新型降脂药依泽替米贝的研究进展

依泽替米贝是先灵-普劳公司与默克公司共同研制开发的一种新型的降脂药,美国FDA于2002年批准上市。它作用于小肠刷状缘的NPC1L1、膜联蛋白-2-小凹蛋白-1、 氨肽酶N等蛋白质,起着抑制胆固醇吸收的作用。它的作用机制与他汀类药物互补,后者可以抑制体内胆固醇合成。临床试验表明,依泽替米贝无论是单用还是与他汀类联合应用,都能收到很好的降脂效果,并且降脂的同时能降低低密度脂蛋白胆固醇水平,升高高密度脂蛋白胆固醇水平。另外,依泽替米贝对一些难治性的遗传性高胆固醇血症如家族型纯合子高脂血症有很好的疗效。     

依泽替米贝对非酒精性脂肪肝病细胞模型脂质沉积和凋亡的影响及其与自噬关系的研究

目的探讨依泽替米贝(Eze)对以油酸(OA)预处理Hep G2细胞为模型的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)细胞模型脂质沉积和凋亡的影响及其与自噬的关系。方法以OA预处理Hep G2细胞为NAFLD细胞模型,加入Eze及自噬抑制剂氯喹(CQ)干预其过程;通过油红O染色检测Eze对肝细胞内脂质沉积的影响;细胞计数试剂盒8和流式细胞术检测Eze对肝细胞增殖和凋亡的影响; Western blot及免疫荧光染色检测Eze对肝细胞Beclin-1和微管相关蛋白1轻链3(LC3)表达水平的影响。结果经Eze处理后,OA预处理的Hep G2细胞增殖活性无明显改变(P> 0. 05); OA+Eze组细胞脂质沉积少于OA组,OA诱导的细胞凋亡率低于OA组[(2. 777±0. 114)%比(1. 673±0. 094)%](P <0. 01),Beclin-1和LC3蛋白表达高于OA组(1. 101±0. 099比0. 738±0. 079、1. 948±0. 318比1. 196±0. 060)(P <0. 05);加入CQ后,OA+Eze+CQ组细胞脂质沉积多于OA+Eze组,细胞凋亡率和LC3蛋白表达水平高于OA+Eze组[(5. 710±0. 109)%比(1. 673±0. 094)%、(4. 326±1. 361)比(1. 948±0. 318)](P <0. 05),Beclin-1表达水平低于OA+Eze组(0. 603±0. 108比1. 101±0. 099)(P <0. 05)。结论 Eze可降低NAFLD细胞模型中细胞内脂质沉积和细胞凋亡率,因此可能对NAFLD具有一定的治疗作用,其作用机制可能是通过增强非酒精性脂肪肝细胞的自噬水平实现的。     

腹腔镜下保胆取石术结合依泽替米贝术前口服对胆囊结石患者血清皮质醇及促肾上腺皮质激素表达的影响

目的研究腹腔镜保胆取石术联合术前口服依泽替米贝治疗胆囊结石的疗效以及对血清中皮质醇(Cor)和促肾上腺皮质激素(ACTH)表达的影响。方法选择2017年6月至2019年6月本院收治的100例胆囊结石患者,采用随机数字表法分为观察组与对照组各50例。对照组患者给予腹腔镜下保胆取石术,观察组在对照组的基础上术前口服依泽替米贝药物治疗4周。比较两组患者胆囊结石个数、直径和治疗疗效,并检测术后不良反应发生情况,并通过手术前后Cor和ACTH水平的变化比较两组术后应激反应水平及并发症发生情况。结果治疗后观察组治疗总有效率高于对照组(P<0.05);两组患者结石直径和个数均显著下降(P<0.05),且观察组结石数量和直径均低于对照组(P<0.05);治疗前两组患者血清Cor、ACTH水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组患者的Cor、ACTH水平均升高(P<0.05);且观察组Cor、ACTH水平显著低于对照组(P<0.05),证明机体术后应激反应得到缓解;两组不良反应和并发症发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论腔镜保胆取石术前口服依泽替米贝治疗胆囊结石可有效提高治愈率,降低术后血清Cor和ACTH水平,减少机体应激反应,降低患者术后感染的可能性,存在进一步探究的价值。     

胆固醇的跨膜外向转运及调控

组织细胞胆固醇的外向跨膜转运要有ATP结合盒转运体A1(ABCA1)、ABCG1、B族I型清道夫受体(SR-BI)、载脂蛋白AⅠ(apoAⅠ)/高密度脂蛋白(HDL)等多种膜蛋白的共同参与,并且受过氧化物酶增殖活化受体(PPAR)及肝X受体(LXR)的调控.文中就参与胆固醇跨膜转运过程的膜蛋白与调控因子的结构和功能作一综述.     

