凋亡抑制蛋白家族与肿瘤治疗的研究进展

1前言　　目前认为肿瘤治疗失败的主要原因是癌细胞对化疗、放疗及细胞毒T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫疗法不敏感,事实上,这些看似不同的治疗方法是通过相同的生物学的机制即细胞凋亡的方式来消除肿瘤的.     

凋亡抑制蛋白(IAP):抗癌新靶点

凋亡抑制蛋白 (IAP)能够抑制细胞内凋亡作用 ,是与肿瘤发生、发展密切相关的关键分子。近年来 ,以IAP为靶点研制有基因特异性的拮抗剂 ,寻找高效低毒的基因治疗策略倍受关注。IAP家族中survivin及livin特异表达于肿瘤组织的特性以及IAP抑制剂Smac的发现 ,为肿瘤治疗提供了新的发展方向。     

抑制细胞凋亡：改进蛋白表达系统的新方法

许多生物工艺中的大部分细胞死亡都是由细胞自镣细胞或凋亡引起，随着对引起这种细胞死亡的生化与遗传学问题的进一步阐明，现在已可能通过不少策略来延长培养细胞的生长寿命，包括营养，遗传学和生化方法，通过提高培养过程中关键时期的细胞存活和效能来增加生物技术产品的产量。     

凋亡抑制蛋白在TRAIL诱导胃癌细胞凋亡中的作用

目的探讨凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis pro-teins,IAP)在调节胃癌细胞对肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL)敏感性方面的作用。方法 PI染色流式细胞术检测细胞凋亡;Western blot检测caspase-3、PARP、XIAP、Survivin、cIAP1和cIAP2的表达。结果 TRAIL能诱导胃癌细胞凋亡,BGC-823细胞较SGC-7901细胞对TRAIL更敏感。caspase-3的活化及PARP的裂解在TRAIL作用早期即出现,且BGC-823细胞较SGC-7901细胞发生得更快。4种IAP蛋白在两株胃癌细胞中都组成性地高表达,Survivin和cIAP1在TRAIL处理前后无变化。而XIAP在BGC-823细胞中明显下降,在SGC-7901细胞中无改变。cIAP2在TRAIL作用后两株细胞中均有所降低。结论 TRAIL诱导胃癌细胞凋亡可能在活化的caspase-3水平受调控,XIAP能保护胃癌细胞免于凋亡。     

水通道蛋白-8对结肠癌细胞凋亡及凋亡抑制蛋白的影响

目的：通过表达水通道蛋白-8（AQP-8）真核表达载体,观察水通道蛋白AQP-8对HT-29细胞凋亡及凋亡抑制蛋白（ IAPs）表达的影响。方法取对数生长期的人结肠癌HT-29细胞株用于实验。构建AQP-8真核表达载体并转染HT-29细胞,通过Western blot检测GFP-AQP-8转染效率;采用MTT法检测各组细胞增殖抑制率;流式细胞术检测细胞凋亡率;通过Real Time-PCR和Western blot检测转染GFP-AQP-8的HT-29细胞凋亡抑制蛋白（ IAPs）家族成员c-IAP1、c-IAP2、XIAP、NIAP、Survivin和Livin表达水平。结果 Western blot结果显示,GFP-AQP-8转染后结肠癌HT-29细胞AQP-8基因表达显著上调（ P ＜0{．05）。 MTT分析结果显示,转染了GFP-AQP-8的结肠癌HT-29细胞增殖抑制率显著增加（ P ＜0．05）;流式细胞分析发现,转染了GFP-AQP-8的HT-29细胞凋亡率显著增加（ P ＜0．05）。Real Time-PCR和Western blot结果显示,与转染GFP-N1的阴性对照组相比较,转染了GFP-AQP-8的HT-29细胞c-IAP1、c-IAP1、XIAP、Livin和Survivin的mRNA和蛋白表达水平下降（ P ＜0．05）,NIAP表达变化不明显（ P ＜0．05）。结论过表达AQP-8可抑制HT-29细胞生长,并能通过下调c-IAP1、c-IAP1、XIAP、Livin和Survivin表达诱导HT-29细胞凋亡。     

凋亡抑制蛋白的研究进展

近年来新发现的凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis proteins,IAPs),是一类高度保守的内源性抗凋亡基因家族表达产物,广泛存在于许多物种如病毒、真核生物、哺乳动物中,起着抑制细胞凋亡的作用.IAPs主要通过抑制caspase,参与TNFR介导的信号转导等途径发挥抗凋亡作用,与恶性肿瘤、神经系统病变等密切相关.该文就IAPs的结构、抑制凋亡的机制及其在临床疾病中的研究现状作一综述.     

