基于PI3K/AKT信号通路探讨中医药治疗肺癌研究进展

磷脂酰肌3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)信号通路是生物体内重要的信号转导系统之一,具有调节细胞生长、分化、凋亡等多种功能,与肺癌细胞的增殖、凋亡、自噬、侵袭转移、上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transformation, EMT)等细胞活动密切相关。中医药可以通过干预PI3K/AKT通路及其相关靶点蛋白调节细胞周期蛋白与凋亡相关蛋白的表达,从而抑制增殖、诱导凋亡;通过上调自噬相关蛋白的表达,促进肺癌细胞自噬;通过下调基质金属蛋白酶(matrix-metalloproteinase, MMP)的表达,降低肺癌细胞侵袭转移能力;通过多靶点、多机制逆转EMT和耐药。但是,中医药基于PI3K/AKT信号通路治疗肺癌的研究也存在许多不足：(1)PI3K/AKT信号通路与多条通路纵横交错,许多研究发现,中医药可以同时影响多条信号通路的表达,但各条通路之间的相互影响与相互作用尚未阐明。(2)PI3K/AKT信号通路作用广泛,多数研究仅证实中医药的抗肺癌作用与通路...     

抗胶质瘤Ⅰ号方对脑胶质瘤细胞侵袭性的影响

目的:探讨抗胶质瘤Ⅰ号对胶质瘤细胞侵袭性降低的作用及其与PI3K/PKB信号传导通路之间的关系。方法:MTT法检测抗胶质瘤Ⅰ号处理培养的C6胶质瘤细胞的抑制率,免疫印迹法检测肿瘤细胞内PI3K和PKB表达水平,最后,利用结晶紫染色法检测Transwell下室面的胶质瘤细胞数。结果:抗胶质瘤Ⅰ号可以抑制PI3K和PKB蛋白表达水平,抗胶质瘤Ⅰ号作用0.5 h时PI3K蛋白表达水平最低为(25.1±3.1),作用1 h时PKB蛋白表达水平最低为(25.1±3.8),与对照组的(99.1±1.6)、(91.2±3.5)比较,差异均有统计学意义(P0.05)。而抗胶质瘤Ⅰ号作用3 h时对胶质瘤细胞的抑制程度最大,抑制率为(91.2±5.7)%,与对照组的(68.0±5.2)%比较,差异有统计学意义(P0.01)。且此时Transwell下室面的细胞数最少,为(1.4±0.4)×106个,与对照组的(35.6±2.7)×106个比较,差异有统计学意义(P0.05)。结论:抗胶质瘤Ⅰ号可能是通过抑制PI3K/PKB而抑制胶质瘤细胞的增殖,从而引起胶质瘤细胞侵袭性的降低。     

木犀草素通过调节PI3K/AKT/NF-κB信号通路对骨肉瘤U2OS细胞EMT转化和细胞生物学行为的影响

目的:探讨木犀草素通过调节磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/核转录因子-kappa B(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/nuclear factor-kappaB,PI3K/AKT/NF-κB)信号通路对骨肉瘤U2OS细胞(epithelial-mesenchymal transition,EMT)作用的分子机制。方法:采用不同浓度的木犀草素(10、20、40μmol/L)处理U2OS细胞,MTT法检测木犀草素对U2OS细胞增殖的影响;Transwell实验检测木犀草素对U2OS细胞迁移的作用;qPCR检测木犀草素对Bax、Bcl-2、Caspase-2 mRNA表达的影响;Western blot检测木犀草素对p-PI3K、p-AKT、p-IKK、NF-κB等PI3K/AKT/NF-κB途径相关蛋白表达的影响;免疫荧光检测木犀草素对EMT相关蛋白E-cadherin、vimentin表达的影响。结果:木犀草素可明显抑制U2OS细胞增殖(P<0.05),且具有时间-浓度依赖性;同时,可以显著抑制U2OS细胞的迁移(P<0.05);可以上调U2OS细胞内Bax、Caspase-2 mRNA表达水平(P<0.05),下调Bcl-2 mRNA表达水平(P<0.05);明显降低U2OS细胞内p-PI3K、p-AKT、p-IKK、NF-κB蛋白表达(P<0.05),同时显著抑制E-cadherin、vimentin蛋白表达(P<0.05)。结论:木犀草素可能通过抑制PI3K/AKT/NF-κB信号通路活化从而发挥抑制U2OS细胞增殖、迁移和EMT转化作用。     

