二甲双胍治疗非酒精性脂肪性肝病的研究进展

目前2型糖尿病(T2DM)合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率增加,二甲双胍为一线控制血糖药物,可通过改善线粒体途径、改善内质网应激、激活自噬通路、调节脂肪因子和细胞因子、改善肠道菌群、减少肿瘤坏死因子表达等途径改善肝脏脂肪变性.二甲双胍影响NAFLD的可能机制将为治疗T2DM合并NAFLD提供依据.本文现对二...     

二甲双胍治疗非酒精性脂肪性肝病的研究进展

随着经济的发展和人们生活水平的提高,非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病率有逐渐升高趋势。过去认为NAFLD系良性疾病,但近年来研究表明,NAFLD对人们的健康有一定危害。资料显示,NAFLD患者病死率显著高于普通人群,患者易患心血管疾病和恶性肿瘤,少数可发展为肝硬化引起肝病相关死亡,NAFLD可促进2型糖尿病患者慢性肾病的发生。因此,应重视对NAFLD的治疗。     

二甲双胍对非酒精性脂肪性肝病大鼠肝脏基因表达谱的影响

目的 探讨二甲双胍对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)大鼠造模过程中肝脏基因表达谱的影响.方法 雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为3组:对照组6只,模型组和治疗组各12只.治疗组在给予高脂饮食的同时,于实验开始第4周起按每天250 mg/kg加入二甲双胍干预.于实验第24周时处死,应用大鼠U230A芯片检测肝脏基因表达的改变.结果 与模型组相比,二甲双胍治疗组出现差异表达的基因共483条,其中上调基因133条,主要为激素受体基因、细胞周期相关基因及离子通道基因等,胰岛素受体及其底物、瘦素受体基因均有不同程度的表达上调,与模型组比较上升约3～7倍;下调基因350条,包括代谢酶相关基因、脂肪酸结合蛋白基因、细胞色素P450相关基因、炎症和凋亡相关基因,与纤维化相关的基因也略有下降.结论 从基因学角度分析显示二甲双胍可减轻肝脂肪变,改善肝脏炎症损伤和纤维化程度.     

二甲双胍治疗成年人非酒精性脂肪性肝病的荟萃分析

目的:评价二甲双胍治疗非酒精性脂肪性肝病(non alcoholic fatty liver disease.NAFLD)的疗效.方法:在Medline、Embase、OVID、Cochrane Library、Cinahl、CESJ、ASP、VIP和CNKI中国期刊全文数据库中检索已发表的关于二甲双胍联合饮食控制与单纯饮食控制比较治疗NAFLD的随机对照临床试验.利用Stata 9.0软件和Review Manager 5.0.14软件进行荟萃分析.结果:按入选标准,共纳入9个随机对照临床试验.荟萃分析表明:与单纯饮食控制相比,二甲双胍联合饮食控制可以明显降低NAFLD患者的ALT、AST和GGT,WMD值分别为-12.12 U/L(95%CI:-22.13,-2.12,P=0.02)、-11.38 U/L(95%CI:-22.86,0.11,P=0.05)和-19.91 U/,L(95%CI:-37.01,-2.82,P=0.02):二甲双胍联合饮食控制与单纯饮食控制相比,可以明显改善NAFLD患者的胰岛素抵抗,使HOMA-IR降低,WMD值为-0.67(95%CI:-0.80,-0.55,P＜0.00001);但二甲双胍联合饮食控制对NAFLD患者肝脏组织学的改善作用并不优于单纯饮食控制,并不能明显降低肝脏炎症评分和肝脏纤维化评分,SMD分别为-0.08(95%CI:-0.51,0.35,P=0.71)和-0.32(95%CI:-0.75,0.11,P=0.14).结论:二甲双胍可以加快NAFLD患者ALT、AST和GGT生化指标的恢复,并可以明显改善胰岛素抵抗,但对NAFLD患者肝脏组织学的改善作用并不明显.     

