多发性骨髓瘤的CAR-T治疗研究进展

多发性骨髓瘤(MM)是一种几乎无法治愈的浆细胞恶性肿瘤.嵌合抗原受体(CAR)是结合抗原识别域和T细胞信号域的融合蛋白,通过基因工程表达CAR的T细胞(即CAR-T)可以特异性地识别和结合肿瘤细胞抗原,激活的T细胞会杀死肿瘤细胞.CAR-T免疫治疗为MM的治疗提供了新思路.目前MM的治疗靶点包括B细胞成熟抗原、CD19...     

CAR-T细胞免疫治疗实体瘤的研究进展

近年来过继性细胞免疫疗法因效果显著而得到广泛认可,尤其是CD19特异嵌合抗原受体（CAR）的自体T细胞治疗恶性血液瘤取得成功。本文总结实体肿瘤存在肿瘤免疫微环境、靶点不均一以及免疫抑制性受体等原因导致CAR-T无法有效治疗,提出改进CAR-T细胞以提高T细胞浸润、共表达细胞因子与酶以及修饰相关受体等方式提高CAR-T抗实体肿瘤活性,为后续CAR-T细胞治疗实体肿瘤研究奠定理论基础。     

嵌合抗原受体修饰T细胞治疗恶性肿瘤的研究进展

嵌合抗原受体(CAR)是一种重组的抗原受体,同时具有结合抗原及激活T细胞的功能。转入CAR的T细胞肿瘤细胞的杀伤不依赖于主要组织相容性复合体(MHC),并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境和打破宿主免疫耐受态,因此CAR-T细胞免疫治疗比传统的T细胞治疗有更多的优势。基于一系列不同肿瘤表面抗原设计重组的CAR-T胞在体内外显示了明显的抗肿瘤效应,尤其是靶向CD19的CAR-T细胞已经在B细胞恶性肿瘤的临床患者中取得了良的疗效。随着CAR技术的不断优化,CAR-T细胞在肿瘤的细胞免疫治疗中必将发挥更重要的作用。     

CD99在血液肿瘤免疫治疗中的研究进展

研究发现,CD99参与了恶性造血,在髓系和淋巴系造血细胞表面均有明显表达,并且与疾病预后不良相关。不同亚型的CD99在细胞环境中发挥不同的作用,其在血液系统恶性肿瘤中的作用存在一些差异。目前,以CD99为靶点的单克隆抗体以及嵌合型抗原受体T细胞(CAR-T)治疗被认为是血液肿瘤非常有前景的免疫治疗策略。因此,本文就CD99的结构与功能及其在血液肿瘤免疫治疗中的研究进展做一综述。     

嵌合抗原受体T细胞治疗复发/难治多发性骨髓瘤的研究进展

尽管近年来多发性骨髓瘤（MM）的治疗技术有了一定的提高，但MM患者的远期预后仍不乐观，迫切需要新疗法。而嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在B细胞肿瘤中所取得的成功激励研究者拓展其应用场景，如复发/难治性MM。初期的研究主要以B细胞成熟抗原（BCMA）为靶抗原，在BCMACAR-T细胞治疗产品取得喜人成果并经美国FDA批准上市的同时，以其他抗原为靶点的CAR-T细胞疗法也正在接受临床试验的评估，如SLAMF7、CD44v6、CD56等。但CAR-T细胞治疗并未完全杜绝MM复发，故肿瘤细胞耐药及复发的机制还需更多研究，并针对相应的机制进一步改进现有的CAR-T产品。本文总结近年来已经进行的和正在进行中的CAR-T细胞疗法治疗复发/难治性MM的临床试验，并提出未来可能的改进方向。     

嵌合抗原受体-T细胞免疫治疗在血液系统恶性肿瘤中的应用进展

嵌合抗原受体（CAR）将单链抗体可变区与T细胞的活化基序相融合,使其修饰的T细胞具有非主要组织相容性复合物（MHC）限制性识别肿瘤抗原及杀伤靶细胞的双重功能。CAR细胞内区的结构从表达单一信号分子的第1代,发展为添加1个及2个以上共刺激分子的第2代和第3代以及增加了编码CAR和/或其启动子、自杀基因等的第4代,使T细胞在体内的存活时间和杀伤能力明显增强且能够调控。本文就CAR-T细胞免疫治疗的原理、在血液系统恶性肿瘤中的应用以及主要不良反应和应对措施进行分析,发现应用CAR-T细胞免疫治疗多种血液系统恶性肿瘤取得了较好临床疗效,其中以靶向CD19的CAR-T细胞免疫治疗疗效尤为突出,患者的生存期延长、生活质量改善并且不良反应较少。CAR-T细胞免疫治疗的主要不良反应是脱靶效应和细胞因子释放综合征,需要引起临床足够重视。     

