Ph染色体阳性急性白血病细胞遗传学及临床研究

为分析79例成人Ph染色体阳性急性白血病(Philadelphiachromosomepositiveacuteleukemia,Ph AL)的细胞遗传学和相关临床表现及预后,联合应用细胞形态学、免疫分型,骨髓细胞染色体G显带技术(morphology,immunology,cytogenetics,MIC),对1991年10月-2003年12月住本院的79例Ph染色体阳性急性白血病进行了随访。结果表明:Ph AL总的检出率为6.9%,其中Ph染色体阳性急性淋巴细胞性白血病(Philadelphiachromosomepositiveacutelymphoblasticleukemia,Ph ALL)56例,检出率18%,Ph染色体阳性急性髓细胞性白血病(Philadelphiachromosomepositiveacutemyeloidleukemia,Ph AML)10例,检出率1.2%。Ph染色体阳性急性混合细胞性白血病(Philadelphiachromosomepositivemixedacuteleukemia,Ph MAL)13例。56例Ph ALL中52例免疫表型为B细胞型。10例AML中,包括M14例,M2、M4和M7各2例。13例Ph MAL中12例混合表达髓系和B淋巴细胞系表型,另1例为髓系、T淋巴细胞系混合型。总的染色体附加异常检出率为54.4%,附加异常较多涉及到的染色体包括:7号、双Ph染色体、 8等。Ph ALL组和Ph MAL组缓解率为57.0%,Ph AML组无1例达到缓解。Ph ALL完全缓解率明显低于同期正常核型ALL对照组(P<0.05)。Ph ALL、Ph MAL组总的中位生存期均为10个月,Ph AML     

Ph+急性单核细胞白血病伴复杂核型病例并文献复习

Ph染色体是9号染色体长臂上的ABL基因与22号染色体长臂末端的BCR基因发生融合,形成融合基因BCR/ABL,常发生在慢性粒细胞白血病(chronic myelocytic leukemia,CML)患者中,也可见于2%~5%的儿童急性淋巴细胞白血病和20%~35%的成人急性淋巴细胞白血病[1]。然而在急性髓系白血病(acute myelocytic leukemia,AML)中,出现Ph染色体阳性(Ph+)的非常少见,检出率仅为0.9%~3%[2]。Ph+AML     

15例成人Ph染色体和/或BCR-ABL阳性混合表型急性白血病的临床及实验室特征分析

本研究总结成人Ph染色体和/或BCR-ABL融合基因阳性的混合表型急性白血病（Ph＋ MPAL）患者的临床和实验室特征.回顾性分析2009年1月-2012年9月在我院诊治的15例Ph＋ MPAL的特征及细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学检测以及临床随访结果.Ph＋ MPAL的诊断采用WHO-2008分类标准.结果表明,ph＋在同时期总MPAL群体中的检出率为17.2％（15/87）.15例患者中男性7例、女性8例;中位年龄为51（16-81）岁;初诊时中位WBC计数为69（12.7-921）×109/L.形态学检查显示为急性髓系白血病（AML）者2例（13.3％）,急性淋巴细胞白血病（ALL）者6例（40.0％）、杂合型白血病（HAL）者7例（46.7％）.免疫学分析表明,此15例患者均为B淋系和髓系混合表达,93.3％患者的白血病细胞表面有CD34的表达,其中64.3％（9/14）的患者CD34表达率在60％以上.染色体R显带技术检测显示,正常核型者2例（13.3％）,单纯Ph＋者8例（53.3％）,Ph＋伴附加异常者5例（33.3％）.附加的染色体异常分别为-7（2例）、＋Ph（1例）、dic（7;9）（1例）、i（8q）和-16（1例）;有残余正常分裂相者4例.多重巢式PCR检测发现,e1a2型融合基因6例（40.0％）、b2a2或b3a2型共9例（60.0％）.7例Ph＋ MPAL患者中有4例检测到IKZF1基因缺失.本组中10例患者诱导治疗一疗程后完全缓解（CR）率为70.0％,其中联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）组的CR率（83.3％;5/6）,优于单纯化疗组（50.0％;2/4）,但差异无统计学意义（P＞0.05）.随访至今,6例患者由于疾病复发或进展而死亡（60.0％;6/10）.异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）组患者总生存优于单纯化疗组（P =0.004）.结论：Ph＋ MPAL主要为B淋系和髓系混合表达,多数年龄较大,高表达CD34抗原.在BCR-ABL融合基因亚型和基因突变方面类似于Ph＋急性白血病.初诊时WBC计数是独立的预后因素,复发进展仍是此类患者死亡的主要原因.联合TKI和allo-HSCT或许能改善预后,有必要进行前瞻性、多中心的临床试验来验证.     

