抗疟药的研究——Ⅸ.5-取代苯氧基-6-甲氧基-8-[(1-乙基-4-氨基丁基)氨基]喹啉类化合物的合成

至今,伯喹仍是唯一能应用的间日疟根治药,但由于毒性较大,化疗指数较低,在使用上受到一定的限制。近年来国内外对伯喹的化学结构进行了多方面的改造,出现了一些有希望的化合物。Chen等郑贤育等和许德余等分别报道在伯喹的5位引入取代苯氧基能提高抗疟作用,降低毒性;Yan等将4-甲基伯喹(Ia)的侧链1-甲基-4-氨基丁氨基改变成     

抗疟新药的研究5-取代苯氧基-6-甲氧基-8-取代氨基喹啉的合成

根据5-(对-氟苯氧基)-6-甲氧基-8-(4-氨基-1-甲基-丁氨基)喹啉(Ⅰ₁)(表1)对猴疟原虫(Plasmodium cynomolgi)的作用略优于伯喹而毒性较低的报道,合成了化合物Ⅰ₁(代号M7844),同时还合成了衍生物5-取代苯氧基-6-甲氧基-8-(4-取代氨基-1-甲基丁氨基)喹啉(Ⅰ_3～17)(表1)以及其同分异构体5-取代苯氧基6-甲氧基-8-(5-取代氨基戊氨基)喹啉(Ⅱ_13～28)(表2)。药理研究证明化合物Ⅰ_1～7、Ⅰ₁₆及Ⅱ₁₈等对鼠疟P.yoelii均有不同程度的作用。化合物Ⅰ₁(M7844)的毒性甚低,对小鼠的毒性比磷酸伯喹低20余倍,对家兔的溶血反应也明显低干伯喹。但在相同剂量下,对猴疟P.cynomolgi的作用不及伯喹。对鼠疟红前期的作用比伯喹低4～5倍。     

5-(芳氧基)-4-甲基伯喹类似物——一系列高效的杀血液和组织裂殖体剂

本文报道了一系列4-甲基-5-(取代苯氧基)伯喹类似物的制备及抗疟试验结果。作者以5-氯-6-甲氧基-4-甲基-8-硝基喹啉为关键中间体,与相应的酚钠反应生成5-芳氧基衍生物;通过氢化还原;再引入边链而获得最终产物(7)。5-氯代关键中间体则以5,6-二甲氧基-4-甲基-8-硝基喹啉为原料,经HCl-C_2H_5OH水解、氧氯化磷氯化而制得。     

疟原虫组织期裂殖体杀灭剂的研究:2-取代苯氧基和4-甲基伯氨喹以及喹噁啉类衍生物的合成

合成了2-取代苯氧基伯氨喹及其类似物和4-甲基伯氨喹及其同系物以及7-甲氧基-5-(1-氨基烃基)氨基喹噁啉类化合物。其中以4-甲基伯氨喹的同分异构体25及其同系物24的作用最强。感染约氏疟原虫(Plasmodium yoelii)子孢子的小鼠,用10mg/kg单剂灌胃,全部小鼠的原虫血症均呈阴性,疗效高于对照组伯氨喹。     

5-取代苯氧基及2,5-双取代苯氧基伯喹衍生物的合成及其抗疟作用

一般认为8-氨基喹啉类化合物的抗疟作用与其在宿主体内转化成活性代谢物-喹啉醌有关。扑疟喹5,6-二醌在体外的抗疟活性比扑疟喹强16倍。在8-氨基喹啉类化合物的5-位引入苯氧基或烷氧基因在体内仍可代谢成醌式化合物而保持较高的抗疟活性,如5-对氟苯氧基和5-甲氧基伯喹的猴疟根治效果都优于伯喹,此外,喹啉类化合物经生物转化可生     

疟原虫组织期裂殖体杀灭剂的研究:2-取代苯氧基和4-甲基伯氨喹以及喹噁啉类衍生物的合成

合成了2-取代苯氧基伯氨喹及其类似物和4-甲基伯氨喹及其同系物以及7-甲氧基-5-(1-氨基烃基)氨基喹噁啉类化合物。其中以4-甲基伯氨喹的同分异构体25及其同系物24的作用最强。感染约氏疟原虫(Plasmodium yoelii)子孢子的小鼠,用10mg/kg单剂灌胃,全部小鼠的原虫血症均呈阴性,疗效高于对照组伯氨喹。     