二甲双胍对糖尿病大鼠心肌病理变化及凋亡相关基因的影响

目的观察二甲双胍对2型糖尿病大鼠心肌病理变化及心肌细胞中survivin、p27、c-myc及c-fos mRNA和蛋白变化的影响。方法建立糖尿病大鼠模型,35只糖尿病大鼠随机分为糖尿病组和二甲双胍组,另选15只大鼠作为正常对照组。喂养6周后,利用光镜和病理染色观察心肌病理改变,用RT-PCR检测心肌survivin、p27、c-myc及c-fos mRNA表达,用Western blot检测心肌survivin、p27、c-myc及c-fos蛋白表达。结果正常对照组心肌纤维排列整齐,心肌间质及血管周围间质成分少;糖尿病组心肌细胞肥大、水肿,心肌纤维排列紊乱,细胞间隙增宽,心肌间质成分明显增多,血管周围基质明显增多,可见较多炎性细胞浸润;二甲双胍组心肌纤维排列整齐,细胞间隙较窄,心肌间质和血管周围基质较少,少量炎性细胞浸润。二甲双胍组c-fos mRNA和蛋白的表达与正常对照组比较无显著性差异,但明显高于糖尿病组(P<0.05);二甲双胍组p27 mRNA和蛋白的表达明显低于正常对照组(P<0.05),且与糖尿病组比较无显著性差异(P>0.05);二甲双胍组c-myc mRNA和蛋白的表达与正常对照组和糖尿病组比较无显著性差异(P>0.05);二甲双胍组survivin mRNA和蛋白的表达低于正常对照组,高于糖尿病组,但无显著性差异(P>0.05)。结论糖尿病大鼠心肌病理改变与survivin、p27、c-fos mRNA及蛋白表达有关。二甲双胍对糖尿病心肌具有保护作用,其分子机制可能与改变心肌c-fos mRNA及蛋白的表达有关,而可能与survivin、p27、c-myc mRNA及其蛋白表达水平无关。     

二甲双胍与维生素E治疗非酒精性脂肪性肝病的系统评价

目的比较二甲双胍与维生素E治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的疗效及不良反应的差异。方法检索Pub Med、EMbase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方数据库、维普及中国生物医学文献数据库(CBM)2014年4月10日前发表的有关二甲双胍与维生素E治疗NAFLD的随机对照试验(RCT),对符合纳入标准的临床研究进行Meta分析。结果共纳入4篇RCT,3篇为英文,1篇为中文。Meta分析结果显示,有效率:口服二甲双胍与口服维生素E后的血清ALT变化量相比,二甲双胍的有效率更高(P0.000 1);口服二甲双胍与口服维生素E后的血清AST、身体质量指数(BMI)、空腹血糖、甘油三酯的变化量差异均无统计学意义(P值分别为0.30、0.39、0.82、0.74);二甲双胍治疗后的肝活组织检查脂肪变性得分变化量、小叶炎性得分变化量及气球样改变不如口服维生素E后的变化量。安全性:二甲双胍能够有效降低患者血清ALT和GGT水平,而不会造成肝细胞损伤(P值分别为0.008、0.01)。不良反应发生率:仅1篇文献报道二甲双胍组患者出现轻微腹泻及腹痛、腹部不适,差异无统计学意义。结论二甲双胍较维生素E可明显降低NAFLD患者的血清ALT水平,维生素E在改善肝细胞活组织检查结果方面优于二甲双胍,而二者在降低AST、BMI、空腹血糖、甘油三酯方面差异无统计学意义。由于所纳入的原始文献和患者数量有限,且存在选择性偏倚和实施偏倚,期待有更高质量的随机双盲对照试验提供有效证据。     