Ph染色体bcr/abl融合基因在诊断慢性粒细胞白血病中的意义

目的 慢性髓系白血痛(CML)的细胞遗传学特征是具有Ph染色体,即t(9;22)(q34;q11),其结果在分子水平上形成bcr/abl融合基因探讨慢性髓性白血病Ph染色体及bcr/abl融舍基因检测对CML早期诊断、分型诊断及指导治疗的临床意义.方法 用直接法或24h短期培养法常规G显带后分析,观察有无Ph染色体,PCR方法检测bcr/abl融合基因,结合形态学特征对51例CML进行分型诊断.结果 51例患者中Ph+/bcr/abl+或Ph-/bcr/abl+共48例诊断为典型慢性粒细胞白血病(CGL)占94%,其中1例为妊娠合并慢拉白血病;Ph-/bcr/abl-3例占6%,其中2例为非典型慢性粒细胞白血病(a-CML),1例为慢性粒单棱细胞白血病(CMML).结论 Ph染色体及ber/abl融合基因检测将CML患者进一步区分为三型:典型(Ph+/ bcr/abl+或Ph-/bcr/abl+)慢性粒细胞白血病(CGL)、非典型(Ph-/bcr/abl-)慢性粒细胞白血痛(a-CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML).对慢性髓系白血病的明确诊断、早期有效治疗具有重要的临床意义.     

244例髓细胞白血病FAB分型与WHO分型关系及其意义

目的对244例髓细胞白血病[急性原粒细胞白血病部分分化型(M2b)、急性早幼粒粒细胞白血病(M3)、急性粒-单核细胞白血病伴嗜酸粒细胞增多亚型(M4EO)、慢性粒细胞白血病(CML)]患者血液学及临床特征进行分析。方法以细胞形态学为基础,结合细胞遗传学、分子生物学和分子基因学检查方法检测患者标本。结果细胞形态学特征:M2b异常中幼粒细胞,M3异常早幼粒细胞,M4EO异常嗜酸粒细胞,CML粒系细胞。染色体检测表明:M2b、M3、M4EO、CML分别与各自特异性染色体t(8;21)(q22;q22)、t(15;17)(q22;q21)、inv(16)(p13;q22)、t(9;22)(q34;q11)密切相关。融合基因检测表明:M2b、M3、M4EO、CML分别与融合基因AML1-ETO、PML-RARα、CBFβ-MYH11、BCR-ABL密切相关。结论M2b、M3、M4EO、CML4种白血病患者不论在临床特点上,还是细胞形态学上都有各自一定的特征。4种白血病分别与特定的染色体具有一定的相关性。4种白血病分别与特定融合基因具有一定的相关性。特定的染色体和融合基因可作为白血病的标志物,对白血病的诊断、预后估计、监测治疗和微小残留白血病等方面具有一定的价值。世界卫生组织(WHO)分型有利于白血病的诊断和治疗。     

AML1-EVI1融合基因在血液恶性肿瘤中的作用

AML1-EVI1是由染色体t(3；21) (q26；q22)产生的融合基因,见于骨髓增生异常综合征、急性髓系细胞白血病和慢性髓系白血病急变期患者.AML1-EVI1融合蛋白通过抑制AML1正常功能,借由转录因子AP-1促进细胞增生,抑制c-Jun N-端酶信号通路,拮抗转化生长因子β介导的细胞抑制作用和抑制C/EBPa诱导白血病生成.笔者就AML1-EVI1融合基因在血液恶性肿瘤中的研究进展进行综述.     

Evi-1基因及产物致白血病的研究进展

在小鼠模型系统中,Evi-1基因是第一个被发现能导致髓系白血病的反转录病毒整合位点[1-2]。该基因定位于人类的3q26染色体。包括急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)、慢性髓系白血病、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)在内的髓细胞恶性肿瘤中[3],3q26染色体重排异常导致Evi-1基因激活。更为重要的是,无论3q26染色体是否存在重排,Evi-1基因高表达都是AML生存的独立负性预后指标。此外,急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)和慢性淋巴细胞白血病中也存     

一例伴有染色体t(16;17)(q24;q12)的难治性急性髓系白血病

新近我院遇见1例伴有染色体t（16；17）（q24；q12）的急性髓系白血病（AML）患者，经大剂量化疗和异基因半相合干细胞移植治疗均无效，现将其临床和细胞遗传学特征报道如下。     

t(8;21)染色体易位的37例实验室分析

t(8;21)易位是和M2b 型急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML) 相关的一种特异性染色体重排.世界卫生组织提出的造血和淋巴系统疾病最新分型,建议只要检出t(8;21)(q22;q22)以及AML1/ETO 融合基因的AML,就可纳入急性髓系白血病伴重现性遗传学异常[1].本次研究发现t(8;21)的病例37 例,现将这些病例的细胞形态学、染色体核型分析报道如下.     