嵌合抗原受体T细胞治疗恶性实体瘤新进展

患者自身T细胞经过嵌合抗原受体（CAR）基因修饰后，不再受主要组织相容性复合物限制，因而可实现对肿瘤靶标高效应答。目前CAR-T细胞治疗已在部分血液系统恶性肿瘤中显示出了较好的疗效，但在实体瘤中的疗效却差强人意，其主要原因包括实体瘤缺乏特异性强的抗原靶标、经过基因工程改造后的T细胞归巢能力不确定以及抑制性肿瘤免疫微环境。临床试验中，研究较多的实体瘤CAR-T细胞治疗靶点有双唾液酸神经节苷脂（GD2）、紧密连接蛋白18亚型2（CLDN18.2）、间皮素、B7同源性3（B7H3）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖（GPC）3、表皮生长因子受体变异体（EGFRv）Ⅲ等。CAR-T细胞与溶瘤病毒、酪氨酸激酶抑制剂、程序性死亡蛋白-1单抗等联合治疗可增加其疗效。本文总结了针对CAR-T细胞治疗实体瘤的优化策略，如通过基因编辑增强其活性；添加相应元件的调控使CAR-T细胞的激活更加安全可控；增强CAR-T细胞的持久性等。通过综述CAR-T细胞治疗实体瘤的最新研究进展，以期为实体瘤的临床治疗提供新思路。     

脂质纳米粒-mRNA递送系统及其在嵌合抗原受体T细胞治疗中的应用

尽管嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗在血液系统恶性肿瘤患者中取得了显著的临床疗效，但需要进一步优化。脂质纳米粒（LNP）-信使核糖核酸（mRNA）递送系统作为一种非病毒性基因载体运用于CAR-T细胞治疗研究中，一方面通过LNP将密封蛋白-6 mRNA靶向递送至抗原提呈细胞，从而实现抗原提呈细胞辅助性增强密封蛋白-6靶向的CAR-T细胞的功能，以进一步诱导对实体瘤的清除；另一方面，通过LNP将成纤维细胞激活蛋白（FAP）CARmRNA靶向递送至T细胞，实现体内FAP靶向的CAR-T细胞的制备，以通过阻断心脏纤维化过程达到治疗急性心肌损伤的目的。在CAR-T细胞研究和治疗中，LNP-mRNA递送系统具有不与细胞基因组整合、价格便宜、毒副作用小及可修饰等优点，亦存在蛋白瞬时表达导致调控细胞功能的持久性不足及制备等方面的技术局限性。本文综述了LNP-mRNA递送系统及其在CAR-T细胞治疗中的应用研究。     

嵌合抗原受体T细胞设计及临床应用

过继性细胞免疫治疗(ACI)是目前较为有效的恶性肿瘤的治疗方法之一。其中,嵌合抗原受体(CAR)T细胞技术是近年来发展非常迅速,且很有前途的免疫治疗方法。通过基因改造技术,CAR-T细胞具备抗体的理想靶向性,T细胞的杀伤活性和持久性,并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境,同时打破宿主免疫耐受状态。因此,相对于传统T细胞而言,CAR-T细胞有很多优势。基于一系列不同肿瘤表面抗原设计重组的CAR-T细胞在体内外显示了明显的抗肿瘤效应,尤其是靶向CD19的CAR-T细胞已经在B细胞恶性肿瘤的临床患者中取得了良好的疗效。然而,在获得显著疗效的同时,CAR-T的临床应用还存在诸如脱靶效应、细胞因子风暴等多种问题,该文将就CAR-T细胞的基本设计、在临床中的应用以及存在的问题作一综述。     

嵌合抗原受体修饰T细胞在实体肿瘤治疗中的应用

嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)是一种人工修饰的T细胞表面受体,它可以模拟天然的T细胞受体(T cell receptor,TCR)的功能.使用转基因技术可以在T细胞表面稳定表达CAR.CAR修饰T细胞(CAR-T细胞)利用抗体的肿瘤特异性识别能力,靶向发挥T细胞的效应功能.目前CAR-T细胞在临床治疗白血病、淋巴瘤、黑素瘤等恶性肿瘤中取得了令人鼓舞的效果.但由于实体肿瘤的某些特点,CAR-T细胞在临床治疗实体肿瘤的实践中存在部分障碍.随着研究的深入,三代CAR-T细胞、双重特异性CAR-T细胞等的应用将为CAR-T细胞临床治疗实体肿瘤开拓道路.本文就近年来CAR-T细胞在实体肿瘤中的应用作一综述.     

通用型CAR-T细胞药物的开发策略及临床研究进展

嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T）免疫疗法已在多种血液肿瘤的临床治疗中取得了突破性进展。然而,目前国内外获批上市的CAR-T细胞产品均属于自体CAR-T。相比于自体CAR-T治疗,通用型CAR-T优势显著,可满足更多患者的治疗需求,但同时也具有较高的技术壁垒。本文围绕通用型CAR-T进行综述,明确指出通用型CAR-T发展面临的两大挑战,并从引起两大难题的机制出发总结分析可行的解决策略,同时对国内外通用型CAR-T布局企业及其优势产品的最新临床进展进行综述,从另一方面探讨开发策略的可行性,以期为开发新一代通用型CAR-T细胞治疗产品提供思路。     