根治间日疟化合物:2,5-双取代苯氧基伯喹衍生物的合成

作者等按Mislow等法先合成6-甲氧基-8-硝基-N-甲基-1 H-喹啉-2-酮后,在喹啉环2位及5位分别引入氯和溴,然后在2、5两位代入相同的取代苯氧基,再经还原、缩合、氯解等反应,最后合成了一类新的2,5-双取代苯氧基伯喹衍生物。化合物1,13和19对子孢子感染的鼠疟P.yoelii有效。     

根治间日疟化合物:2,5-双取代苯氧基伯喹衍生物的合成

作者等按Mislow等法先合成6-甲氧基-8-硝基-N-甲基-1 H-喹啉-2-酮后,在喹啉环2位及5位分别引入氯和溴,然后在2、5两位代入相同的取代苯氧基,再经还原、缩合、氯解等反应,最后合成了一类新的2,5-双取代苯氧基伯喹衍生物。化合物1,13和19对子孢子感染的鼠疟P.yoelii有效。     

5-取代苯氧基-6-甲氧基-8-氨基喹啉类化合物的合成及其抗疟活性

寻找高效低毒的间日疟根治药是当前抗疟药研究中的一项重要课题。自伯喹问世30余年以来,至今尚无可以代替它的理想药物。Coatney等曾指出,某些5-取代苯氧基-6-甲氧基-8-氨基喹啉类化合物,比相应的5位上无取代基的同源物具有更强的抗疟活性和较低的毒性。近年来Chen等和Tanabe等报道,某些5-取代苯氧基伯喹衍生物的毒性低于伯喹,其中5-对氟苯氧基伯喹的抗疟作用略优于伯喹。作者于1979年已合成此化合物(Ⅷ_t)。其对红内期伯氏原虫(Plasmodium berghei)的作用明显较伯喹强,对鼠疟的病因性预防作     

抗疟新药的研究——苯骈[b]1,5-萘啶衍生物的合成

作者等用2-取代基-7,10-二氯苯骈[b]1,5-萘啶分别与取代氨基烃基胺和取代胺在苯酚中作用,合成了2-取代基-7-氯-10-(取代氨基烃基氨基)苯骈[b]1,5-萘啶(Ⅱ_1～10,表1)和相应的10-(取代氨基)-苯骈[b]1,5-萘啶(Ⅱ_11～14,表1);将2-取代基-7,10-二氯苯骈[b]1,5-萘啶与取代苯酚的钾盐作用,又合成了相应的10-(取代苯氧基)苯骈[b]1,5-萘啶(Ⅲ,表2)。在具有取代氨基烃基胺侧链的化合物中,以Ⅱ_2,6,10对血液转种的Plasmodium berghei和子孢子诱发感染的P.yoelii两种鼠疟原虫的作用最显著;具有N-甲基-N′-氨基哌嗪侧链的Ⅱ₁₁,经后一种鼠疟试验,也呈现了优于伯喹的显著的疗效;化合物Ⅲ_1,3,4,7,8仅对后一种模型呈现较弱的作用。     

1-[8-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]-3-喹啉基]-1-丁酮的合成

从商品原料丁酰乙酸乙酯经缩合和胺化直接得 2 -丁酰基 - 3- [(2 -甲氧基苯 )氨基 ]丙烯酸乙酯 ,再经分子内环化、氯化芳构化和胺化 ,得到 1- [8-甲氧基 - 4 - [(2 -甲基苯基 )氨基 ]- 3-喹啉基 ]- 1-丁酮 (SK& F 96 0 6 7)。总收率2 9.7%。     

2,4-二氨基-5-甲基-6-(N-甲基取代苄氨基)喹唑啉的合成及其抗肿瘤和抗菌作用

作者曾报道2,4-二氨基-5-甲基-6-取代苄氨基喹唑啉衍生物有较好的抗疟和抗肿瘤作用。鉴于在2,4-二氨基-6-取代苄氨基喹唑啉的6位侧链氨基上引入甲基,可使抗肿瘤活性明显增强,因此设计合成了一系列2,4-二氨基-5-甲基-6-(N-甲基取     

伯氨喹类似物的合成及其抗鼠疟活性

报道10个4-甲基-5-取代苯氧基-6-甲氧基-8-[(1-乙基-4-氨基)丁氨基]喹啉(10a～j)的合成及其抗疟活性。鼠疟初筛结果表明,有3个化合物对鼠疟 Plasmodium yoeli 的病因性预防作用较强,其中10c的活性可达伯氨喹的4～8倍;同时,10c也有较强的杀血液裂殖体活性,对鼠疟 Plasmodium berghei 的抑制性治疗作用以ED₅₀和ED₉₀计算,为伯氨喹的2倍,其余多数化合物活性与伯氨喹相当,少数不如伯氨喹。     