酪氨酸激酶抑制剂抗白血病作用研究进展

绝大多数慢性髓系白血病(CML)和部分成人急性淋巴细胞白血病(ALL)存在Ph染包怵,即9号、22号染色体易位,t(9;22)(q34;q11)。该易位产生BCR-ABL嵌合基因,中表达BCR-ABL蛋白。后者具有酪氨酸激酶活性,引起细胞恶性转化。目前认为,高酪氨酸激酶活性在白血病发生发展中起关键作用。因此针对性地研究阻断BCR-ABL蛋白激酶表达和生物学活性的药物成为白血病治疗的热点课题。本文综述近年来酪氨酸激酶抑制剂治疗进展。     

Activation-induced cytidine deaminase acts as a mutator in BCR-ABL1-transformed acute lymphoblastic leukemia cells

The Philadelphia chromosome (Ph) encoding the oncogenic BCR-ABL1 kinase defines a subset of acute lymphoblastic leukemia (ALL) with a particularly unfavorable prognosis. ALL cells are derived from B cell precursors in most cases and typically carry rearranged immunoglobulin heavy chain (IGH) variable (V) region genes devoid of somatic mutations. Somatic hypermutation is restricted to mature germinal center B cells and depends on activation-induced cytidine deaminase (AID). Studying AID expression in 108 cases of ALL, we detected AID mRNA in 24 of 28 Ph(+) ALLs as compared with 6 of 80 Ph(-) ALLs. Forced expression of BCR-ABL1 in Ph(-) ALL cells and inhibition of the BCR-ABL1 kinase showed that aberrant expression of AID depends on BCR-ABL1 kinase activity. Consistent with aberrant AID expression in Ph(+) ALL, IGH V region genes and BCL6 were mutated in many Ph(+) but unmutated in most Ph(-) cases. In addition, AID introduced DNA single-strand breaks within the tumor suppressor gene CDKN2B in Ph(+) ALL cells, which was sensitive to BCR-ABL1 kinase inhibition and silencing of AID expression by RNA interference. These findings identify AID as a BCR-ABL1-induced mutator in Ph(+) ALL cells, which may be relevant with respect to the particularly unfavorable prognosis of this leukemia subset.     

原发性血小板增多症转急性髓系白血病分析

目的:提高对原发性血小板增多症(ET)转化为急性髓系白血病(AML)的认识,并探讨JAK2 V617F基因突变与疾病转化的关系。方法:对本院3例ET转AML患者在转变前后进行骨髓形态学、细胞遗传学、JAK2 V617F基因检测及转变后进行免疫学检测,比较转变前、后的特点,以及临床特征、诊治经过。结果:例1患者诊断ET 5年后转化为AML-M2a,患者放弃治疗出院;例2患者诊断ET 6年后转化为AML,化疗1个疗程后骨髓部分缓解,后血小板持续上升达702×10^9/L,呈ET骨髓象,1年后AML复发,再行化疗未缓解;例3患者诊断ET 7年后转化为AML-M6a,患者放弃治疗出院。3例ET转化为AML的形态学异形性较初诊急性白血病更明显,单纯依靠形态学均未能准确分型,结合免疫学检测后才能较准确分型。例1和例2 ET患者转变前、后JAK2 V617F基因均阳性,例3患者ET时期阳性,转AML后阴性。例1患者ET转化AML后,常规染色体核型分析检出复杂染色体核型,而例2和例3患者均显示为正常核型。结论:ET转化的AML形态学异形性较初诊的急性白血病更显著,需结合免疫学检测才能较准确分型;ET转化为AML可能未涉及JAK2 V617F基因突变,可能与异常染色体核型的出现相关;ET转化的AML病情凶险,化疗疗效差。     

造血干细胞移植后白血病细胞遗传学和融合基因表达临床意义

目的 探讨造血干细胞移植后白血病细胞遗传学改变和基因表达的情况。方法 用骨髓细胞短期培养法和直接法G显带分析染色体；双色荧光原位杂交检测bcr／abl融合基因。结果 2例供者为女性的男性急性髓细胞性白血病患者allo-PBSCT后，染色体检测持续46，XX。最长生存已50个月。4例慢性髓细胞性白血病经allo-PBSCT。后，Ph染色体阳性和bcr／abl融合基因阳性1例，供者淋巴细胞输注加干扰素治疗，已生存70个月。Ph染色体阴性bcr／abl融合基因阳性2例，最长生存已27个月。Ph染色体阴性bcr／abl融合基因阴性1例，已生存14个月。2例急性髓细胞性白血病自体造血干细胞移植后检测出非特征性染色体畸变，复发后再化疗达完全缓解，最长生存期达81个月。结论 造血干细胞移植后白血病细胞遗传学检测可观察近期疗效，并指导后续治疗方法的选择。     

