中国罕见病药物临床试验10年现状分析: 基于《第一批罕见病目录》

  目的  基于我国《第一批罕见病目录》, 分析近10年我国罕见病药物临床试验现状及特点, 探讨我国罕见病药物研发面临的问题与挑战。  方法  登录国家药品监督管理局药物临床试验登记与信息公示平台(http://www.chinadrugtrials.org.cn), 收集自2012年11月1日(开放注册)至2021年11月28日我国《第一批罕见病目录》涵盖的121种罕见病药物临床试验信息, 从研究数量、主要研究者地域分布、研究领域、研究设计和受试者规模等多个角度分析罕见病药物临床试验现状和特点。  结果  共235项罕见病药物临床试验纳入分析, 其中Ⅰ期41项, Ⅱ期22项, Ⅲ期74项, Ⅳ期15项, 生物等效性试验77项, 其他6项。10年间, 我国罕见病药物临床试验数目整体呈逐年增长趋势, 年均增长率约为54%。早期(Ⅰ/Ⅱ期)临床试验共涉及16种罕见病, 主要集中于血友病、特发性肺纤维化、多发性硬化症和视神经脊髓炎谱系疾病; 研究者主要集中于北京、天津、上海等城市; Ⅰ期临床试验以单中心(61%, 25/41)平行对照(46%, 19/41)研究为主, Ⅱ期临床试验以多中心(96%, 21/22)平行对照(65%, 13/22)研究为主, Ⅲ期临床试验以多中心(99%, 73/74)单臂试验(64%, 47/74)研究为主; 临床试验受试者规模随研究分期增加而增大, Ⅰ期试验主要集中于11~50例(83%, 34/41), 59%(13/22)的Ⅱ期临床试验大于50例, 53%(39/74)的Ⅲ期临床试验为51~500例。  结论  我国罕见病药物研发尚处于起步阶段, 涉及《第一批罕见病目录》中罕见病病种较少, 但呈迅速增长趋势。目前我国罕见病药物研发仍以传统临床试验设计为主, 未来需根据疾病及药物作用机制, 探索更多新的临床研究策略, 助力罕见病药物研发蓬勃发展。     

麻敏维C缓释胶囊人体生物等效性研究

目的评价麻敏维C缓释胶囊（每粒含盐酸伪麻黄碱90mg和马来酸氯苯那敏4mg）在人体的生物等效性。方法于2006年6月采用随机交叉自身前后对照试验设计,26例受试者分别单次和多次空腹口服麻敏维C缓释胶囊（试验制剂）和复方盐酸伪麻黄碱缓释胶囊（参比制剂）,与不同时间点取血样,采用液-质联用（HPLC/MS）法测定人血浆中盐酸伪麻黄碱和马来酸氯苯那敏的浓度,以DAS软件计算药物代谢动力学参数,并进行生物等效性评价。结果单次给药后,两组分的主要药物代谢动力学参数无统计学意义（P〉0.05）。试验制剂中马来酸氯苯那敏和盐酸伪麻黄碱生物利用度分别为104.31%和109.19%。多次给药后,两组分的主要药物代谢动力学参数无统计学意义（P〉0.05）。试验制剂的马来酸氯苯那敏和盐酸伪麻黄碱的生物利用度分别为103.58%和99.37%。结论麻敏维C缓释胶囊和复方盐酸伪麻黄碱缓释胶囊具有生物等效性。     

基于WHO ICTRP的慢性阻塞性肺疾病远程医疗相关临床试验注册现状分析

目的:分析基于世界卫生组织临床试验注册平台（WHO ICTRP）的慢性阻塞性肺疾病（COPD）远程医疗相关临床试验注册现状。方法:检索WHO ICTRP中注册的COPD远程医疗相关临床试验，检索时限从建库至2021年12月31日，由2位研究者独立筛选文献，提取数据，对纳入的临床试验进行统计分析。结果:共纳入COPD远程医疗相关临床试验139项，注册数量随时间大体呈增长趋势，美国（18项）、英国（17项）和中国（10项）是主要注册国家，多中心临床试验较少（23项），研究类型以干预性研究（122项）为主，29项（20.86%）使用了盲法。干预性研究中，4项（3.29%）报道了随机方法，干预措施可归纳为远程监护（45项，36.89%）、远程教育（40项，32.79%）、远程康复（21项，17.21%）和远程治疗（16项，13.11%）。纳入的临床试验结局指标种类较多，量表应用较多。结论:COPD远程医疗相关临床试验注册数量大体呈上升趋势，但部分临床试验注册信息不规范，试验设计欠佳，今后应加强临床试验注册规范化。     

