2-三氟甲基噻吨-9-酮合成工艺的改进

目的 改进2-三氟甲基噻吨-9-酮的合成工艺.方法 以邻氨基苯甲酸为原料,经重氮化、还原、偶合和环合四步反应制备2-三氟甲基噻吨-9-酮.结果 与结论通过改进合成2-三氟甲基噻吨-9-酮的投料方法和后处理方法,使反应产率由36.8%提高到48%.     

2,5-二(溴甲基)氟苯的制备

2,5-di （Bromomethyl）fluorobenzene was synthesized from 2,5-dimethylaniline by diazotization to give 2-fluoro-p-xylene followed by bromination with NaBrO3/NaHSO3 in 46 % overall yield.     

4-氟-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯的合成

3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(2)经氧化、硝化和还原反应制得4-氨基-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(5),然后经改进的Balz-Schiemann反应制得4-氟-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(1),以2计总收率约18%。     

3-氯-4-三氟甲氧基苯胺的制备

邻三氟甲氧基苯胺经硝化、Sandmeyer反应和还原反应制得纯度大于99%的3-氯-4-三氟甲氧基苯胺,总收率45%.     

2-氨基-3-甲基吡啶的制备

2-氨基-3-甲基吡啶(1)是制备多种药物的中间体。文献以2-氰基-3-甲基吡啶为原料、过氧化氢为氧化剂,碱性条件下不完全水解氰基得3-甲基-2-吡啶甲酰胺,再经Hoffman降解得1,总收率74%,此法原料较贵,中间体均须分离纯化,操     

间三氟甲基苯乙酮的合成

以三氟甲基苯为原料,经过溴化,格氏反应后与乙酸酐反应合成间三氟甲基苯乙酮,总收率４０％。     

4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚的合成

2,3,4-三氟硝基苯在NaH作用下与乙酰乙酸乙酯进行芳环亲核取代,然后在酸性条件下水解脱羧制得1-(2,3-二氟-6-硝基苯基)丙-2-酮,再经羟基化、甲酸铵/钯炭还原闭环制得4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚,总收率约38％.     

间三氟甲基苯胺的合成

以三氟甲苛来起始原料，经混酸硝化和加氢还原反应合成间三氟甲基苯胺，总收率达８３％，产品纯度９８％以上。     

放射性同位素示踪法研究2-氟-6-三氟甲基吡啶在大鼠体内的吸收、分布和排泄

目的研究2-氟-6-三氟甲基吡啶(JJBD)在大鼠体内的吸收、分布和排泄。方法采用放射性同位素14C标记JJBD,单次ig给予SD大鼠[14C]JJBD 10和100 mg·kg-1(放射性剂量均为3.7 GBq·kg-1),用液体闪烁计数分析仪(LSC)测定大鼠血浆、组织、胆汁、粪便、尿液和笼具清洗液等样品的总放射性,用Win Nonlin软件按非房室模型计算毒代动力学参数。结果 SD大鼠单次ig给予JJBD 10和100 mg·kg-1的曲线下面积(AUC(0-t))分别为22 548±1579和(203 395±27 586)h·μg Eq.·L~(-1);半衰期(t1/2)分别为15.8±1.0和(14.1±0.9)h;达峰时间(Tmax)分别为4.0±3.0和(6.0±5.0)h;峰值浓度(Cmax)分别为1450±355和(7776±1703)μg·Eq.·L~(-1)。JJBD主要分布于脂肪、肝、肾和胃肠道中,大部分组织在染毒后4 h JJBD达到峰浓度,在肌肉、胸腺、全脑、性腺和脾中未见JJBD分布。染毒后0~168 h,JJBD主要从尿液排出,占染毒量的43.1%;部分从粪便排泄,占染毒量的29.7%;笼具冲洗液占染毒量的9.97%。0~72 h大鼠胆汁的总排泄量占染毒量的28.1%。结论单次ig给予SD大鼠JJBD后,JJBD能够快速吸收入血,缓慢消除,不存在蓄积风险;JJBD在大鼠体内分布较广泛,但在脑中未检出,无法通过血脑屏障;大部分JJBD可经粪尿排泄。     