STI571治疗Ph染色体阳性急性髓性白血病

本研究目的探讨用酪氨酸激酶抑制剂STI571治疗Ph染色体阳性急性髓性白血病。2例Ph染色体阳性急性髓性白血病患者中1例经常规化疗未获缓解后口服STI571治疗，另1例仅接受常规化疗。2例在缓解后均进行了异基因造血干细胞移植。结果表明，1例病人经常规化疗达到血液学缓解，另1例经常规联合化疗未缓解但经STI571治疗后达到血液学和遗传学缓解。2例病人分别于异基因造血干细胞移植后18天和11天骨髓恢复造血，均未出现严重的移植物抗宿主病。1例病人在移植后8个月死于间质性肺炎，另1例现在仍无病存活5月。结论：Ph染色体阳性急性髓性白血病预后较差，STI571可用于治疗此类疾病，根治仍须进行造血干细胞移植。     

Ph阳性急性淋巴细胞白血病的临床研究

目的研究Ph染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)的生物学特点与临床治疗转归。方法30例成人ALL经MIC检查确诊为Ph+B细胞ALL。经环磷酰胺、长春新碱、柔红霉素、泼尼松加或不加左旋门冬酰胺酶(CODP±L)方案诱导化疗,化疗不缓解者给予伊马替尼治疗,400～600mg/d,持续服用至完全缓解(CR)。14例缓解后行异基因造血干细胞移植(alloHSCT),16例进行巩固强化治疗。结果30例Ph+ALL患者占同期92例ALL患者的32.6%。中位年龄25.5(14～60)岁。单纯t(9;22)16例,有附加染色体异常14例;P190蛋白阳性率为68.4%;P210蛋白阳性率为31.6%;细胞免疫学标记均为B细胞表达,其中CD34细胞阳性率76.7%,髓系表达(CD13或CD33)阳性率43.3%。30例患者中WBC>30×109/L22例,其中9例WBC>100×109/L。经常规化疗,单纯Ph+ALL缓解率为68.8%,伴附加染色体异常者为28.6%(P>0.05);7例未缓解患者应用伊马替尼治疗均达CR,Ph+ALL总缓解率为73.3%。单纯Ph+ALL与伴附加染色体异常者的中位缓解期分别为9及4个月(P<0.05);中位生存期分别为9个月及7个月(P>0.05)。移植患者与持续化疗者中位缓解期分别为8个月及4.5个月(P<0.05);中位生存期为12.5及6个月(P<0.05)。结论有附加染色体异常对Ph+ALL患者的预后和疗效有一定的负性影响,伊马替尼对Ph+ALL诱导治     

预激诱导治疗急性髓细胞性白血病临床分析

目的:探讨预激诱导治疗对急性髓细胞白血病(AML)的临床疗效及毒副作用。方法:将AML43例分为2组。常规化疗组17例,均为用经典方案诱导化疗2疗程以上未获完全缓解或首次完全缓解6个月内复发者;男7例,女10例,平均年龄43(17~65)岁。预激方案治疗组26例,其中14例为用经典方案诱导化疗2疗程以上未获完全缓解或首次完全缓解6个月内复发者,6例为MDS转化型,1例为继发性AML,5例为低增生性AML;男8例,女18例,平均年龄50.5(19~72)岁,60岁以上者有8例。主要方案:常规化疗方案(AA方案):阿克拉霉素(Acla)20 mg/d第1~5天,阿糖胞苷(Arac-C)150~200 mg/d第1~7天;预激方案(CAG方案):粒细胞集落刺激因子(G-CSF)150μg/d(与化疗同时进行,共10~14 d),Arac-C 30 mg/d,q12 h(共10~14 d),Acla 20 mg/d(第1、3、5、7、9天),WBC>30×109/L时停用G-CSF,治疗中出现骨髓Ⅳ度抑制时停止治疗。结果:常规化疗组,完全缓解(CR)4例,部分缓解(PR)3例,无效(NR)10例,有效率41.1%。预激方案治疗组,第1疗程后获CR 16例,PR 4例,NR 6例;PR中2例进行了第2疗程的预激治疗达CR,2例放弃治疗,有效率76.9%;8例老年白血病患者中CR 5例、PR 1例、NR 2例;5例低增生性白血病患者均获CR;CR后给予常规剂量强化治疗,除1例死于严重感染外其余均处于缓解状态。两组治疗有效率比较,预激方案治疗组明显高于常规化疗组。预激方案治疗组中有1例出现Ⅳ度骨髓抑制达1月,其余患者均能很好耐受。结论:G-CSF预激诱导治疗方案对难治及复发性AML患者具有良好的效果,且对老年AML及低增生AML同样具有较高的缓解率,是一种安全、有效的治疗方案。