新冠肺炎疫情下临床试验注册项目的分析与思考

目的 通过多维度分析已注册且实际开展的新冠肺炎防治的临床试验信息,为疫情防控下其他临床试验的开展提供数据和经验。方法 在Clinical Trials. gov数据库中,检索词为“COVID-19”“SARS-Co V-2”;在Chi CTR数据库中,检索词为“新冠肺炎”“新型冠状病毒肺炎”“COVID-19”“SARS-Co V-2”,检索时间为2020年3月26日中午12∶00,根据临床试验的研究类型、研究设计、研究内容、研究目的、牵头单位所在地、参与单位数量、样本量等内容,评价已注册临床试验主题分布及整体情况,并从研究内容层面探讨以治疗为目的的临床试验药物治疗试验情况。结果 共有681项临床试验完成注册,有效注册553项,在研项目中中国481项,国外72项。研究目的主要分为治疗(含治疗方案效果评价)、诊断和其他3个主题,分别为340项、45项、168项。在研项目中307项(占55. 52%)为药物治疗临床研究,主要涉及中药/中成药治疗、抗病毒药物治疗、干细胞治疗、恢复期血浆治疗、单抗治疗、干扰素、激素治疗、其他生物/化学制剂的项目分别为97项、96项、25项、11项、10项、9项、7项和52项。随机对照临床试验是证据强度最高的研究设计类型,在研临床试验中共221项(占39. 96%)。国内牵头单位多在湖北、北京、广东;国外则主要集中在美国、意大利、法国。样本量≤100例的占比较大(48. 82%)。结论 根据已有数据分析结果,提示未来需提升后续临床试验研究质量、加强医学信息化建设及大数据平台兼容性,同时数据反映出中医中药疗法是我国医疗特色,且本次疫情下我国医疗应急能力和研发能力表现突出。     

基于Clinicaltrials.gov数据库分析结核病临床试验注册特征

目的 深入了解该领域的研究现状和发展趋势,为改善结核病的预防和治疗策略提供有力的支持。方法收集了在Clinicaltrials.gov注册平台上登记的结核病临床试验数据,并对试验发展趋势、临床试验的基本特征、设计方法以及人群的选择等多个方面进行统计分析。结果 截至2023年11月8日,全球结核病临床试验共注册1380项,其中我国共注册131项,均呈现出逐年增加的趋势。目前,782项临床试验已完成,177项仍在招募中,也有226项目前状态未知。在所有的试验中,多中心试验占53.0%(731/1380),干预性试验占70.9%(979/1380),而随机试验（50.8%,701/1380）和开放标签（45.7%,631/1380）是最为常用的试验设计方法,试验主要目的则以治疗（34.6%,478/1380）、预防（14.6%,201/1380）和诊断（9.6%,132/1380）为主。在选择人群的合并疾病中,主要为艾滋病（18.7%,258/1380）、恶性肿瘤（1.7%,24/1380）、慢性阻塞性肺疾病（0.9%,13/1380）、新型冠状病毒感染（0.9%,13/1380）、糖尿病（...     