山茶花提取物抑制胶质瘤细胞SW1088增殖、迁移和侵袭的机制研究

目的 探究山茶花提取物通过调控miR-526b-3p的表达抑制磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号通路抑制胶质瘤细胞SW1088增殖、迁移和侵袭的分子机制。方法 收集对数期SW1088细胞,用浓度为30、60、120 mg/L的山茶花提取物处理细胞,分别记为低剂量组、中剂量组、高剂量组,以正常培养SW1088细胞作为对照组;按照脂质体法将miR-NC、miR-526b-3p转染至SW1088细胞中分别记为miR-NC组、miR-526b-3p组;将anti-miR-NC、anti-miR-526b-3p转染至SW1088细胞中,并加入高剂量山茶花提取物分别记为anti-miR-NC+高剂量组、anti-miR-526b-3p+高剂量组。MTT、Transwell分别检测细胞增殖活性和细胞迁移、侵袭能力;Western blot检测细胞周期素D1（CyclinD1）、基质金属蛋白酶2（MMP2）、基质金属蛋白酶9（MMP9）、磷酸化的PI3K（p-PI3K）、磷酸化的AKT（p-AKT）蛋白表达水平;qRT-PCR检测miR-526b-3p相对表达量。结果 山茶花提取物或过表达miR-526b-3p可降低胶质瘤细胞SW1088增殖活性,同时降低细胞迁移数量、侵袭数量,以及CyclinD1、MMP2、MMP9蛋白水平,增加miR-526b-3p相对表达量。此外,高剂量组可降低SW1088细胞中p-PI3K、p-AKT蛋白水平。抑制miR-526b-3p可减弱山茶花提取物对胶质瘤细胞SW1088增殖、迁移和侵袭以及PI3K/AKT信号通路的影响。结论 山茶花提取物可能通过调控miR-526b-3p/PI3K/AKT信号通路抑制胶质瘤细胞SW1088增殖、迁移和侵袭     

miRNA-455-3p对HCT116结肠癌细胞迁移、侵袭的影响及机制研究

目的 探讨miRNA-455-3p对HCT116结肠癌细胞迁移、侵袭的影响及机制研究.方法 采用脂质体LipofectamineTM 3000将miR-455-3p mimics和miR-455-3p NC转入HCT116结肠癌细胞中,Real-time PCR检测细胞中miR-455-3p表达,MTT法检测细胞活力,划痕实验检测细胞迁移能力,Transwell实验检测细胞侵袭能力,Western blot检测细胞中基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinases 2,MMP2)、MMP9、磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)信号通路相关蛋白的表达.结果 与miR-455-3p NC组比较,miR-455-3p mimics组miR-455-3p表达量显著提高(P＜0.01),细胞活力、迁移能力、侵袭能力均显著降低(P＜0.01),MMP2、MMP9、PI3K及p-AKT表达量均显著下调(P＜0.01).结论 miR-455-3p mimics可能通过阻断PI3K/AKT信号通路抑制HCT116细胞的迁移及侵袭.     

鸦胆子油乳注射液对C6胶质瘤细胞增殖影响的实验研究

目的 探讨鸦胆子油乳注射液对C6胶质瘤细胞增殖的影响.方法 体外培养大鼠C6胶质瘤细胞,MTT法检测鸦胆子油乳注射液对C6胶质瘤细胞增殖的抑制作用;免疫细胞化学染色法和western blot法检测鸦胆子油乳注射液对C6胶质瘤细胞caspase-3蛋白表达的影响.结果 MTT法显示,鸦胆子油乳注射液对C6胶质瘤细胞增殖的抑制具有剂量依赖性.免疫细胞化学染色和western blot检测显示,随着鸦胆子油乳注射液浓度增加,caspase-3蛋白表达明显上调.结论 鸦胆子油乳注射液能通过促进凋亡基因caspase-3蛋白表达的上调,从而抑制C6胶质瘤细胞增殖.     