间三氟甲基苯胺的合成

以三氟甲苯为起始原料,经混酸硝化和加氢还原反应合成间三氟甲基苯胺,总收率达83%,产品纯度98%以上。     

2-吡啶甲醛的制备

2-吡啶甲醛（1）为常用合成中间体,其制备方法较多,大多以2-甲基吡啶为原料。本研究以2-氰基吡啶（2）为原料,常压下在硫酸水溶液中钯炭催化加氢制得1（图1）,并考察了硫酸浓度及用量、投料比、反应温度和时间、催化剂用量等因素对收率的影响：15％硫酸用量为2的20倍（质量比），催化剂用量为2的7％，于60℃反应16h，1总收率可达92％。此法操作简单，收率高且对环境污染小。     

2''''-脱氧-D-核糖的制备

2'-脱氧-D-核糖[1]是合成核苷类抗肿瘤、抗病毒药物的重要中间体[1-3],其制备可用赤藓糖为原料[4],但赤藓糖不易得,而且反应中的亲核试剂是     

2-氨基丙醇的制备

2-氨基丙醇（1）是合成抗菌剂氧氟沙星（ofloxacin）的原料之一，已报道用氯丙酮与乙酸钠反应、碱性水解、Raney Ni催化还原胺化得1，总收率为44％。本研究参考相关文献，用硝基乙烷和多聚甲醛缩合后还原制得1（图1），并进行了改进。文献用硝基乙烷和37％甲醛溶液在离子交换树脂的作用下反应，     

4-氯-2-碘甲苯的制备

4-氯-2-碘甲苯(1)是医药和农药的中间体,本研究参考相关文献[1,2],用4-氯-2-硝基甲苯(2)经铁粉还原制得5-氯-2-甲基苯胺(3),并确认2和铁粉的投料摩尔比1:3为还原反应的最佳条件,3收率可达64.4%,纯度97.1%(GC法).3再经重氮化和碘代反应制得1[3～6](图1).此法操作简便,未见文献全过程报道,1总收率29%,纯度99.7%(GC法).     

2-氨基-6-氯吡啶的制备

2-氨基-6-氯吡啶（1）是常用医药中间体，合成方法主要有以下几种：（1）2-氯吡啶-N-氧化物与4-氯-2,2-二甲基-2H-1，3-苯并噫嗪反应制得，但原料不易得；（2）2-氯吡啶在铜粉催化下与氨水反应制得2-氨基吡啶，再经氯代制得，但反应须高温高压，操作困难；（3）2-肼基-6-氯吡啶（3）在雷尼镍催化下，用100％水合肼还原制得，收率81%，高纯度水合肼不易得，易爆炸，且毒性大，     

2-苯基-1,3-丙二醇的制备

2-苯基-1,3-丙醇(1)可用于合成抗癲痫药非氨酯(felbamate)等~([1]).1的合成方法报道很多~([2-5]).其中文献~([2])用2-苯基丙二酸二乙酯(2)经硼氢化钠还原制得1,操作简便,但收率仅48.6%.     

5-氰基异苯并呋喃-1-酮的合成

邻苯二甲酰亚胺经硝化、还原制得4-氨基邻苯二甲酰亚胺,还原1个羰基后加热脱氨并环合制得5-氨基异苯并呋喃-1-酮,最后经Sandmeyer反应进行氰基取代制得5-氰基异苯并呋喃-1-酮,总收率39%.     

相转移法制备2-氟丙酰乙酸乙酯

2-氟丙酰乙酸乙酯（1）是抗真菌药伏立康唑（voriconazole）的中间体，可用氟乙酸乙酯与丙酰氯在氢化钠作用下反应制得，收率21％；也可用溴代氟乙酸乙酯与ylide试剂反应后再经丙酰氯酰化、水解得到，收率50％。前者反应剧烈、不易控制；后者操作复杂，条件苛刻。     

3-(5-甲氧基-1,5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮的制备

依折麦布(ezetimibe),化学名为(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮,是由先灵葆雅和默克公司联合研发的新型胆固醇吸收抑制剂,2002年11月首次在德国上市,2007年8月在我国上市,临床主要用于治疗高胆固醇血症~[1].3-(5-甲氧基-1,5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮(1)是合成依折麦布的重要中间体.