研究护士对Ⅰ期临床药物生物等效性试验质量控制的认识

从研究护士角度阐述Ⅰ期临床药物生物等效性试验流程,对研究方案、试验用药、受试者筛选、临床监护、生物样品采集等方面进行质量控制,尽可能减少试验误差,保证试验质量。     

纳米给药系统在肿瘤靶向治疗中的应用

背景:纳米材料是抗肿瘤药物的理想载体,具有重要的科学价值和应用价值,为临床抗肿瘤提供了新的有效手段.目的:系统评价纳米给药系统在肿瘤靶向治疗的基础研究及临床应用.方法:以“nanoparticle, cancer, drug delivery system, nanotube, nanosphere”为关键词,计算机检索北美临床试验注册中心及Web of Science数据库2000-01-01/2012-12-31发表的纳米给药系统在肿瘤靶向治疗相关临床试验注册项目及文献.根据纳入与排除标准筛选文献,将检索结果以注册号、注册题目、项目状态、干预措施、试验的申办者、试验的疾病种类导出进行评价质量及文献分析.结果与结论:①北美临床试验注册中心关于纳米给药系统在肿瘤靶向治疗的相关临床试验研究开始于1999年,共检索到注册项目489项,经查阅后,共有429项纳入了分析.美国注册的纳米载体肿瘤靶向给药临床试验项目最多,共112项,其次为加拿大24项.中国注册的临床试验有22项,其中大陆注册8项,香港地区注册4项,台湾地区注册10项.研究的注册数量2003年跌至谷底,只有5项注册项目,之后数量大幅度升高,在2008年注册项目数量达到顶峰,为56项.2008年后,注册的项目数量处于波动状态.②北美临床试验注册中心纳米给药系统在肿瘤靶向治疗的相关临床试验项目样本量在1-2000之间,以50人以下的小样本研究为主.研究的肿瘤类型以乳腺癌为主,其次为内分泌腺瘤及淋巴瘤.③2000-01-01/2012-12-31在Web of Science数据库发表的纳米载体肿瘤靶向给药相关文章4497篇,其中,美国发文量占总数比重最大(66.42%),发表文章2987篇.高被引文章主要发表在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (《美国科学院院刊》).     

药物临床试验中受试者脱落的原因分析及处理

目的分析药物临床试验中影响受试者脱落的主要因素，探讨降低受试者脱落率的管理方法。方法回顾性分析我院2002年10月至2006年12月期间的1181例药物临床试验病例资料，其中门诊病历789例，住院病历392例，对药物临床试验中受试者脱落原因进行分析。结果影响受试者脱落的主要因素有治疗环境、用药途径、不良反应、个人原因等。门诊受试者的脱落例数明显多于住院受试者，差异有统计学意义（P〈0．01）；无不良反应的受试者脱落例数明显多于有不良反应的受试者，差异有统计学意义（P〈0．01）；注射用药的受试者脱落例数多于口服用药受试者，差异有统计学意义（P〈0．01）；注射用药受试者脱落例数亦多于吸入用药受试者，差异有统计学意义（P〈0．01）；有个人原因的受试者脱落例数明显多于无个人原因的受试者，差异有统计学意义（P〈0．01）。1181例病例中由于受试者个人原因导致脱落的人数为62人，在各脱落原因中，以用药不便和受试者自认为缺乏疗效为主要的脱落原因。结论采用适当灵活多样的方式对受试者及家属进行系统教育，并及早发现、立即有效处理不良反应，对提高药物临床试验质量有重要意义。     

我国2009版基本药物目录（基层）与WHO2010版儿童基本药物示范目录比较分析

目的比较2009版我国《基本药物目录（基层医疗机构配备使用部分）》和世界卫生组织（WHO）儿童基本药物示范目录（EMLc）的异同,为循证制订我国儿童基本药物目录提供参考。方法采用描述性分析的方法比较上述两种目录在内容组成、药物种类、具体药物、药物剂型和使用标识说明等方面的异同。结果①WHO儿童基本药物示范目录由核心目录和补充目录两部份组成,我国基本药物目录（基层）无此分类;②我国基本药物目录（基层）与WHO儿童基本药物示范目录有20个分类重合,但未包含WHO儿童目录的抗肿瘤药、血液制品、消毒剂、腹膜透析液和新生儿用药;③两目录的品种重合数与WHO儿童目录重合率平均为52.61%,15类（占75%）在20%～80%,较高;与我国目录重合率平均为44.19%,11类（占55%）在20%～50%,达最高;品种重合率超过80%的仅有调节水、电解质及酸碱平衡药,耳鼻喉用药重合率为0%;④我国基本药物目录（基层）无药物规格和儿童用药标识,无药物年龄限制和说明,药物剂型缺少适合儿童的混悬液、糖浆剂、滴剂、颗粒剂、刻痕片剂等。结论我国2009版基本药物目录（基层）尚不适合儿童。WHO儿童基本药物示范目录基于全球儿童的疾病负担,直接套用于我国存在安全隐患。建议借鉴WHO制订EMLc的标准和方法,循证制订适合我国儿童疾病负担和临床需求的儿童基本药物目录,促进儿童合理用药。     

