Lynch综合征相关性子宫内膜癌研究进展

Lynch综合征（Lynch syndrome）又称遗传性非息肉性结直肠癌综合征,是由DNA错配修复（MMR）基因突变引起的一组常染色体显性遗传病。Lynch综合征患者常患有多种原发性肿瘤,女性患者中子宫内膜癌与之最为密切,称为Lynch综合征相关性子宫内膜癌。目前,对Lynch综合征相关性子宫内膜癌无大样本的数据研究,对其筛查及随访缺乏统一策略。为提高对该病的认识与重视,作者对Lynch综合征相关性子宫内膜癌发病机制、临床病理特点、诊断方法、治疗要点及筛查策略等研究进展进行概述。     

Lynch综合征研究进展

[摘要] Lynch 综合征（Lynch syndrome,LS）是一种常染色体显性遗传病,是由于几种DNA 错配修复（mismatch repair,MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）中的一种出现种系突变,或由于EPCAM基因缺失导致MSH2 表达丢失引起。LS是遗传性结直肠癌（colorectal cancer,CRC）最常见的原因,其特征为患CRC和子宫内膜癌（endometrial cancer,EC）的风险显著增加,且存在发生其他几种恶性肿瘤的风险。对于LS 的诊断,目前几种临床病理学标准（如阿姆斯特丹标准等）已被用于识别存在Lynch 综合征风险的个体。然而,这些标准的敏感性及特异性有限,仍有赖于临床医生对LS的警惕并关注其家族史。伴有MMR基因变异的LS相关肿瘤通常具有微卫星高度不稳定的特征,由于移码突变新抗原的存在,可以激发强大而持久的免疫反应和肿瘤浸润淋巴细胞浸润,所以对于LS患者,免疫检查点抑制剂将会是一种很有前景的治疗方法。由于LS是一种基因遗传病,与DNA错配修复缺陷具有独特关系,对其的充分理解对相关肿瘤的诊断、预防和治疗具有重要的临床意义。     

Lynch综合征筛查及治疗研究进展

家族遗传性结直肠癌是一类由于基因胚系变异导致的疾病,其中最常见的是Lynch综合征,也被称为遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC）。近年来随着对基因组认识的加深,研究显示Lynch综合征临床表型和治疗靶点均有别于散发型结直肠癌。本文将从Lynch综合征筛查策略、类Lynch综合征再定义,以及Lynch综合征免疫治疗和化学预防等方面综述其研究进展。      

Lynch 综合征的诊治进展和家系管理*

Lynch 综合征（Lynch syndrome,LS）是遗传性结直肠癌中最常见（约占5%）的一类常染色体显性遗传病,错配修复基因的种系突变和微卫星不稳定是其区别于其他遗传性结直肠癌的两大特点。近年来,研究发现在诊断和治疗上,LS与散发性结直肠癌有一定的区别;此外除了患者本人的诊断和治疗,整个家系的管理也至关重要。此类疾病应当引起临床高度重视。本文对LS的最初定义、诊断标准和筛查标准的变迁、最新治疗进展和家系管理进行综述,旨在帮助临床了解LS,给予患者合理的治疗,以及对其家系成员适当的干预和监控,尽可能降低患癌风险。      

Lynch综合征的诊治进展和家系管理北大核心CSCD

Lynch综合征（LS）是遗传性结直肠癌中最常见（约占5%）的一类常染色体显性遗传病,错配修复基因的种系突变和微卫星不稳定是其区别于其他遗传性结直肠癌的两大特点。《中国肿瘤临床》2016年第20期＂专家论坛＂栏目特邀浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科副主任袁瑛教授对LS的最初定义、诊断标准和筛查标准的变迁、最新治疗进展和家系管理进行综述,旨在帮助临床医师进一步了解LS.     

遗传性非息肉病性结直肠癌研究进展

结直肠癌的发生率呈逐年上升趋势,已成为某些发达国家和地区导致死亡的主要疾病之一.遗传性非息肉性结直肠癌(hereditary non-polyposis colorectal cancer,HNPCC)作为结直肠癌的一种,为常染色体显性遗传,约占结直肠癌的5％-15％,HNPCC又称Lynch综合征,其原因主要是错配修复基因(mismatch repair genes,MMR)缺陷,导致MSI,从而引起结直肠癌,近年来其相关研究已受到普遍关注.     