二甲双胍及甘精胰岛素对子宫内膜癌细胞增殖和凋亡的影响

目的 探讨二甲双胍（Met）、甘精胰岛素（Gla）或二者联合对入子宫内膜癌Ishikawa细胞增殖和凋亡的影响. 方法 不同浓度Met、Gla或二者联合干预人子宫内膜癌Ishikawa细胞株不同时间.CCK-8检测细胞增殖,流式细胞仪检测细胞凋亡. 结果 与对照1组比较,Met各浓度均可抑制Ishikawa细胞增殖,小剂量（5 mmol/L）可使增殖率下降18.4％.Met可诱导Ishikawa细胞凋亡,高浓度（20mmol/L）晚期凋亡率升高最显著（26.11％）.Gla可促进人子宫内膜癌Ishikawa细胞增殖,细胞凋亡率降低.Gla联合不同浓度Met,与同浓度同时间Gla干预对比,可抑制增殖,增加凋亡率. 结论 Met可抑制人子宫内膜癌Ishikawa细胞增殖,促进其凋亡,并可阻断Gla对人子宫内膜癌细胞的促增殖作用.     

二甲双胍治疗非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝是一种与肝脏的胰岛素抵抗有关的潜在性、进行性肝脏疾病,目前没有确切的治疗方法。对体重过高的患者只有节食有效。二甲双胍(Metformin)可改善肝脏胰岛素     

二甲双胍治疗非酒精性脂肪性肝病23例报告

近年来,我们采用二甲双胍治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者23例,效果较好。现报告如下。临床资料:本文46例患者均符合中华医学会肝脏病学分会制定的NAFLD的诊断标准,且均合并2型糖尿病和(或)糖耐量异常。其中男19例、女27例,年龄(42±8)岁,丙氨酸氨基转移酶(ALT)(64±28)mU/L。将患者随机分治疗组和对照组各23例,两组临床资料有可比性。方法:在合理饮食、运动、治疗原发病的基础上,治疗组应用二甲双胍0.5~1.5 g/d,对照组不用二甲双胍或其他胰岛素增敏剂。胰岛素或其他类降糖药两组都可以用,均以空腹血糖≤7.2 mmol/L,餐后2 h血糖≤…     

二甲双胍联合天晴甘平治疗非酒精性脂肪性肝病51例疗效观察

目的 观察二甲双胍联合天晴甘平治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的疗效及安全性.方法 将87例NAFLD患者随机分为治疗组51例及对照组36例,两组均予饮食和运动治疗,同时口服天晴甘平胶囊150 mg/次、3次/d,在此基础上治疗组予二甲双胍缓释胶囊1 000 mg晚餐时服用,两组疗程均为20周.治疗前后观察两组肝功能、血脂和B超肝影像改善情况.结果 治疗组肝功能、血脂水平和B超肝影像改善情况明显优于对照组,两组总有效率分别为86.2%、47.2%（P〈0.05）;两组治疗过程中均未见明显不良反应.结论 二甲双胍联合天晴甘平治疗NAFLD疗效肯定、安全性高.     