渥曼青霉素通过调节AKT/NF-κB通路抑制人黑色素瘤细胞的迁移和侵袭

目的 探讨渥曼青霉素对人黑色素瘤C8161细胞迁移和侵袭的影响及对PI3K/AKT/NF-κB通路的调节作用。方法 将体外培养C8161细胞分别用不同浓度(2.5、5.0、10.0、15.0、20.0μmol/L)的渥曼青霉素或阳性药物(200μmol/L的5-氟尿嘧啶)处理,对照组细胞不做处理。然后使用倒置显微镜观察C8161细胞形态,活细胞计数(CCK-8)法测定细胞活力,EdU法测定细胞增殖率,划痕法测定细胞迁移情况,Transwell小室检测细胞侵袭情况,RT-qPCR测定EMT相关因子[E-钙黏蛋白(E-cadherin)、N-钙黏蛋白(N-cadherin)和波形蛋白(Vimentin)]mRNA表达,蛋白免疫印迹法(WB)测定PI3K/AKT/NF-κB通路相关蛋白(AKT、p-AKT、NF-κB p65和p-NF-κB p65)和EMT相关蛋白(E-cadherin、N-cadherin和Vimentin)表达情况。结果 与对照组比较,不同浓度渥曼青霉素和阳性药物处理抑制细胞的生长、增殖率、迁移率、侵袭细胞数、N-cadherin、Vimentin、p-AKT/AKT和...     

miR-15b通过靶向LPAR3抑制子宫内膜癌细胞PI3K/AKT信号通路活化

【摘要】 目的 探讨miR-15b靶向溶血磷脂酸受体3（LPAR3）调控PI3K/AKT信号通路对子宫内膜癌细胞（HEC-1B）增殖的影响。方法 生物信息学分析预测并通过荧光素酶报告基因实验验证miR-15b与LPAR3之间的靶向结合作用;将HEC-1B细胞分为NC组、miR-15b mimic组、miR-15b inhibitor组、siRNA-LPAR3组和miR-15b inhibitor+ siRNA-LPAR3组,实时荧光定量PCR和Western blot检测miR 15b、LPAR3和PI3K/AKT信号通路相关因子磷脂酰肌醇 3 激酶（PI3K）、苏氨酸激酶（AKT）在HEC 1B和人子宫内膜上皮细胞（HEEC）中的表达水平;噻唑蓝（MTT）法检测HEC-1B的细胞活力;流式细胞术检测HEC-1B的细胞周期分布;Transwell测定法检测HEC-1B的细胞迁移和侵袭能力。结果 LPAR3为miR-15b的靶基因;与HEEC组相比,HEC-1B组中LPAR3、PI3K和AKT mRNA和蛋白表达水平均显著升高（P＜0.05）,而miR-15b表达显著降低（P＜0.05）;与NC组相比,siRNA-LPAR3组细胞PI3K/AKT信号通路相关因子mRNA和蛋白表达水平明显降低（P＜0.05）,miR-15b mimic组细胞LPAR3和PI3K/AKT信号通路相关因子mRNA和蛋白表达水平明显降低（P＜0.05）;与NC组相比,siRNA-LPAR3组HEC-1B的细胞活力、S期细胞比例、迁移和侵袭能力均明显降低（P＜0.05）,miR-15b mimic组HEC-1B的细胞活力、S期细胞比例、迁移和侵袭能力均明显降低（P＜0.05）,抑制miR-15b的表达后,上述现象被逆转(P＜0.05)。与miR-15b inhibitor组相比,miR-15b inhibitor+ siRNA-LPAR3组HEC-1B的细胞活力、S期细胞比例、迁移和侵袭能力均显著下降（P＜0.05）。结论 miR-15b可能通过靶向LPAR3抑制HEC-1B的PI3K/AKT信号通路活化,从而抑制HEC-1B细胞的增殖。     