错配修复基因与遗传性非息肉性结直肠癌

遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC）系常染色体显性遗传性疾病，占所有结直肠癌的3％～30％[1]。它通常有两型：一是遗传性部位特异性结直肠癌（HSSCC），又称LynchI综合征，患者发病年龄较常见结直肠癌早，约70％位于近端结肠；另一是癌症家族综合征（CFS），又称LynchⅡ综合征，除具有HSSCC的特征外，还表现有结肠外恶性肿瘤的高发生率，包括子宫内膜癌，胃、小肠、卵巢、胆道系统的腺癌和泌尿系统的移行细胞癌等[1～3]。大多数HNPCC肿瘤存在着遗传不稳定性，表现为复制错误（ReplicationError，RER），即基因组DNA中1、2、3…     

云南省7个Lynch综合征家系中致癌基因突变研究

目的 探讨云南省7个Lynch综合征（Lynch syndrome,LS）家系中常见致病基因突变情况。方法 选取昆明医科大学第一附属医院肿瘤科2008年3月—2013年12月收治的7个经过免疫组织化学检测和微卫星不稳定检测确定为MSI-H和dMMR的家系先证者,并且这7个家系都符合AmsterdamⅡ诊断标准。采用目标区域捕获结合高深度测序技术,对家系首发患者的遗传性结直肠癌相关5个基因外显子及其邻近±2 bp内含子区变异进行分析。结果 7个家系（2个白族家系、2个彝族家系、3个汉族家系）中,2个白族家系和2个彝族家系均未发现已知突变位点。结论 Lynch综合征家系致病突变可能存在民族差异。     

基于中国人Lynch综合征临床标准的家族性结直肠癌胚系突变谱多中心研究

  目的  Lynch综合征作为一种常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征,基于肿瘤家族史对患者进行初筛是目前Lynch综合征筛查的主要手段。本研究旨在明确符合中国人Lynch综合征临床标准的结直肠癌患者最终确诊为Lynch综合征的比例,以及二代测序在Lynch综合征临床诊断中的应用。  方法  2017年2月至2019年10月纳入85例就诊于国内7家医院（浙江大学医学院附属第二医院、北京协和医院、江苏省人民医院、北京大学第一医院、辽宁省肿瘤医院、四川大学华西医院和温州市中心医院）无血缘关系的符合中国人Lynch综合征临床标准的结直肠癌患者,利用含61个已报道与遗传性肿瘤相关基因的二代测序平台检测入组先证者的胚系突变。对于检出的临床意义不明的基因变异,通过一代测序、多重荧光PCR毛细管电泳检测肿瘤组织微卫星状态等手段判读该变异的致病意义。  结果  符合中国人Lynch综合征临床标准的结直肠癌患者中,28.2%检测出Lynch综合征关键基因已知致病性或疑似致病性胚系突变,另外15.3%患者携带上述基因的临床意义不明的变异。通过对这些变异进行分析,本研究认为MLH1基因c.2240_2255 delCTGATCTATACAAAGT通读突变为遗传性结直肠癌的致病性突变;然而目前尚缺乏充足证据证明MLH3 基因第2～11号外显子大片段重复与遗传性结直肠癌的发生存在密切联系。  结论  本研究发现同样基于符合中国人Lynch综合征临床标准的结直肠癌患者,与既往利用一代测序的研究报道相比,二代测序并未提高Lynch综合征的确诊率。但是,二代测序会带来大量临床意义不明的突变。需要谨慎对待尚未明确的基因突变检测结果,必要时应该进行更深入的家系研究和更全面的分子检测以明确这些突变的致病意义。      

错配修复基因蛋白在结直肠癌诊治中的临床应用

  目的  探讨错配修复基因（mismatch repair gene,MMR）蛋白MLH1、MSH2、MSH6、PMS2在结直肠癌中的表达及在临床中的应用。  方法  选取四川省人民医院2015年1月至2016年9月收治的607例结直肠癌患者,采用免疫组织化学法检测手术标本中MMR蛋白的表达情况,研究其与临床病理学的关系,并评价其在Lynch综合征和散发性结直肠癌筛查中的价值。  结果  607例患者中MMR表达缺失率为35.58%。MMR蛋白表达缺失的阴性组与表达正常的阳性组,在年龄、性别、肿瘤大小、P53、CD34、D2-40的比较,差异均无统计学意义（P>0.05）;两组患者在肿瘤位置、分化程度、TNM分期、淋巴结转移、VEGF、Ki-67的比较,差异均有统计学意义（P < 0.05）。联合检测MLH1、MSH2、PSM2、MSH6蛋白可以作为初步筛选Lynch综合征患者的方法。  结论  对结直肠癌患者的手术标本进行MMR检测,筛查Lynch综合征患者和家族成员,进行管理及干预,可降低部分人群患结直肠癌的风险。