维布妥昔单抗及靶向CD30的嵌合抗原受体T细胞在淋巴瘤治疗中的研究进展

CD30是一种细胞表面抗原,在正常活化的淋巴细胞上低表达,但是在多种淋巴瘤细胞上高表达,因此成为淋巴瘤治疗的靶抗原之一。抗体结合药物维布妥昔单抗（brentuximab vedotin, BV）与CD30结合后能快速内化进入肿瘤细胞内部诱导凋亡,在临床应用中疗效显著。此外,靶向CD30 嵌合抗原受体T细胞治疗(chimeric antigen receptor-modified T cell, CAR-T)在临床研究中安全、有效、耐受性好,为复发/难治淋巴瘤患者带来希望。本文就维布妥昔单抗及靶向CD30 CAR-T细胞在淋巴瘤治疗中的研究进展进行综述。     

CAR-T新型联用策略治疗实体瘤研究进展

近年来，嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）疗法在血液肿瘤的治疗中取得了突破性进展，但是在实体瘤的治疗中仍然存在着诸多问题，例如CAR-T细胞渗透性差，易发生T细胞耗竭现象、脱靶效应等，故实体瘤的CAR-T疗法需要提出新的治疗策略来提升治疗效果。与单一CAR-T治疗方式相比，CAR-T联合其他肿瘤治疗手段已经在临床前及临床研究中展现出优异疗效。本篇综述总结了CAR-T联用不同肿瘤治疗方法：抗体药物、溶瘤病毒、肿瘤疫苗、纳米药物应对实体瘤治疗的研究进展，以期为开发新的CAR-T联用策略治疗实体瘤提供理论依据和新思路。     

血液肿瘤靶向治疗进展

随着现代生物医学技术如分子生物学、基因组学的快速发展,对血液肿瘤（白血病、淋巴瘤、骨髓瘤）的发病机制有了深入的认识,血液肿瘤的诊断逐渐进入精细化分层诊断,治疗趋势逐渐演化为将新型靶向药物整合到传统的化疗、放疗、造血干细胞移植治疗中。血液肿瘤靶向治疗的重要进展是酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗慢性髓细胞白血病,CD20单克隆抗体靶向治疗B细胞淋巴瘤和CD20阳性白血病,FLT3抑制剂靶向治疗FLT3阳性高危急性髓系白血病。本期专题从上述进展反映了血液肿瘤研究的新成果,以及未来血液肿瘤精细化分层诊断和个体化靶向治疗的趋势。     

嵌合抗原受体T细胞治疗复发/难治B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的长期疗效

目的：评价嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗复发/难治B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的长期疗效。方法：收集2016年6月至2020年6月在浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心应用CAR-T细胞治疗的27例复发/难治B-NHL患者的资料,随访日期截至2022年2月1日。运用Kaplan-Meier生存分析评估患者总存活率和无进展存活率,并统计相关不良反应。结果：27例患者中位随访时间为32（1,56）个月,CAR-T细胞治疗总反应率为85.2%（23/27）,完全缓解率为63.0%（17/27）,部分缓解率为22.2%（6/27）。患者3年总存活率为（50.0±10.1）%,无进展存活率为（44.4±9.6）%。CAR-T细胞治疗后获完全缓解患者的总存活率和无进展存活率均优于未获完全缓解患者[总存活率分别为（66.9±12.7）%和（20.0±12.6）%,P＝0.01;无进展存活率分别为（64.7±11.6）%和（10.0±9.5）%,P<0.01]。CD19单靶点和CD19/CD22双靶点的CAR-T细胞治疗患者总存活率和无进展存活率差异无统计学意义（均P>0.05）。92.6%（25/27）的患者发生细胞因子释放综合征;88.9%（24/27）的患者治疗期间发生Ⅲ~Ⅳ级骨髓抑制;其他不良反应包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征、乙型肝炎病毒激活以及肺部或胃肠道感染等。未观察到远期不良反应发生。结论：CAR-T细胞治疗是复发/难治B-NHL患者的有效治疗方案,不良反应可控。CAR-T细胞治疗后获得完全缓解及随访至1年时处于存活状态的患者可能有更好的长期存活率。     

造血干细胞移植治疗儿童血液肿瘤及难治性血液病53例临床观察

目的观察造血干细胞移植治疗儿童血液肿瘤及其他难治性血液病的临床疗效。方法自2007年4月至2009年12月,我们共对53例血液病患儿实施了造血干细胞移植治疗,其中自体移植15例,异基因移植38例,观察其临床疗效和并发症。结果 15例患者行自体外周血造血干细胞移植后造血功能均能顺利重建,无严重并发症发生。异基因移植患儿除1例发生颅内出血早期死亡外,其余均顺利达到造血重建,但其中急性移植物抗宿主病发生率为18.4%,慢性移植物抗宿主病发生率2.6%;15例患儿于移植后0～24个月分别死于颅内出血、感染和疾病复发或进展;移植后6个月至2年存活率65%。结论造血干细胞移植是治疗儿童血液肿瘤及其他难治性血液病的有效方法,可明显改善预后;临床可根据患者原发疾病诊断、供者情况及家庭经济条件选择移植方式。