γ-分泌酶的空间结构及调节剂的研究进展

γ-分泌酶是与阿尔茨海默病相关的Ⅰ型跨膜蛋白酶。它包括早老素、早老素增强子2、前咽缺陷蛋白1和呆蛋白(nicastrin)4个亚基。最近研究利用超低温电子显微镜在高分辨率的条件下首次揭示了人源γ-分泌酶"马蹄形"的三维空间结构以及各亚基的排列顺序,有助于更深入地认识该酶的调控通路及作用机制。此外,包括非甾体类抗炎药等在内的γ-分泌酶调节剂在体外实验中被证实能抑制γ-分泌酶的活性并选择性地降低β淀粉样蛋白片段42的水平,为阿尔茨海默病的防治提供了有效途径,具有广阔的开发前景,成为近年来的研究热点。本文就γ-分泌酶各亚基调控通路、人源γ-分泌酶的精细三维空间结构以及γ-分泌酶的调节剂进行综述。     

γ-分泌酶抑制剂的研发现状

β淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病的主要病理特征之一，β淀粉样蛋白是经β和卜分泌酶水解口淀粉样蛋白前体蛋白而产生，故β和γ-分泌酶是β淀粉样蛋白前体蛋白代谢的关键性酶，因而成为治疗阿尔茨海默病的很有潜力的靶点。根据β淀粉样蛋白前体蛋白的代谢、β淀粉样蛋白的形成过程及γ-分泌酶的结构、特性和作用机制，分类综述γ-分泌酶抑制剂抑制β淀粉样蛋白前体蛋白的活性及构效关系。     

治疗阿尔采末病的药物靶点:β-分泌酶

近年来的研究表明,β-淀粉样蛋白(Aβ)是老年斑的主要成分,有明显的神经细胞毒性作用,在阿尔采末病(AD)的发病过程中发挥了重要作用,因此降低脑中Aβ的生成量是治疗AD的策略。Aβ是由β-和γ-分泌酶裂解其前体蛋白(APP)而生成,其中β-分泌酶(BACE)是启动Aβ形成的关键限速酶,因此BACE是开发治疗AD药物的一个具有吸引力的作用靶点。该文就近来对β-分泌酶的研究作一综述。     

阿尔采末病APP分泌酶及其靶向干预研究进展

α、β和γ3种分泌酶是淀粉样前体蛋白(APP)加工及代谢的关键酶,选择性地激活α分泌酶或抑制β和γ分泌酶,将有助于减少β-淀粉样蛋白(Aβ)的产生,并可能成为治疗AD的有效靶点。该文主要对APP 3种分泌酶活性表达的影响因素及其靶向干预研究的进展做一综述。     

以分泌酶为靶点的老年痴呆防治药物研究进展

以α-分泌酶、β-分泌酶和γ-分泌酶为靶点是发现新型老年痴呆症防治药物的重要策略。该文对近年来α-分泌酶激动剂、β-分泌酶抑制剂和γ-分泌酶抑制剂/调控剂的研究进展进行综述。     

与Aβ相关的分泌酶及其在药物设计中的意义

从分子生物学的角度综述了β淀粉样蛋白及其相关的β-分泌酶和γ-分泌酶在阿尔茨海默病发病机制中的作用，并对近年来有关的研究成果在治疗阿尔茨海默病的新药设计中的意义进行了介绍，以期为治疗阿尔茨海默病的药物研发提供思路。     

以β-分泌酶为靶标的阿尔采末病防治药物研发进展

β-分泌酶作为β-淀粉样蛋白产生的限速酶,被认为是治疗阿尔采末病的靶标之一。抑制β-分泌酶的活性可以降低阿尔采末病关键致病因素β-淀粉样蛋白的生成,阻止β-淀粉样蛋白有害级联反应,从而达到治疗阿尔采末病的目的。目前以β-分泌酶为靶标防治阿尔采末病的药物研发主要有以下几类:一是包括肽类、拟肽类和化学小分子在内的化学药,二是中药和天然产物,另外还有诸如抗体和核酸的生物制剂。该文对以β-分泌酶为靶标的药物研发进展进行了综述。     