PI3K/AKT信号通路在促进口腔鳞癌侵袭转移中的作用

目的:研究PI3K/AKT信号通路在TNF-α诱导上皮间质转化(EMT)发生时促口腔鳞癌侵袭转移中的作用。方法:采用免疫蛋白印迹实验(western blot)方法、实时荧光定量RT-PCR,分别从蛋白质、mRNA水平检测炎症微环境中PI3K/AKT信号通路抑制剂作用前后关键因子表达变化。结果:TNF-α作用后,PI3K/AKT信号通路中关键因子AKT蛋白表达升高,E-钙黏蛋白mRNA表达降低,而加入相应抑制剂LY294002后,AKT的蛋白表达被抑制,E-钙黏蛋白较前者表达升高。结论:抑制PI3K/AKT信号通路可降低TNF-α诱导EMT发生促口腔鳞癌细胞侵袭转移的作用。     

鸦胆子油乳注射液对喉癌Hep-2细胞抑制作用研究

目的 探讨鸦胆子油乳注射液对喉癌Hep-2细胞增殖活性、凋亡水平、细胞周期及侵袭迁移的影响.方法 不同浓度鸦胆子油乳注射液作用Hep-2细胞后,利用MTT法检测鸦胆子油乳注射液作用后细胞增殖抑制情况;利用Hoechst33258观察细胞的凋亡现象;流式细胞仪检测分析细胞周期分布、凋亡情况;Transwell实验分析细胞侵袭迁移能力的变化情况.结果 经鸦胆子油乳注射液处理后,Hep-2细胞的增殖能力明显受到抑制(P＜0.05),且在一定浓度范围内,呈时间和剂量依赖性;细胞核出现致密的固缩形态及颗粒状荧光,鸦胆子油乳注射液诱导了细胞凋亡;细胞周期都被阻滞在G2/M期;鸦胆子油乳注射液呈剂量依赖性的抑制Hep-2细胞侵袭迁移能力(P＜0.05).结论 鸦胆子油乳注射液可抑制喉癌Hep-2细胞的增殖及侵袭迁移能力,可能与其引起肿瘤细胞周期阻滞,诱导细胞凋亡有关.     

鸦胆子油乳注射液联合普通放疗对C6胶质瘤细胞作用的实验研究

目的探讨鸦胆子油乳注射液联合普通放疗对C6胶质瘤细胞增殖的影响。方法体外培养大鼠C6胶质瘤细胞,用MTT比色法检测鸦胆子油乳注射液联合普通放疗对C6胶质瘤细胞的抑制作用。用免疫组化检测鸦胆子油乳注射液联合普通放疗对C6胶质瘤细胞caspase-3表达的影响。结果 MTT比色法显示鸦胆子油乳注射液联合放疗对C6胶质瘤细胞抑制率高于单次普通放疗;免疫组化显示鸦胆子油乳注射液联合放疗使C6胶质瘤caspase-3表达效果高于单次普通放疗。药物作用呈剂量依赖性。普通放疗联合鸦胆子油乳注射液与单纯用药相比对肿瘤细胞抑制率及肿瘤细胞caspase-3表达无明显差异（P〉0.05）。用药后行普通放疗对C6胶质瘤细胞的抑制率及细胞caspase-3表达低于用药前行放疗。结论体外鸦胆子油乳注射液能增加C6胶质瘤细胞凋亡基因caspase-3表达,抑制细胞增殖。鸦胆子油乳注射液联合普通放疗对C6胶质瘤细胞抑制作用高于普通放疗。药物联合放疗与单独用药对C6胶质瘤细胞作用无明显差异。放疗后用药优于放疗前用药。     

鸦胆子油乳对胶质瘤U251细胞血管内皮生长因子表达水平的影响

目的:研究鸦胆子油乳对胶质瘤U251细胞血管内皮生长因子(VEGF)表达水平的抑制情况.方法:体外培养人脑胶质瘤U251细胞,设置对照组和3个药物组(鸦胆子油乳终质量浓度分别为5 g/L、25 g/L和1.25 g/L),利用酶联免疫吸附法测定培养细胞上清液中VEGF含量;应用免疫细胞化学法检测胶质瘤U251细胞中VEGF的变化.结果:酶联免疫吸附法测定培养细胞上清中VEGF含量显示,随着药物浓度的增加U251细胞分泌的VEGF均较对照组明显减少(P<0.01).免疫组织化学显示,随着鸦胆子油乳注射液作用剂量的增加,VEGF蛋白的表达逐渐减少.结论:鸦胆子油乳注射液能抑制胶质瘤细胞中VEGF的表达.     