依泽替米贝对高脂血症致老年血管内皮功能破坏的作用及机制探讨

目的：观察依泽替米贝对高脂血症（HLP）致老年血管内皮功能破坏的影响,以及对血清氧化型低密度脂蛋白（ox‐LDL）,凝集素样氧化低密度脂蛋白受体‐1（LOX‐1）和脂联素（APN）的影响。方法选择符合条件的原发性HLP患者90例,疗程期间失访2例,共88例纳入研究,按随机数字表法分为观察组与对照组,各44例;两组均采取常规降血压药治疗,观察组加用依泽替米贝内服治疗,每次10mg,每日1次。疗程期间两组患者均给予健康指导,均连续治疗24周;比较两组治疗前后总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL‐C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL‐C）水平,以及肱动脉血管内皮依赖性舒张功能（FMD）、非依赖性血管内皮舒张功能（NMD）和颈动脉内膜中层厚度（IMT）的变化情况;检测两组治疗前后血清ox‐LDL、LOX‐1和APN水平。结果治疗后观察组患者TC、TG和LDL‐C水平均低于对照组,HDL‐C水平高于对照组（P＜0．01或P＜0．05）;观察组总有效率（93．18％）优于对照组（75．00％）,差异有统计学意义（P＜0．05）;观察组治疗后FMD和NMD均高于对照组,IMT低于对照组,差异均有统计学意义（P＜0．01）;治疗后,观察组血清ox‐LDL和LOX‐1水平低于对照组,而APN水平高于对照组,差异均有统计学意义（P＜0．01）。结论老年HLP患者在常规降压治疗基础上采取依泽替米贝治疗可明显改善脂质代谢紊乱和血管内皮功能,提高临床疗效,其降低血清ox‐LDL、LOX‐1水平和提高APN水平,可能是发挥上述作用的机制之一。     

依泽替米贝加辛伐他汀改善2型糖尿病患者的血脂状况

意大利贝加莫市马里奥内格卫药理研究所Giuseppe Remuzzi及其同事在Diaberes Care杂志上报告,辛伐他汀加依泽替米贝对2型糖尿病患者的高胆固醇血症的治疗效果更好。     

用疾病基因阐明胆固醇的转运

据Jean Marx在近期出版的《科学》杂志中报道:对于大多数人来说,对胆固醇的担心主要集中于该脂是否会在心脏或大脑的动脉中聚集,导致人们心脏病发作或出现卒中。但对少数患有一种罕见的称作Niemann-Pick C(NPC)遗传性疾病的人们而言,胆固醇会引起更严重的问题。胆固醇会阻塞细胞,尤其是人的大脑细胞,因而使这些细胞丧失正常功能并退化变性。患者通常死于儿童的早期阶段。     

应用Caco-2细胞模型观察介质pH和氨氯地平对替米沙坦跨膜吸收转运的影响

目的 探讨介质pH值和常用合并用药氨氯地平对血管紧张素Ⅱ受体(AT1型)拮抗剂替米沙坦跨膜吸收转运的影响.方法 体外培养人结直肠癌Caco-2细胞,通过细胞形态观察、跨上皮细胞电阻(TEER)测定和荧光黄通透性实验验证Caco-2细胞单层完整性;通过ATP酶活性测定和双向转运实验分析替米沙坦是否外排糖蛋白(P-gp)底物;观察改变介质pH及合并使用氨氯地平时对替米沙坦跨膜吸收转运的影响.结果 建立的Caco-2细胞单层完整,适用于转运实验.替米沙坦ATP酶活性与空白对照ATP酶活性的比值为1.73,双向转运实验结果显示外排比率为4.53.随着pH值(8.0～5.0)的降低,替米沙坦吸收表观通透性逐渐增强,跨膜吸收转运呈现明显的pH依赖性.在pH 7.4且合并氨氯地平时,替米沙坦吸收表观通透性明显增强.结论 P-gp可能参与替米沙坦跨膜分泌转运,介质pH酸性环境和氨氯地平可易化替米沙坦跨膜吸收转运.     

物质跨膜转运的数学模型

本文根据物理化学和电化学的基本原理，对水、非电解质和离子跨越生物膜的过程探讨了相应的数学模型。     

ABCA1介导胆固醇转运的机制及其信号传导通路研究进展

胆固醇的逆向转运(reverse cholesterol transport,RCT)被认为是对抗动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的一个主要机制之一[1].在外周组织细胞当中,血管中膜平滑肌细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞的胆固醇外流是RCT第一步中最有意义的事件.     