二甲双胍治疗初发2型糖尿病酮症合并非酒精性脂肪性肝病的随机对照研究

目的观察二甲双胍对于初发2型糖尿病酮症合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的效果并探讨其机制。方法采用前瞻性病例对照研究,选取2010年1月至2011年12月我院内分泌科住院的初发2型糖尿病酮症合并NAFLD患者60例,据随机数字表法分为2组：胰岛素组（INS组）30例和胰岛素＋二甲双胍组（INS＋MET组）30例,INS组男性24例,女性6例,平均年龄为（37±9）岁,INS＋MET组男性22例,女性8例,平均年龄为（39±10）岁。两组患者在人组时年龄、糖尿病病程、体质指数、腰臀比、血压、糖化血红蛋白（HbA1C）、血脂各指标及肝脏酶谱、初始胰岛素剂量之间具有可比性。2组均予静脉纠酮补液治疗及胰岛素强化治疗酮体转阴后,INS组继续单纯胰岛素控制血糖,INS＋MET组在使用胰岛素基础上联合二甲双胍（0．5g,每日3次）治疗,观察治疗12、24周后2组体质指数、血糖、HbA1c及肝酶指标、血脂及肝脏超声学积分变化;比较2组胰岛素日剂量、稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA—IR）和血浆脂联素和肿瘤坏死因子-α的变化。计量资料间比较采用t检验,等级资料以率的比较采用X^2检验。结果2组治疗后空腹血糖、餐后血糖及HbA1c均显著下降,2组HbA1c达标率无明显差异（INS组和INS＋MET组分别为86．7％比82．8％,X^2=0．174,P〉0．05）;INS＋MET组治疗后体质指数、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平均明显低于INS组（t=3．648、2．883、2．699,均P〈0．05）;INS＋MET组治疗12和24周ALT分别较治疗前下降13．2％和32．2％（t=4．264、4．976,均P〈0．05）,γ-谷氨酰转肽酶（γGGT）则分别下降23．1％和37．5％（t=6．364、6．315,均P〈0．05）。治疗后INS＋MET组肝脏B超积分明显低于INS组（2．8±1．3比3．7±1．4,t=2．311,P〈0．05）;治疗后INS＋MET组HOMA-IR较INS组明显改善（2．7±0．8比3．8±1．0,t=0．219,P〈0．05）,胰岛素日剂量是INS组的41．8％,肿瘤坏死因子-α明显低于INS组[（28±9）比（36±9）ng／L,t=3．110,P〈0．05],而脂联素水平高于INS组[（7．2±1．2）比（5．5±1．4）μg/L,t=5．023,P〈0．05]。结论二甲双胍可改善初发2型糖尿病酮症合并NAFLD患者胰岛素抵抗、降低患者肝酶指标、改善肝脏影像学转归,其机制可能涉及对脂肪细胞因子脂联素、肿瘤坏死因子-α水平的影响。     

慢性肝病肝细胞凋亡Fas、FasL、Bax、Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-2α等蛋白表达

目的 探讨慢性肝病时肝细胞凋亡蛋白Fas、FasL、Bax、Bcl-2、BcL-XL、Bcl-2α等的表达与线粒体的改变。方法 慢性肝炎72例、肝炎后肝硬化29例，以上患者肝组织采用免疫组化SP法检测促凋亡蛋白Fas、FasL、Bax和抑凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-2α等的表达，并对其中15例肝组织着重观察了线粒体的超微结构。结果 促凋亡蛋白与抑凋亡蛋白相比，表达差异有非常显著性(P＜0．001)，前者最高达94．4％，明显高于后者的最高值61．1％，两组Fas、FasL的表达程度以( )、( )为主，未见差别；但慢性肝炎组Bax( )表达多达16例(22．2％)、肝硬化组未见( )表达者。提示慢性肝炎组有明显的细胞凋亡现象而肝硬化组的凋亡相对不活跃。凋亡肝细胞的线粒体普遍存在明显的改变，包括线粒体嵴的扩张，外膜破裂、基质外漏等。结论 慢性肝炎时肝细胞的凋亡激活途径很可能偏重以线粒体途径为主，但尚需进一步研究证实。     

