游离脂肪酸（FFA）水平,运用稳态模式法（HOMA）计算胰岛素抵抗（IR）指数,同时切取肝脏组织光镜下观察其病理变化.结果：烫伤后各组小鼠在第1、3、7天HOMA-IR值均高于正常组,Ⅰ组和Ⅱ组HOMA-IR值均低于Ⅲ组.Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ各组小鼠血清TNF-α、FFA水平在伤后不同时间点均高于正常组,Ⅰ组和Ⅱ组均低于Ⅲ组（P＜0.05或P＜0.01）,但Ⅰ组和Ⅱ组在同一时间点均值比较差异无统计学意义（P＞0.05）.各组不同时间点比较差异均有统计学意义（P＜0.05）.烫伤后小鼠肝脏有不同程度的脂肪变性,给予诺贝特干预后,肝脏脂肪变性有所改善.结论：非诺贝特可以改善烧（烫）伤后小鼠应激状态下IR,其可能与降低严重烫伤小鼠血清TNF-α和FFA水平,减轻肝脏脂肪变性有关.     

α和β受体阻滞剂降压作用对胰岛素抵抗的影响

不少高血压病人存在胰岛素抵抗 ,而胰岛素抵抗又常伴有糖代谢、脂代谢紊乱 ,是冠心病的危险因素。α受体阻滞剂、β受体阻滞剂是常用的降压药物 ,但是否存在对胰岛素的抵抗 ,有必要进行探讨 ,本文对 4 9例轻、中度非糖尿病、非肥胖高血压病患者口服特拉唑嗪、美多心安降压治疗 ,观察其有关指标的变化 ,以探讨两药降压治疗后对胰岛素抵抗的影响。1　临床资料1 1　对象 :按 1978年WHO标准选择非肥胖轻、中度高血压患者 70例 ,口服葡萄糖耐量试验 (OGTT)正常 ,排除高血压病Ⅲ期、继发性高血压 ,按年龄、性别、血浆胰岛素浓度 (INS)分层 ,并…     

运动对胰岛素抵抗大鼠脂代谢紊乱干预效应的研究

目的探讨运动对高脂膳食诱导IR大鼠脂代谢紊乱的干预效应。方法特殊高脂膳食喂养4周，建立IR．动物模型。游泳运动前后以钳夹技术观察IR．大鼠胰岛素敏感性及大鼠血浆、红细胞内脂代谢相关指标变化。结果运动后IR大鼠葡萄糖输注率（GIR．）显著高于非运动IR．大鼠（P〈0．05），正常大鼠运动前后GIR水平无明显变化；坚持4周游泳运动后A组大鼠血浆TG、TC及FFA水平明显降低（P分别〈0．05，〈0．05及〈0．01），HDL—C及LDL与运动前比较有增高及降低趋势，但两者比较无统计学意义；坚持4周游泳运动后A组大鼠红细胞内TC／PL以及磷脂分级SM／PC分子比值运动前后差异无显著性。结论运动改善IR大鼠胰岛素敏感性及脂代谢紊乱。     

胰岛素信号转导基因表达的改变与α细胞胰岛素抵抗的实验研究

目的探讨高脂喂养及大剂量链脲佐菌素(STZ)去β细胞处理的肥胖大鼠胰岛α细胞信号转导通路分子的表达情况及其可能机理。方法 30只 SD 大鼠分为高脂饲料喂养的肥胖(HF)组和普通饲料喂养的正常对照(NC)组。喂养20周后,(1)检测空腹血胰岛素(Ins)、胰高糖素(Glc)、游离脂肪酸(FFA)、甘油三酯(TG)水平。(2)正常血糖高胰岛素钳夹试验评价外周胰岛素抵抗程度(NC 组7只,HF 组7只)。(3)NC 组和 HF 组各8只,给予大剂量链脲佐菌素(STZ)去β细胞处理,即 NC-B 组,HF-B 组。使用胰岛素控制血糖,5d 后处死动物,分离胰岛细胞。(4)采用实时定量聚合酶链反应方法比较两组大鼠α细胞 Glc、胰岛素受体底物-1(IRS-1)、胰岛素受体底物-2(IRS-2)、磷酯酰肌醇3激酶(PI3K)的 mRNA 表达的情况。结果(1)HF 组葡萄糖输注率(GIR)明显低于NC 组(5.3 mg·min~(-1)·kg~(-1)±1.2 mg·min~(-1)·kg~(-1)vs 13.6 mg·min~(-1)·kg~(-1)±1.7 mg·min~(-1)·kg~(-1),P<0.01),HF 组血 FFA、Ins 及 Glc 水平显著高于 NC 组(FFA 508(394～622)μmol/L vs 325(240～410)μmol/L,Ins 23.7(14.0～33.4)mIU/L vs 11.5(3.6～19.4)mIU/L;Glc 345(298.6～391.4)pg/ml vs 256(226.4～285.6)pg/ml;P<0.05);(2)HF-B 组比 NC-B 组α细胞 Glc mRNA 的表达高34.2%±2.1%,IRS-2及 PI3K mRNA 分别低28.5%±1.8%、21.3%±1.6%(均 P<0.01),而IRS-1仅降低7.0%±1.2%(P>0.05)。(3)相关分析显示,HF 组血 FFA 水平与 GIR 呈负相关(r=-0.675,P<0.01);且与α细胞 IRS-2 mRNA 表达也呈负相关(r=-0.458,P<0.05)。结论高脂饮食诱导的去β细胞肥胖大鼠胰岛α细胞存在胰岛信号转导分子表达降低,且与血 FFA 水平升高有关。