企业发起的中国儿科临床试验注册现况分析

目的 通过分析企业发起的注册类儿科药物和疫苗临床试验的特征,回顾中国儿科临床试验的发展情况,为推动儿科新药研发提供参考。方法 计算机检索ClinicalTrials.gov和中国临床试验注册中心,检索时限均从建库至2022年9月1日,由企业发起的已完成注册类儿科药物及疫苗临床试验,搜集注册时间、药物产品类型（药物和疫苗）、样本量等相关信息并进行描述性分析。将试验注册时间分为2005―2010年和2011―2022年两个阶段,反映近年来儿科药物临床试验政策的颁布情况。比较两个阶段干预性试验的注册质量和主要特征,探究企业和非企业研究者发起临床试验的结果情况。结果 共收集145项试验,产品类型疫苗占63.4%;随机对照试验（RCT）占68.3%。所有干预性试验平均报告完成度为81.0%,相比于2005―2010年,2011―2022年注册试验平均报告完成度、儿科药物临床试验、多中心试验、RCT和双盲试验的比例均有所提高。企业发起儿科临床试验阳性结果比例大于非企业研究者发起的儿科临床试验。结论 企业发起的已完成的儿科临床试验以疫苗居多。随着儿科临床试验政策的逐步完善,试验注册质量提高。部分试验...     

创伤性颈椎损伤内固定置入相关临床试验注册项目分析

背景：创伤性颈椎损伤不容忽视,如果不及时有效救治,伤及脊髓会产生瘫痪的风险。目的：通过中国临床试验注册中心,北美临床试验注册中心以及汤森路透WebofScience数据库进行相关检索,对创伤性颈椎相关临床试验注册项目及发表文献进行文献计量学分析。方法：①使用关键词“颈椎”在中国临床试验注册中心进行临床试验项目检索,得到颈椎创伤相关临床试验项目。②使用关键词“Cervicalvertebra”,“Trauma”或“cervicalspine”,“Trauma”在北美临床试验注册中心进行临床试验项目检索,得到的注册项目有22项。③使用关键词“Neckvertebra”,“cervicalvertebra”,“vertebraecervicales”,“cervicalspine”,“C．spine”,“Trauma”在汤森路透WebofScience数据库对创伤性颈椎损伤相关文献进行检索,时间范围2003至2012年。结果与结论：①中国临床试验注册中心关于颈椎创伤的临床试验注册项目仅有5项,北美临床试验注册中心关于颈椎创伤的临床试验注册项目有22项。中国临床试验注册中心明显少于北美临床试验注册项目。北美临床试验注册中心相关颈椎创伤的临床试验注册项目分布于3个州,17个国家。主要分布在美国。②创伤性颈椎临床试验注册项目多为干预性研究,干预措施多涉及内固定物。暂时没有诊断性试验研究进行临床试验注册。2003至2012年在汤森路透WebofScience数据库中关于创伤性颈椎损伤已发表文献多达1597篇。美国发文量占总数比重最大,为46．84％。中国发文量占所有文章的1．94％。高被引文章主要分布于JournalofTrauma-InjuryInfectionandCriticalCare（《创伤一损伤感染和危重护理学杂志》）杂志上。④中国临床试验注册中心关于颈椎创伤相关临床试验注册单位2003至2012年在汤森路透WebofScience数据库中未发表文章。北美临床试验注册中心关于颈椎创伤相关临床试验注册最多的单位是OttawaHospitalResearchInstitute（渥太华医院研究所）发表文章4篇;发文量最多的单位是UniversityofBritishColumbia（英国哥伦比亚大学）发表文章30篇,多集中在2009年和2012年。同时这两个单位合作的关于颈椎创伤的文章也进行了临床试验注册,注册号为NCT00290875。     

中国罕见病领域新进展(2020—2021)

2020—2021年,我国罕见病领域取得突出进展.罕见病相关政策方面,国家层面已建立罕见病国家重点实验室,并筹建国家罕见病质控中心,对罕见病药物实行零关税;地方层面不断扩大纳入医保的罕见病范围.罕见病用药方面,共14种罕见病药物被纳入医保,13种罕见病药物在国内获批上市,并有多种罕见病用药被纳入优先审评或临床试验默示许...     