二甲双胍对人胰腺癌细胞株CFPAC-1增殖与凋亡的影响

目的观察二甲双胍对人胰腺癌细胞株CFPAC-1增殖、凋亡的影响,探讨其相关分子机制。方法应用1、2．5、5、10、20、40、60mmol／L二甲双胍处理人胰腺癌CFPAC-1细胞24、48、72h,以未处理的细胞作为对照组。采用CCK-8法检测细胞的增殖抑制率,流式细胞仪分析细胞周期,AnnexinV／PI双染法检测细胞凋亡,蛋白质印迹法检测磷酸化AMPK（p-AMPK）、FAS、cyclinD1、Bcl-xl、Bax、caspase-3、survivin蛋白的表达。结果二甲双胍呈浓度及时间依赖性抑制CFPAC-1细胞的增殖。40mmol／L二甲双胍处理细胞48h后,G0／G1细胞比例显著增多[（65．93±0.27）％比（42．89±1．02）％],G2／M期、s期细胞比例显著减少[（22．01±2．95）％比（38．28±4．93）％,（13．58±0．43）％比（20．12±3．38）％],差异均有统计学意义（P值均〈0．05）;细胞凋亡率从对照组的（3．01±0．49）％增加到（32．97±3．19）％（P〈0．05）;p-AMPK、Bax、caspase-3表达增强,FAS、cyclinD1、Bcl-xl、survivin表达减弱。结论二甲双胍可以显著抑制CFPAC-1细胞增殖,促进细胞凋亡,其机制可能通过激活AMPK信号通路,下调FAS、cyclinD1、survivin表达及Bcl-xl／Bax比值,上调caspase-3表达所致。     

氧化应激与非酒精性脂肪性肝病研究进展

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease.NAFLD)是一种遗传.环境-代谢应激相关性疾病,其发病机制尚未完全明确,其中氧化应激对于NAFLD的发生发展起着关键作用.本文对NAFLD与氧化应激及其相关影响因素(如线粒体、微粒体、脂质过氧化、解偶联蛋白-21作一综述.     

二甲双胍对高脂喂养诱导小鼠脂肪肝和肝脏内质网应激的干预作用

目的 观察高脂饮食诱导小鼠肝脏脂质沉积及对肝脏内质网应激的影响,探讨二甲双胍对其的干预作用.方法 雄性C57BL/J6小鼠分为健康对照组、高脂组和二甲双胍组,每组14～15只.健康对照组小鼠常规喂养.高脂组及二甲双胍组均给予高脂饮食喂养,二甲双胍组于高脂喂养4周后给予二甲双胍干预,喂养8周后对小鼠行葡萄糖耐量实验,处死小鼠后测定各组肝脏TG含量,并测定内质网应激相关因子的基因和蛋白表达水平.组间数据进行单因素方差分析.结果 与健康对照组相比,高脂组的葡萄糖耐量曲线下面积(AUC)、肝组织TG均显著增加[998±87比1409±106,(10.05±0.29) umol/g比(27.11±4.76) μmol/g],而二甲双胍组的葡萄糖耐量和肝脏脂质沉积均显著改善,AUC和TG均显著低于高脂组[1178±90和(15.12±2.11) μmol/g],三组间比较差异均有统计学意义(F=55.328和89.212,P均＜0.01).与健康对照组相比,高脂组的肝脏内质网伴侣分子葡萄糖调节蛋白94(GRP94)的mRNA表达水平显著增加,反映内质网应激的磷酸化真核翻译起始因子2α(eIF2α)的蛋白表达水平(磷酸化eIF2α/总eIF2α)亦显著增加,而二甲双胍组GRP94 mRNA和eIF2α蛋白表达水平均显著低于高脂组,三组间比较差异均有统计学意义(F=84.002和137.321,P均＜0.05).结论 高脂饮食可引起小鼠肝脏脂质沉积,并伴肝细胞内质网应激;二甲双胍治疗可显著改善高脂饮食喂养小鼠的脂肪肝,其机制可能与二甲双胍改善肝脏内质网应激有关.     

Oxidative stress,cardiolipin and mitochondrial dysfunction in nonalcoholic fatty liver disease

Nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD) is today considered the most common form of chronic liver disease, affecting a high proportion of the population worldwide. NAFLD encompasses a large spectrum of liver damage, ranging from simple steatosis to steatohepatitis, advanced fibrosis and cirrhosis. Obesity, hyperglycemia, type 2 diabetes and hypertriglyceridemia are the most important risk factors. The pathogenesis of NAFLD and its progression to fibrosis and chronic liver disease is still unknown. Accumulating evidence indicates that mitochondrial dysfunction plays a key role in the physiopathology of NAFLD, although the mechanisms underlying this dysfunction are still unclear. Oxidative stress is considered an important factor in producing lethal hepatocyte injury associated with NAFLD. Mitochondrial respiratory chain is the main subcellular source of reactive oxygen species(ROS), which may damage mitochondrial proteins, lipids and mitochondrial DNA. Cardiolipin, a phospholipid located at the level of the inner mitochondrial membrane, plays an important role in several reactions and processes involved in mitochondrial bioenergetics as well as in mitochondrial dependent steps of apoptosis. This phospholipid is particularly susceptible to ROS attack. Cardiolipin peroxidation has been associated with mitochondrial dysfunction in multiple tissues in several physiopathological conditions, including NAFLD. In this review, we focus on the potential roles played by oxidative stress and cardiolipin alterations in mitochondrial dysfunction associated with NAFLD.     

Inhibition of apoptosis in the management of nonalcoholic fatty liver disease

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the leading cause of chronic liver disease in the developed world. The pathogenesis of NAFLD is multifactorial, involving obesity, insulin resistance, inflammation and oxidative stress. Accordingly, several treatments targeting these pathways have been evaluated in patients with NAFLD but have either shown limited efficacy or an unfavorable safety profile. On the other hand, increased hepatocyte apoptosis also appears to be implicated in the development and progression of NAFLD and recent pilot studies suggest that inhibition of apoptosis might represent a useful approach in this disease. However, several issues pertaining both to the efficacy and safety of this new class of agents remain unresolved and larger studies are required to clarify the role of this therapeutic modality in the management of NAFLD.     

二甲双胍联合双歧杆菌三联活菌胶囊治疗非酒精性脂肪性肝病患者疗效及血清IRS1、IRS2和GLUT4的变化

目的 应用二甲双胍联合双歧杆菌三联活菌胶囊治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者,观察疗效及其血清避光孵育胰岛素受体底物1(IRS1)、IRS2和葡萄糖转运蛋白-4(GLUT4)的变化。方法 2018年6月～2019年12月我院收治的NAFLD患者70例,采用随机数字表法分为对照组35例和观察组35例,分别给予盐酸二甲双胍或二甲双胍联合双歧杆菌三联活菌胶囊治疗3个月。采用荧光定量PCR法检测外周血IRS1、IRS2和GLUT4 mRNA水平,采用化学发光免疫分析法检测血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)和IL-10水平。结果 在治疗3个月末,观察组超声检查脂肪肝改善率为91.4%,显著高于对照组的68.6%(P<0.05);观察组血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平为(23.9±9.7)U/L,显著低于对照组【(34.5±11.2)U/L,P<0.05】,血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平为(45.5±12.3)U/L,显著低于对照组【(66.3±16.8)U/L,P<0.05】,血清谷氨酰转肽酶(GGT)水平为(66.9±11.9)U/L,显著低于对照组【(77.8±15.4)U/L,P<0.05】;外周血IRS1 mRNA水平为(2.1±0.2),显著高于对照组【(1.4±0.2),P<0.05】,外周血IRS2 mRNA水平为(2.3±0.4),显著高于对照组【(1.5±0.2),P<0.05】,外周血GLUT4 mRNA水平为(2.5±0.4),显著高于对照组【(1.8±0.3),P<0.05】;血清hs-CRP水平为(3.4±0.7)mg/L,显著低于对照组【(4.3±0.9)mg/L,P<0.05】,血清IL-6水平为(26.9±7.4)ng/L,显著低于对照组【(33.6±8.9)ng/L,P<0.05】,血清IL-10水平为(46.5±12.8)ng/L,显著低于对照组【(63.0±14.4)ng/L,P<0.05】。结论 应用二甲双胍联合双歧杆菌三联活菌胶囊治疗NAFLD患者能短期改善脂肪肝表现,可能与降低了外周血IRS1、IRS2和GLUT4 mRNA水平和抑制了炎症反应,从而可能改善了胰岛素抵抗有关。