噁唑烷酮类抗菌剂雷得唑来的合成

目的研究噁唑烷酮类抗菌剂雷得唑来的合成。方法以间氟苯胺为起始原料,依次经取代、碘代、环合、Suzuki偶联反应得到中间体(5S)-N-{[3-[4-(4-甲酰基苯基)-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(5);以对甲氧基氯苄为原料,经取代、Husigen-Click环加成反应得到中间体[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲胺(8);中间体5和8经还原胺化反应得到中间体(5S)-N-{[3-[2-氟-4'-({[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基甲基]氨基}甲基)联苯-4-基]-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(10),再经脱保护得到雷得唑来。结果与结论雷得唑来的结构经MS、IR、~1H-NMR和~(13)C-NMR确证,纯度经HPLC测定。其收率为40.7%(以间氟苯胺计)。该路线未见文献报道,所用原料价廉易得,反应条件温和可控,后处理简便,为其工业化生产奠定了基础。     

抗疟药的研究 Ⅺ.4-甲基-5取代苯氧基伯喹的合成及其抗疟作用

本文报道了6个4-甲基-5取代苯氧基-6-甲氧基-8-(1-甲基-4-氨基丁氨基)喹啉(Ⅲ)的合成。除Ⅲ₃外,所有化合物对鼠疟P.berghei的抑制性治疗作用和对鼠疟P.yoelii的病因性预防作用均优干伯喹,其中以Ⅲ₁最强。Ⅲ₁口服治疗作用的SD₅₀和SD₉₀分别为0.65 mg/kg和1.60 mg/kg,口服预防作用的最小有效剂量(MED)和最小完全有效剂量(MFAD)分别为2.5mg/kg和5.0 mg/kg。对这类化合物的根治作用和毒性试验正在进行中。     

抗疟药的研究——ⅩⅣ.三氟甲基喹啉四氢萘酚类及氨基酚类化合物的合成

前文报道2-特丁氨甲基-4-(7′-氯-4′-喹啉氨基)-5,6,7,8-四氢-1-萘酚盐酸盐对伯氏鼠疟原虫敏感株的作用较强,但对抗氯喹株有一定的抗性,在一些抗疟药中单边或双边取代的氨基苯酚侧链对抗疟作用也有一定的影响。Ohnmach等报道的甲氟喹,在其母核的2位和8位各为三氟甲基取代,与同类化合物相比,有较强的抗疟作用,并与氯喹无交叉抗药性,已在临床试用。因此,我们用三氟甲基代替喹啉核7位上的氯原子,并在喹啉核的4     

血吸虫病化学治疗药物的研究ⅩⅩⅢ——2(β-取代-乙烯基)-4-喹啉甲酰胺衍生物的合成

β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺衍生物具有显著的抗日本血吸虫作用~[1],其中呋喃丙胺(Ⅰ)已用于临床。为提高杀虫效力降低副作用,作者试图将各种取代乙烯基和酰胺基侧链引入有显著抗疟作用的喹啉母核中,合成具有下列通式(Ⅱ)的衍生物,以观察其抗虫作用。     

环取代8-氨基喹啉类抗疟药研究进展

1891年Ehrlich等发现亚甲蓝对间日疟有一定抑制作用,进而用碱性的二烷基氨基取代其环外的一个甲基,抗疟作用明显增强,从而确定碱性侧链在抗疟作用上的意义。为了寻找更理想的抗疟药,研究者将类似的碱性氨基侧链接到喹啉环的8-位氨基上,导致了扑疟喹的问世。间日疟是四种人疟中发病率极高、地域分布最广的一种,未经根治的间日疟患者即为继续传播的传染源。因为奎宁等药物都是     

天冬羟氨苄青霉素

日本田边制药公司最近研制出一种新的青霉素天冬羟氨苄青霉素(ASPC,TA-058)。其化学结构是在羟氨苄青霉素的6位侧链上接上N~4-甲基-D-天冬酰胺。化学名为(2S,5R,6R)-6-[2R-2-(2R-2-氨基-3-N-甲基氨基甲酰丙酰胺基)-2-(4-羟基苯基)乙酰胺基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸三水合物。     

1,4-双-[ω-(2,4-二氨基喹唑啉-6-取代氨基)烷基]哌嗪及其类似物的合成和生物活性

2,4-二氨基-6-取代氨甲基喹唑啉类化合物具有较强的抗疟作用,而在4-氨基喹啉类化合物中引入哌嗪基如喹哌(1)可增强药物与肝、肾等组织的亲和力,减缓从肝实质细胞和枯