ABCA1介导胆固醇转运的机制及其信号传导通路研究进展

胆固醇的逆向转运（reverse cholesterol transport,RCT）被认为是对抗动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）的一个主要机制之一。在外周组织细胞当中,血管中膜平滑肌细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞的胆固醇外流是RCT第一步中最有意义的事件。目前有多种分子可以转运细胞内胆固醇,ATP结合盒转运子A1（ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1）在介导胆固醇外流至无脂或贫脂的载脂蛋     

WONCA研究论文摘要汇编——慢性肾病病人用辛伐他汀加依替米贝降低LDI胆固醇的效果（心脏与肾脏保护研究）：随机安慰剂对照试验

背景无肾病者用他汀类药物降低LDL胆固醇以减少心肌梗死、缺血性脑卒中风险,也是冠脉血管重建的需要,但尚未确定其对中至重度肾病者的作用。此心肾保护研究试验目的：对这些病人用辛伐他汀加依替米贝联合治疗的有效性及安全性做出评价。方法本随机双盲试验含9270例慢性肾病病人（3023例做透析,6247例未做透析）,无心肌梗死或冠脉血管重建史。     

性别差异对磷脂转运蛋白基因敲除小鼠胆固醇逆转运效率的影响

目的观察磷脂转运蛋白基因敲除（PLTP-/-）后雌雄小鼠血浆脂质水平的差异,比较PLTP-/-对雌雄小鼠胆固醇逆转运（RCT）效率的影响。方法选择8 周龄同窝出PLTP-/-小鼠雌雄各8 只,喂饲高脂饲料4 周后,酶法检测小鼠血浆中总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-Ch）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-Ch）水平,Western blot检测血浆载脂蛋白A1（apoA1）表达,小鼠腹腔注射含3H-胆固醇的巨噬细胞,48 h 后,取小鼠血浆、肝脏、胆汁、小肠和粪便,利用液闪计数仪检测小鼠各组织中的放射活度,逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测肝组织清道夫受体BI（SR-B1）、低密度脂蛋白受体（LDL-R）、三磷酸腺苷结 合转运蛋白G5/G8（ABCG5/G8）、肝X 受体α（LXRα）、胆固醇7α羟化酶（CYP7A1）、小肠ABCG5/G8 和肝x 受体α（LXRα）的基因表达。结果相比于雄性PLTP-/-小鼠,雌性PLTP-/-小鼠血浆中TC、TG、HDL-Ch和non-HDL-Ch 的表达无明显改变,但apoA1 水平,差异有统计学意义（P <0.05）,雌性PLTP-/-小鼠升高;体内RCT 实验显示：与雄性PLTP-/-小鼠相比,雌性PLTP-/-小鼠血浆和小肠中放射活度无变化,肝脏、胆汁和粪便中放射活度,差异有统计学意义（P <0.05）,雌性PLTP-/-小鼠升高;RT-PCR 显示：与雄性PLTP-/-小鼠相比,雌性PLTP-/-小鼠肝脏中RCT 相关因子LXRα、ABCG5/G8 及CYP7A1 表达,差异有统计学意义（P <0.05）,雌性PLTP-/-小鼠升高,而SR-B1、LDL-R 表达无明显变化;小肠壁LXRα、ABCG5/G8表达未见明显变化。结论磷脂转运蛋白基因敲除后,雌性PLTP-/-小鼠的胆固醇逆转运效率较高于雄性PLTP-/-小鼠,肝脏中RCT 相关蛋白基因表达增加。     

内皮脂肪酶与高密度脂蛋白胆固醇代谢、胆固醇逆转运、动脉粥样硬化的关系研究进展

胆固醇逆转运(RCT)是高密度脂蛋白(HDL)抗动脉粥样硬化的关键组成部分。内皮脂肪酶(EL)在高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)代谢过程中起着重要的作用,它对血浆HDL-C水平起负调节作用。尽管EL的过表达减少总RCT,但EL剔除并未使RCT受影响。EL虽能增加肝脏选择性的胆固醇摄取,但最终并没有将其转化,也未从胆汁、粪便中排泄。炎性因子,包括肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β均能够正调节EL的表达,同时EL也能够影响这些细胞因子的表达,它们都在动脉粥样硬化中起着重要的作用。但EL对动脉粥样硬化的影响并不明确,在人体动脉粥样硬化病变中巨噬细胞也与EL有关。研究认识EL的生物特性,以期将EL作为对动脉粥样硬化心血管病的治疗靶点。     