肿瘤患者在新辅助免疫治疗临床试验中的角色感知及体验的质性研究

目的 从患者视角深入了解已完成新辅助免疫治疗临床试验患者在其参与过程中的角色感知和体验,为新辅助免疫治疗方案临床试验设计中增加患者视角,进一步促进新辅助免疫治疗用药的发展及提升我国肿瘤患者的整体诊治水平提供参考和依据。方法 采用现象学研究方法,以目的抽样选取13例已完成新辅助免疫治疗临床试验患者,进行半结构式访谈,并运用Colaizzi7步分析法对资料进行分析。结果 患者参与新辅助免疫治疗临床试验的角色感知归纳为4个主题,分别为药物发展的“试验品”、新药实践的志愿者与促进者、新药方案的参与者与评价者、医学进步的受益者。患者在新辅助免疫治疗临床试验中的参与体验归纳为3个主题,分别为来自研究团队的关怀,新辅助免疫临床试验过程中的担心与困扰（免疫不良反应的不确定性、医疗资源的不便捷性、随访检查的频繁性）,医院、社会缺少对临床试验的相关宣传（试验获取途径受限、积极与支持环境的欠缺、尊重与理解的需求）。结论 患者在新辅助免疫治疗临床试验参与中尚需改善其“试验品”的负性感知,参与体验也反映了目前新辅助免疫治疗临床试验中存在的相关问题,护理人员需要重视患者在试验参与中的体验,针对患者需求完善健康教育方案,提升社会支持,进而提高我国新辅助免疫治疗临床试验的质量。     

中国特殊人群高血压临床试验注册现状分析

目的分析在中国临床试验注册中心(Chinese Clinical Trial Registry,ChiCTR)注册的特殊人群高血压相关临床试验的研究现状和热点,为我国开展特殊人群高血压相关研究提供依据。方法计算机检索ChiCTR数据库(截至2019年08月31日,试验注册状态不限),搜集所有关于特殊人群高血压的临床试验,从试验的一般特征、研究疾病、研究类型、干预措施、主要指标等方面进行分析。结果共纳入ChiCTR注册的特殊人群高血压相关临床试验64个,近3年注册试验数为41个(64.1%)。46个(71.9%)试验的注册状态为预注册。注册作者所在单位主要为高校或医疗机构(61个,95.3%),其中北京、上海、广东、浙江、江苏、河北6省/市的试验注册数量占总数的60.9%。研究疾病病种以老年高血压、高血压脑卒中为主,占总数的50%。37个(57.8%)临床试验为干预性研究,其中21个(56.7%)临床试验采用药物干预。血压、血糖、心脑血管事件、血脂、头颅MRI及格拉斯哥昏迷量表为使用频次较高的结局指标,共占总频次的58.5%。其中大部分血压测量未注明采用何种测量方式(22次,64.7%)。结论 ChiCTR注册的特殊人群高血压相关临床试验数量呈递增趋势,但存在地区不均衡性。老年高血压的药物干预相关临床试验为研究热点。但大部分试验血压测量未注明测量方式,部分研究者注册不及时,建议研究者进一步加强开展高质量临床试验的意识。     

Methodology of clinical research in rare diseases: Development of a research program in juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis (JNCL) via creation of a patient registry and collaboration with patient advocates

IntroductionJuvenile neuronal ceroid lipofuscinosis (JNCL; Batten disease) is a rare, inherited, fatal lysosomal storage childhood disorder. True for many rare diseases, there are no treatments that impact the course of JNCL. The University of Rochester Batten Center's (URBC) mission is to find treatments to slow, halt, or prevent JNCL.ObjectivesOur initial objective was to develop clinical research infrastructure preparatory to clinical trials, establish a JNCL research cohort, construct a disease-specific clinical outcome measure, and validate a non-invasive diagnostic sampling method. The long-term objective is to design and implement JNCL clinical trials.MethodsThe Unified Batten Disease Rating Scale (UBDRS) was developed. The Batten Disease Support and Research Association (BDSRA) referred participants; annual BDSRA meetings provided a mobile research setting for registry enrollment and UBDRS piloting. Neuropsychological examinations were performed, enabling external validation of the UBDRS. Buccal epithelial cell collection for genotyping was introduced. Telemedicine for remote UBDRS assessment was piloted.ResultsThe registry enrolled 198 families representing 237 children with NCL. The UBDRS was piloted, was validated and has been used to collect natural history data from 120 subjects. Funding and regulatory approval were obtained for a recently launched phase II clinical trial. Several additional lines of inquiry were reported.ConclusionThe registry and BDSRA collaboration have enabled development of a clinical rating scale, natural history and neuropsychological studies, and genetic studies for disease confirmation. This work highlights an approach for preparatory natural history research and infrastructure development needed to facilitate efficient implementation of clinical trials in rare diseases.     