靶向β和γ分泌酶治疗阿尔茨海默病的研究进展

β淀粉样蛋白沉积所形成的老年斑是阿尔茨海默病（AD）的三大病理改变之一。淀粉样蛋白代谢关键的分泌酶成为治疗AD很有潜力的靶点，β和γ分泌酶及其抑制成为AD的研究热点。本文介绍了近年来在β淀粉样蛋白假说、分泌酶及其抑制剂上所取得的研究进展和尚存在的不足，为此类新药的开发提供一个很好的参考依据。     

他视角

γ-分泌酶激活蛋白,阿尔茨海默病新型治疗靶点阿尔茨海默病一个主要的病理特征为具有神经毒性的β-淀粉样蛋白肽的蓄积。具有多底物的γ-分泌酶负责该蛋白肽的降解,但对于这种多底物的酶识别特异性底物的分子机制知之甚少。明确这种选择性机制对于研发有临床疗效的γ-分泌酶抑制     

G蛋白偶联受体/分泌酶复合体调节阿尔兹海默症发病进程的新机制

目的目前对于特异性调控分泌酶剪切淀粉样蛋白前体蛋白的分子机制尚不十分清楚,而临床上抗阿尔兹海默症(A lzhe im ers′D isease,AD)药物的疗效也不足以从根本上缓解病理症状的恶化。对G-蛋白偶联受体(G-prote in coup led receptors,GPCR s)在AD疾病进程的调节机制相关研究进展予以总结,对于以GPCR作为药物靶点的潜在可能性进行讨论。方法对于特异性调控分泌酶剪切淀粉样蛋白前体蛋白的分子机制相关的细胞生物学领域以及AD疾病模型上对于发病机制的研究进展进行总结归纳,并针对该领域的几个重要科学问题进行讨论。结果与结论GPCR对于AD疾病进程的调节机制,尤其是其与分泌酶形成的复合体对于β-淀粉样蛋白(amyloid-,βAβ)产生以及AD发病的调节机制,具有理想的特异性,可成为抗AD药物的新型潜在靶点。     

国家“重大新药创制＂科技重大专项重点关注靶点分析解读——β-分泌酶

阿尔茨海默病是一种可导致记忆减退、认知功能障碍等症状的神经退行性疾病。研究显示,阿尔茨海默病与β-淀粉样蛋白的过量产生和聚集密切相关,而13一分泌酶是催化β-淀粉样蛋白产生的关键酶,抑制β-分泌酶可减少β-淀粉样蛋白在脑中的蓄积,从而延缓阿尔茨海默病的病情发展。近年来,β-分泌酶抑制剂作为一种理想的阿尔茨海默病治疗策略,受到了越来越多的关注。结合汤森路透数据库资源——Thomson Reuters Integrity和Cortellis for Competitive Intelligence,对β-分泌酶的机制、相关药物研究进展、适应证、研发机构、交易、专利、文献等情报进行数据层面的分析。     

γ分泌酶调控剂的研究进展

老年痴呆症是影响老年人健康的一个重要疾病,普遍认为淀粉样蛋白（amyloid beta protein, Aβ）与其发病密切相关。γ分泌酶作为Aβ产生途径中一个关键的蛋白酶,其剪切作用决定Aβ不同短肽的形成。本文综述近年来γ分泌酶调控剂的研究进展,总结归纳其构效关系,并探讨其未来的研究方向。     

特异酶促使淀粉样前体蛋白裂解成β-淀粉样蛋白

β淀粉样蛋白的沉积是阿尔茨海默病(AD)发病的始发因素,所形成的老年斑是其最基本的病理改变。因此,靶向β淀粉样蛋白措施是AD最有潜力的治疗方法,也是AD的研究热点。淀粉样前体蛋白(APP)在γ分泌酶介导下裂解成β淀粉样蛋白,如能抑制γ分泌酶的活性,则可有助AD病的治疗。然而,     

β-分泌酶抑制剂的研究进展

β-分泌酶是近年来发现的治疗老年痴呆症的新靶点。抑制β-分泌酶的活性能从上游控制关键致病因素β-淀粉样多肽的生成,从而达到治疗老年痴呆症的目的。该文对β-分泌酶抑制剂的研究进展进行了综述。指出以后的工作重点是进行系统深入的生物体内评价,解决药物透过血脑屏障和生物利用度等问题。     