鸦胆子油乳对人非小细胞肺癌A549细胞增殖、迁移和自噬的影响及机制

目的：探讨鸦胆子油乳对人非小细胞肺癌A549细胞增殖、迁移和自噬的影响及机制。方法：以A549细胞 为研究对象,先采用不同浓度的鸦胆子油乳处理,并将其分为对照组和低、中、高剂量鸦胆子油乳组(0,2.5,5.0, 10.0 mg/mL);再采用5.0 mg/mL鸦胆子油乳或3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)+5.0 mg/mL鸦胆子油乳处理,并将 其分为鸦胆子油乳组和3-MA+鸦胆子油乳组。采用细胞计数试剂盒(cell counting kit-8,CCK-8)和克隆形成实验检测细 胞增殖,划痕实验和Transwell实验测量细胞迁移;应用细胞免疫荧光和Western印迹分析细胞自噬。结果：与对照组 (0 mg/mL)相比,低、中、高剂量(2.5,5.0,10.0 mg/mL)鸦胆子油乳组的A549细胞增殖受抑制、细胞克隆形成数减 少、细胞迁移率降低、Transwell穿膜细胞数减少(均P<0.05),且呈现剂量依赖性(均P<0.05);与对照组(0 mg/mL)相 比,5.0 mg/mL鸦胆子油乳组的A549细胞微管相关蛋白轻链3(microtu-bule associated protein 1 light chain 3,LC3)绿色荧 光聚集、LC3-II/LC3-I比值增加,p62水平降低(均P<0.05);与鸦胆子油乳组(5.0 mg/mL)相比,3-MA+鸦胆子油乳组的 A549细胞增殖增加,细胞克隆形成数、细胞迁移率和Transwell穿膜细胞数增多(均P<0.05)。结论：鸦胆子油乳可诱导 非小细胞肺癌A549细胞自噬,可参与肿瘤细胞增殖和迁移的抑制作用。     

鸦胆子油乳注射液联合普通放疗对C6胶质瘤细胞作用实验研究

目的 探讨鸦胆子油乳注射液联合常规放疗对C6胶质瘤细胞增殖的影响。方法 体外培养大鼠C6胶质瘤细胞,用MTT比色法检测抑制作用。实验分成对照组,单纯放疗组,单纯用药组,用药联合放疗组。药物与放疗联合组分先放疗后给药和先用药后放疗二种。单纯用药组及药物与放疗联合组设药物浓度设为1.25、2.5、5、10g/L四个亚组。结果 MTT比色法显示常规放疗联合鸦胆子油乳注射液与单纯常规放疗相比,早期（24h）药物浓度≥2.5g/L时药物联合放疗抑制率高于单纯放疗;随作用时间延长（48h）药物联合放疗抑制率均大于普通放疗。常规放疗联合鸦胆子油乳注射液与单纯应用鸦胆子油乳注射液相比,早期（24h）药物浓度≥2.5g/L时联合放疗对C6胶质瘤细胞抑制率高于单纯用药,但随作用时间延长（48h）抑制率差异不明显。结论 体外鸦胆子油乳注射液能抑制C6胶质瘤细胞增殖,并呈时间-剂量依赖性。随时间延长（48h）放疗联合鸦胆子油乳抑制作用高于常规放疗;放疗联合药物与单独用药对C6胶质瘤细胞作用无明显差异。放疗后用药好于放疗前用药。     

鸦胆子油乳联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌临床观察

目的:探讨鸦胆子油乳与化疗联合应用在中晚期非小细胞肺癌患者中的应用效果。方法:74例中晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者随机分为观察组与对照组每组37例,均给予艾素+顺铂化疗,同时观察组给予鸦胆子油乳注射液治疗,对比两组患者治疗效果。结果:观察组有效率为64.9%显著高于对照组的40.5%(P<0.05);治疗后观察组在体能状态、精神状态以及总体生活质量方面评分(QOL)均显著高于对照组(P<0.01);观察组骨髓抑制发生率显著低于对照组(P<0.05),而恶心呕吐发生率比较无统计学差异(P>0.05)。结论:鸦胆子油乳联合化疗治疗NSCLC可增强抗癌药物对肿瘤的杀伤作用,同时对于减轻药物毒副作用,减轻骨髓抑制造成的白细胞减低具有重要作用。     