凋亡抑制蛋白的研究进展

凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis proteins．IAPs），是一类高度保守的内源性抗凋亡基因家族表达产物．广泛存在于许多物种如病毒、真核生物、哺乳动物中，起着抑制细胞凋亡的作用。目前已报道该家族成员有十多种，如NAIP、XIAP、Survivin、BRUCE和Livin等。IAPs主要有三个结构域（BIR、RING与CARD结构域），共有单位BIR域能与其它基序连接，非BIR区能使IAPs的功能多样化或调节IAP家族蛋白的表达。IAPs主要通过caspase蛋白酶激活级联反应途径及肿瘤坏死因子受体（TNFR）介导的信号转导途径抑制细胞凋亡，     

X连锁凋亡抑制蛋白在胆脂瘤中的表达及其与细胞凋亡的关系

目的研究X连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)在胆脂瘤中的表达及胆脂瘤中的凋亡情况,探讨两者之间的关系。方法①运用免疫组织化学两步法检测25例胆脂瘤标本及10例外耳道正常皮肤组织中XIAP的表达。②采用末端转移酶介导的原位缺口末端标记染色(TUNEL)技术检测两者组织的凋亡状态。结果①与正常上皮比较,胆脂瘤上皮中的XIAP蛋白表达明显下调(Z=-2.411,P<0.05)。②在胆脂瘤上皮中,细胞凋亡显著高于正常上皮组织(Z=-2.712,P<0.01)。③在胆脂瘤上皮中,XIAP的表达与凋亡呈负相关(rp=-0.527,P<0.01)。结论XIAP在胆脂瘤中的表达明显下调,与胆脂瘤上皮的凋亡密切相关,提示XIAP可能参与胆脂瘤上皮的凋亡调控过程,在胆脂瘤的发生、发展过程中起重要作用。     

凋亡抑制因子Survivin在肿瘤治疗中的研究进展

Survivin是凋亡抑制蛋白家族中的成员,参与细胞分裂和增殖过程调节,在细胞凋亡抑制中起重要作用。Survivin在大多数已分化组织中低表达甚至不表达,而在多数肿瘤细胞高表达,这一特异性分布与表达使靶向survivin抗肿瘤疗法成为药学领域的研究热点。本文综述了survivin的结构和基因特性,主要介绍survivin的功能及其在肿瘤中的靶向作用等方面的近年来研究进展。     

乙肝相关性肝癌组织中细胞凋亡蛋白抑制因子 2蛋白的表达变化及其意义

目的 探讨乙肝相关性肝癌组织中细胞凋亡蛋白抑制因子2(inhibitor of apoptosis protein 2,IAP2)蛋白的表达变化及其意义.方法 选取2015年1月至2017年6月河南省传染病医院乙肝相关性肝癌术后组织标本80例(A组)、非乙肝相关性肝癌术后组织标本40例(B组)、乙肝相关性肝癌癌旁组织(C组)40例,采用免疫组织化学、蛋白质印迹法(Western blotting)检测三组标本中IAP2蛋白表达,分析乙肝相关性肝癌组织中IAP2蛋白表达与其病理特征的关系.结果 A组的IAP2蛋白阳性表达率为76.25％,高于B组的35.00％和C组的30.00％,差异有统计学意义(P<0.05);A组的IAP2蛋白积分光密度累积值高于B组和C组,差异有统计学意义(P<0.05);IAP2蛋白阳性表达与乙肝相关性肝癌病人的临床分期、包膜侵犯、门脉侵袭、发生淋巴结转移显著相关(P<0.05).结论 IAP2蛋白在乙肝相关性肝癌组织中表达显著提高,并且与病人的临床分期、包膜侵犯、门脉侵袭、发生淋巴结转移有相关关系.     

X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target

Dysregulation of apoptosis has been shown to contribute to many diseases, including cancer formation, development and resistance, as well as neurodegenerative and autoimmune disorders. One mechanism through which tumour cells are believed to acquire resistance to apoptosis is by overexpression of X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP), which belongs to a family of inhibitor of apoptosis proteins. When XIAP is overexpressed, cancer cells are rendered resistant to apoptosis, both intrinsically and in response to chemotherapy and radiotherapy. Significant progress has been made in targeting XIAP therapeutically, both directly and indirectly through the modulation of other molecules involved in the apoptotic pathway. This review introduces XIAP from its molecular origins, discusses its modulation and potential as a novel drug target, and considers future therapeutic perspectives.     