β-淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1相关干预策略在阿尔采末病治疗的研究进展

阿尔采末病(AD)是一种进行性的神经退行性疾病,其发病原因是脑内β淀粉样蛋白(Aβ)的聚集和沉积。Aβ是由淀粉样蛋白前体经β-分泌酶和γ-分泌酶剪切代谢生成,而β-淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1(BACE1)是该过程的限速酶,抑制BACE1的活性可减少Aβ的产生,因此BACE1成为人们关注治疗AD的热门靶点。本文对近年来BACE1靶点在阿尔采末病治疗中的研究和进展进行综述。     

β淀粉样蛋白靶向药物治疗阿尔茨海默病的研究进展

以调节神经递质为主的阿尔茨海默病(AD)治疗药物,虽能缓解症状,但难以逆转疾病进展.近期药物的研发重点主要聚焦于能有效延缓疾病进程及预防AD发生的药物,其中以β淀粉样蛋白(Aβ)为靶点的药物开发得到了较为广泛的研究.本文综述近年针对Aβ的AD药物研究进展.     

与阿尔茨海默病密切相关的α-，β-和γ-分泌酶的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性的脑内神经元退变性疾病。β淀粉样蛋白(Aβ)学说认为，邶凝集和聚积是AD病理发生、发展的起始因素，而其他的病理改变如脑内神经纤维缠结、神经元的功能紊乱和丢失等，均被认为是由于邶的解离与凝聚、清除与产生的失衡所引发的。目前认为，β-和γ-分泌酶抑制剂是最合理和有效的AD治疗药物。此外，α-分泌酶激动剂也可减少Aβ的产生。近年来，人们对于分泌酶的认识取得了新的进展，本文重点对这方面进行综述。     

阿尔茨海默病治疗药物司马西特

 β-淀粉样蛋白（amyloid β，Aβ）的过度生成和脑内异常积聚在阿尔茨海默病（AD）的发生发展过程中起着极为关键的作用，而γ-分泌酶是体内合成Aβ的关键酶，因而成为广受关注的AD治疗靶点。司马西特（semagacestat）是美国礼来公司研发的γ-分泌酶抑制剂，可有效抑制Aβ的生成，降低外周和中枢内Aβ水平，用于轻中度AD的治疗。     

二苯乙烯苷对APP转基因小鼠学习记忆能力和脑内β-淀粉样肽表达的影响

目的:观察从中药何首乌提取的二苯乙烯苷(TSG)对APP转基因小鼠学习记忆能力、β-淀粉样肽(Aβ)和分泌酶的影响。方法:将APP转基因小鼠随机分为模型组,TSG 0．05和0．2 g·kg-1组,同月龄同背景C57BL／6J小鼠为对照组,各组小鼠从4月龄始连续灌胃给药6个月。用morris水迷宫观察小鼠学习记忆能力,用免疫组化法观察小鼠海马APP,Aβ,β位点剪切酶(BACE,即β-分泌酶)和代表γ-分泌酶的早老蛋白-1(PS-1)的表达。结果:10月龄转基因小鼠模型组与正常对照组相比,模型组学习记忆能力明显降低,海马APP,Aβ和PS-1的表达明显增强。TSG能显著改善模型小鼠学习记忆能力,降低脑内APP、Aβ的生成,抑制海马PS-1的表达。在正常对照组、模型组和TSG组之间,β-分泌酶表达没有明显差异。结论:TSG能减少脑内Aβ形成,改善学习记忆能力,作用机理可能与减少APP生成和抑制γ-分泌酶的表达有关。     

血小板β-淀粉样肽前体蛋白异构体比率对老年期痴呆的诊断意义

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是中枢神经系统退行性疾病,其主要病理特征是胞外老年斑和胞内神经纤维缠结以及血管壁β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)沉积,而老年斑以Aβ沉积为核心.Aβ是由其β淀粉样肽前体蛋白(amyloid precurosor protein,APP)经过β和γ分泌酶介导的蛋白裂解而成.