中链甘油三酯对高胆固醇血症小鼠胆固醇逆转运的影响

目的 观察中链甘油三酯（medium-chain triglyceride,MCT）对高胆固醇血症小鼠体质量、体脂、血清脂质水平及其体内胆固醇逆转运的影响.方法 建立高胆固醇血症小鼠模型,将30只造模成功小鼠随机分为中链甘油三酯组（MCT组）和长链甘油三酯（long-chain triglyceride,LCT）组,给予含2％ MCT和2％ LCT高脂高胆固醇饲料喂养3个月后,腹腔注射富含3H胆固醇的RAW264.7巨噬细胞悬液,单笼饲养3d,收集每天粪便,腹主动脉取血,测量体长、肝及附睾脂肪组织.测定血清脂质,用液闪计数仪测定血清、肝及粪便中3H胆固醇放射活性.结果 实验结束时,与LCT组相比,MCT组小鼠空腹体质量、体质量增加量、Lee氏指数、附睾脂肪重量及血清TC水平显著降低（P＜0.05）;两组血清HDL-C、n-HDL-C和TG差异无统计学意义（P＞0.05）;与LCT组比较,MCT组血清和肝3H胆固醇水平均显著降低（P＜0.05）,同时48 h粪便中3H胆固醇流出量及72 h总量显著增加（P＜0.05）.结论 MCT能够减轻高胆固醇血症小鼠体质量,减少体脂肪积累和改善胆固醇代谢,且能促进体内胆固醇的逆转运.     

核苷转运蛋白在细胞水平跨膜转运作用的研究进展

核苷类化疗药物是临床上常见的抗癌药,用于多种癌症的治疗。此类药物可通过细胞膜上的核苷转运蛋白进入细胞,为提高药物在肿瘤细胞中的浓度以达到抗癌效果,就需对核苷转运蛋白及其跨膜转运机制有充分的认识。本文对核苷转运蛋白在细胞水平的跨膜转运的研究进展作一综述。     

苯扎贝特促进小鼠体内胆固醇逆转运的研究

目的：检测苯扎贝特干预后小鼠血脂浓度,以及血清、肝脏及粪便中3H-胆固醇占经腹腔注射3H-胆固醇总量的百分比,探讨苯扎贝特对小鼠体内胆固醇逆转运的影响。方法35只 C57BL/6小鼠随机分为5组,分别给予普通饲料、不同剂量的苯扎贝特（0.1%、0.25%、0.5%、0.75%）添加普通饲料喂养4周后,腹腔注射经 ac-LDL 及3H-胆固醇处理过的小鼠巨噬细胞悬液（0.5 mL/鼠,细胞数达5.0×106）,单独笼养24h 后取血,酶法测定血脂;测定血清、肝脏和粪便中的3H-胆固醇含量（占注射总量的百分比）。结果不同剂量苯扎贝特（0.1%、0.25%、0.5%、0.75%）干预小鼠后,高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高并呈剂量相关性趋势。0.75%苯扎贝特组 HDL-C 水平较对照组明显增高,增幅为30.3%;血清甘油三酯（TG）水平较对照组明显降低,降幅为40.3%。苯扎贝特干预各组（0.1%、0.25%、0.5%、0.75%）小鼠血清、肝脏、粪便3H 的总含量显著增多,苯扎贝特干预组（0.1%、0.25%、0.5%、0.75%）小鼠粪便3H-胆固醇含量较对照组增幅分别为＋1.11,＋1.40,+1.60,+1.70倍。结论苯扎贝特剂量依赖性增加 HDL-C 和降低 TG,能加速胆固醇由粪便清除,促进体内胆固醇逆转运,利于动脉粥样硬化的防治。     

ABCG1在胆固醇转运中作用研究新进展

胆固醇是细胞生命活动不可或缺的重要物质,但体内过量时常导致动脉粥样硬化等疾病。三磷酸结合盒转运体G1（ATP-binding cassette G1, ABCG1）是三磷酸结合盒（ATP-binding cassette, ABC）转运体超家族重要成员之一,在胆固醇逆向转运过程中发挥重要作用。文中对近年来ABCG1在胆固醇转运过程中的作用研究新进展作一综述。     

ABCA1在胆固醇逆转运中作用的研究进展

ATP结合盒转运蛋白A1（ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1）是一种以ATP为能源进行物质转运的膜蛋白,胆固醇、磷脂等脂类物质是ABCA1的主要转运底物,胆固醇负荷、cAMP、PPAR等信号在调节ABCA1表达中有重要影响。ABCA1在胆固醇逆转运（reverse cholesterol transport,RCT）过程中与载脂蛋白结合参与高密度脂蛋白（high density lipoprotein,HDL）的形成,是RCT中的第一步也是关键的一步,也是该领域中研究的热点。