复方鸦胆子油软胶囊质量标准及初步药效学研究

目的:建立复方鸦胆子油软胶囊的质量控制方法,观察复方鸦胆子油软胶囊制剂对S180肿瘤模型小鼠的治疗作用。方法:采用薄层色谱法对复方鸦胆子油软胶囊中的鸦胆子和蟾皮进行定性鉴别,采用气相色谱法对复方鸦胆子油软胶囊中的油酸进行含量测定,采用高效液相色谱法对复方鸦胆子油软胶囊中脂蟾毒配基和华蟾酥毒基总含量进行测定;通过S180腹水型肿瘤细胞建立肿瘤模型,以抑瘤率、胸腺指数和脾脏指数为考察指标,观察复方鸦胆子油软胶囊对肿瘤小鼠的治疗作用。结果:TLC鉴别方法分离度良好、斑点清晰;油酸在0.270 4 mg/mL~1.622 4 mg/mL范围线性关系良好,平均回收率95%~105%;脂蟾毒配基和华蟾酥毒基在0.005 6 mg/mL~0.061 6 mg/mL范围线性关系良好,平均回收率95%~105%;用S180腹水型肿瘤可以成功地制备小鼠肿瘤模型,复方鸦胆子油软胶囊具有治疗作用。结论:本方法专属性强、结果准确、耐用性好,可很好地控制复方鸦胆子油软胶囊的质量,值得进一步开发研究。     

鸦胆子油乳注射液联合第三代含铂化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的Meta分析

目的系统评价鸦胆子油乳注射液联合第三代含铂化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的临床疗效和安全性。方法检索Cochrane Library、Pubmed、EMBASE、CancerLit、中国生物医学文献等相关数据库,纳入鸦胆子油乳注射液联合第三代含铂化疗方案治疗NSCLC的随机对照试验（randomized controlled trials,RCTs）。结果共纳入7篇RCTs,共483位患者。Meta分析结果显示：与单纯第三代含铂化疗方案相比,鸦胆子油乳注射液联合第三代含铂化疗方案未显著提高有效率,但可提高临床受益率（RR=2.37,95%CI：1.42-3.95,P=0.001）及化疗后的Karnofsky评分（RR=2.29,95%CI：1.74-3.02,P=0.000 01）,并可降低白细胞减低和消化道反应的发生率。可显著提高化疗后外周血CD3、CD4阳性、NK细胞百分比,并显著提高化疗后外周血CD4/CD8比例,未显著提高化疗后外周血CD8阳性细胞百分比。结论鸦胆子油乳注射液联合第三代含铂化疗方案较单用第三代含铂化疗方案可增加临床受益率、减轻血液及胃肠不良反应,具有调节免疫的作用。     

鸦胆子油乳加5-Fu治疗恶性胸腔积液的临床研究

目的：探讨生物制剂、化疗药物、鸦胆子油乳和5-氟脲嘧啶加鸦胆子油乳联用治疗恶性胸腔积液的疗效和毒副作用.方法：将289例恶性胸腔积液随机分为生物制剂、化疗药物、鸦胆子油乳和5-氟脲嘧啶加鸦胆子油乳4组,比较不同药物治疗的有效率、毒副反应.结果：不同化疗药、化疗药与生物制剂之间疗效比较基本接近,差异不显著（P＞0.05）.鸦胆子油乳单用疗效稍优于化疗药及生物制剂,但差异不显著（P＞0.05）,骨髓抑制明显低于化疗药,差异显著（P＜0.05）,5-氟脲嘧啶与鸦胆子联用,有效率高于单用5-氟脲嘧啶和鸦胆子油乳,差异显著（P＜0.05）,骨髓抑制低于单用5-氟脲嘧啶,差异显著（P＜0.05）.结论：鸦胆子油乳是治疗恶性胸腔积液的有效药物,与5-氟脲嘧啶联用能提高有效率,降低5-氟脲嘧啶副作用.