热休克蛋白：细胞保护和肿瘤治疗的新靶点

热休克蛋白(heat shock proteins，HSPs)作为分子伴侣帮助变性的蛋白质重新折叠成天然构象，清除严重损伤的蛋白质。内源性HSPs在细胞凋亡调控中发挥着重要的作用，使细胞适应环境的变化并且能在致死性刺激下生存，决定着细胞的命运。HSPs在肿瘤细胞中高表达，抑制HSP90对肿瘤治疗具有重要意义。HSPs可以从细胞释放到循环系统中，这些外源性的HSPs可以作为细胞因子在免疫调节中发挥重要作用。外源性HSP70在肿瘤治疗中具有广阔的前景，特殊的HSP复合体的发现和对其特性的了解为小分子抗肿瘤治疗提供了新策略。HSPs在细胞凋亡和肿瘤生物学领域中可以作为一种新型的分子药理学靶点。     

人脐带内皮细胞受到血流剪切应力刺激后表达凋亡蛋白X连锁抑制物(英文)

目的　生理水平的血流剪切应力有抑制内皮细胞凋亡等作用 ,进而发挥抗动脉粥样硬化作用 ,本研究的目的是阐明血流剪切应力抑制血管内皮细胞凋亡的分子机制。方法　人脐静脉内皮细胞培养于DMEM培养液 ,当细胞融合时将细胞暴露于 2 0dyne·cm-2 的剪切应力 ,分别用免疫印迹杂交及实时聚合酶链反应法检测凋亡蛋白X连锁抑制物 (X linkedinhibitorofapoptosisprotein ,XIAP)mRNA及蛋白的表达。结果　 2 0dyne·cm-2 的剪切应力刺激 1～ 4h ,可诱导内皮细胞产生XIAPmRNA ,4h时表达最多。 2 0dyne·cm-2 剪切应力刺激 6,1 2和 2 4h ,XI AP蛋白表达明显增加。结论　生理水平的剪切应力明显诱导内皮细胞XIAPmRNA和蛋白的表达 ,这可能是剪切应力抑制内皮细胞凋亡 ,发挥抗动脉粥样硬化作用的机制之一     

抑癌基因RB-蛋白与肿瘤相关的研究进展

RB基因是人类最早发现和确定的抑癌基因,表达产物pRb是重要的细胞周期调节因子,参与细胞的生长分化。pRb功能的缺陷或丧失是很多肿瘤发生的基础,正常RB基因导入恶性肿瘤细胞能全部或部分抑制其恶性表现,也能增加常规化疗和放疗的效果,经截短修饰的RB94在体内和体外都有更好的抑癌作用。但pRb同时也被证实具有保护细胞免于凋亡的作用,此点与其抑癌作用相悖,其各方面功能也可受MicroRNA分子的调控。正是由于RB功能的多面性,近年来对RB与肿瘤的发生、发展和抑制作用的研究从未间断,不断有新的疑问和功能路径被发现。     

基于细胞凋亡机制的抗肿瘤药物研究进展

基于细胞凋亡机制的抗肿瘤药物的研究是发现新型抗肿瘤药物的重要策略。该机制中与肿瘤发生和发展相关的有死亡受体、Bcl-2家族、IAP家族、MDM2蛋白等，本文对近年来以这些蛋白和受体为靶标的抗肿瘤药物研究进展进行综述。     

参麦注射液诱导肿瘤细胞凋亡作用的实验研究

探索参麦注射液诱导肿瘤细胞凋亡作用。方法：给荷Ｓ１８０肉瘤的脾虚小鼠腹腔注射参麦注射液３２,１６和８ｍｇ／ｋｇ。结果：全部标本（ｎ＝３０）Ｐ＾５３基因蛋白均呈性表达,电镜下亦未见到肿瘤细胞皱缩、出芽和凋亡小体出现,提示参麦注射液对已突变的Ｐ＾５３基因无促进修复和／或抑制突变型Ｐ＾５３基因的作用。     

生存素反义寡核苷酸诱导HL-60细胞凋亡的实验研究

目的 :探讨特异性靶向生存素的反义寡核苷酸 (ASODN)对急性早幼粒细胞系HL 6 0细胞凋亡的影响。方法 :应用四唑盐 (MTT)比色法分析细胞增殖 ;倒置显微镜观察细胞形态学变化 ;原位末端标记(TUNEL)法检测细胞凋亡指数 (AI) ;流式细胞术(FCM)定量检测细胞凋亡 ;RT PCR半定量检测生存素mRNA的表达。结果 :5～ 2 0 μmol·L-1生存素ASODN对HL 6 0细胞增殖均有抑制作用 ,且呈时间和剂量依赖性。ASODN组凋亡率和生存素基因表达抑制率明显高于对照组。结论 :生存素ASODN能有效抑制HL 6 0细胞生存素mRNA的表达并诱导细胞凋亡 ,表明生存素对维持肿瘤细胞的增殖具有非常重要的作用。