Tracking the Pharmaceutical Pipeline: Clinical Trials and Global Disease Burden

Aggregate data about pharmaceutical research and development (R&D) tend to examine Phase III trials. Hence, there are few published data about investigational drugs in earlier phases of clinical development that might fail. It is also unclear how well R&D corresponds to disease burden. We track the pharmaceutical pipeline using data from industry publications that provide otherwise unreported information about industry‐sponsored clinical trials. The sample includes 2,477 unique drug entities in 4,182 clinical trials. The majority of drugs targeted neoplasms (26.20%), neurological diseases/diseases of the sense organs (13.48%), infectious and parasitic diseases (10.5%), and endocrine, metabolic, nutrition, and immunity disorders (9.45%). Less than 6% of drugs targeted diseases of the circulatory system, which represent the most prevalent causes of global mortality. Detailing the pharmaceutical pipeline, our findings suggest that pharmaceutical development does not adequately address global disease burden. Future research on the under‐reported details of Phase I and II clinical trials is needed to understand how the industry operates and how its resource‐allocation matches global health concerns.     

The role and impact of research agendas on the comparative-effectiveness research among antihyperlipidemics

Although it is well established that funding source influences the publication of clinical trials, relatively little is known about how funding influences trial design. We examined a public trial registry to determine how funding source shapes trial design among trials involving antihyperlipidemics. We used an automated process to identify and analyze 809 trials from a set of 72,564. Three networks representing industry-, collaboratively, and non-industry-funded trials were constructed. Each network comprised 18 drugs as nodes connected according to the number of comparisons made between them. The results indicated that industry-funded trials were more likely to compare across drugs and examine dyslipidemia as a condition, and less likely to register safety outcomes. The source of funding for clinical trials had a measurable effect on trial design, which helps quantify differences in research agendas. Improved monitoring of current clinical trials may be used to more closely align research agendas to clinical needs.     

Molecular Therapeutic Strategies for Spinal Muscular Atrophies: Current and Future Clinical Trials

Background

Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive motor neuron disease caused by mutations in the survival motor neuron gene (SMN1) and the leading genetic cause of infant mortality. Currently, there is no effective treatment other than supportive care.

Objective

This article provides a general overview of the main aspects that need to be taken into account to design a more efficient clinical trial and to summarize the most promising molecular trials that are currently in development or are being planned for the treatment of SMA.

Methods

A systematic review of the literature was performed, identifying key clinical trials involving novel molecular therapies in SMA. In addition, abstracts presented at the meetings of the Families of Spinal Muscular Atrophy were searched and the Families of Spinal Muscular Atrophy Web site was carefully analyzed. Finally, a selection of SMA clinical trials registered at clinical- trials.gov has been included in the article.

Results

The past decade has seen a marked advancement in the understanding of both SMA genetics and molecular mechanisms. New molecules targeting SMN have shown promise in preclinical studies, and various clinical trials have started to test the drugs that were discovered through basic research.

Conclusions

Both preclinical and early clinical trial results involving novel molecular therapies suggest that the clinical care paradigm in SMA will soon change.     

阿尔茨海默病临床治疗研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）是最常见的神经退行性疾病之一，其高患病率将带来沉重的疾病负担。由于AD的发病机制尚不明确，目前有限的AD治疗药物只能延缓病情进展，却无法逆转病程。近年来，国内外进行了多个药物及非药物干预临床研究，对应的结果也相继披露。本文就近期开展的AD临床诊疗方法进行总结。