成纤维细胞活化蛋白(FAP)的研究进展

成纤维细胞活化蛋白(Fibroblast Activation Protein,FAP)存在于肿瘤基质成纤维细胞中,在细胞表面发挥作用,是一种膜丝氨酸肽酶,是Ⅱ型丝氨酸蛋白酶家族成员之一,具有二肽肽酶及胶原酶活性,在肿瘤的生长中具有双重功能.FAP的蛋白水解酶活性可以增强肿瘤细胞对细胞外基质的侵袭力,同样也能促进肿瘤的生长和增殖.故以FAP作为靶点的分子成像以及作为肿瘤基质标志物的病理诊断、肿瘤基因治疗或免疫治疗将成为可能.近年来对FAP的研究进展进行如下综述.     

成纤维细胞活化蛋白（FAP）的研究进展

成纤维细胞活化蛋白（Fibroblast Activation Protein,FAP）存在于肿瘤基质成纤维细胞中,在细胞表面发挥作用,是一种膜丝氨酸肽酶,是II型丝氨酸蛋白酶家族成员之一,具有二肽肽酶及胶原酶活性,在肿瘤的生长中具有双重功能。FAP的蛋白水解酶活性可以增强肿瘤细胞对细胞外基质的侵袭力,同样也能促进肿瘤的生长和增殖。故以FAP作为靶点的分子成像以及作为肿瘤基质标志物的病理诊断、肿瘤基因治疗或免疫治疗将成为可能。近年来对FAP的研究进展进行如下综述。     

成纤维细胞活化蛋白在乳腺癌组织的表达特征及临床意义

目的：观察基质成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein,FAP）在乳腺癌组织的分布特点、表达特征及其变化规律,探讨FAP在乳腺癌发生发展过程中的作用。方法：对术后病理证实为乳腺癌组织的82例病例进行回顾性分析,应用免疫组织化学法检测FAP的表达,探讨FAP在各临床病理参数组的表达分布特征。结果：免疫组化分析显示乳腺癌肿瘤细胞无FAP表达,FAP主要表达于肿瘤细胞周围基质成纤维细胞内。FAP表达与乳腺癌临床分期呈显著正相关（r=0．922,P=0．000）。非浸润性乳腺癌与浸润性乳腺癌FAP表达具有显著统计学差异（t=17．085P=0．000）。有淋巴结转移组较无淋巴结转移组FAP表达量高（t=11．003,P〈0．01）。结论：FAP特异性表达于乳腺癌瘤周基质成纤维细胞,FAP在女性乳腺癌发生、发展、侵袭转移方面起到了重要的作用。     

成纤维细胞活化蛋白在乳腺癌组织的表达特征及临床意义

目的:观察基质成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activation protein,FAP)在乳腺癌组织的分布特点、表达特征及其变化规律,探讨FAP在乳腺癌发生发展过程中的作用。方法:对术后病理证实为乳腺癌组织的82例病例进行回顾性分析,应用免疫组织化学法检测FAP的表达,探讨FAP在各临床病理参数组的表达分布特征。结果:免疫组化分析显示乳腺癌肿瘤细胞无FAP表达,FAP主要表达于肿瘤细胞周围基质成纤维细胞内。FAP表达与乳腺癌临床分期呈显著正相关(r=0.922,P=0.000)。非浸润性乳腺癌与浸润性乳腺癌FAP表达具有显著统计学差异(t=17.085P=0.000)。有淋巴结转移组较无淋巴结转移组FAP表达量高(t=11.003,P<0.01)。结论:FAP特异性表达于乳腺癌瘤周基质成纤维细胞,FAP在女性乳腺癌发生、发展、侵袭转移方面起到了重要的作用。     

乳腺癌组织乙酰肝素酶和碱性成纤维细胞生长因子表达及其与临床病理相关性分析

目的:探讨乙酰肝素酶(Hpa)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)在乳腺癌组织中的表达及其临床病理意义.方法:应用免疫组织化学(SP法)检测95例乳腺癌组织中Hpa和bFGF的表达情况,取20例癌旁乳腺组织作对照.结果:Hpa和bFGF在乳腺癌组织中阳性表达率分别为67.37%和75.79%.检验结果表明,Hpa表达和bFGF表达呈正相关(P=0.000).Hpa、bFGF的表达与乳腺癌肿瘤大小(P=0.001;P=0.007)、组织学分级及淋巴结转移(P=0.000)、临床分期(P=0.000)、5年生存率密切相关,与患者的年龄无关(P=0.310,0.724).结论:Hpa和bFGF在乳腺癌组织中表达明显增高,两者表达有高度的一致性;两者的高表达与乳腺癌侵袭与转移有关,可作为预测乳腺癌预后的指标.     

ShRNA干扰FAP蛋白表达对小鼠Lewis肺癌生长的影响

摘 要：［目的］ 研究shRNA干扰成纤维细胞活化蛋白（FAP）表达对小鼠Lewis肺癌生长的影响并探讨可能的作用机制。［方法］ 建立C57雌鼠皮下移植瘤和肺转移瘤模型,随机分成3组：FAP-shRNA组、HK组、5%葡萄糖（5%GS）组,分别接受FAP-shRNA干扰质粒脂质体复合物、空载质粒脂质体复合物及5%葡萄糖水治疗。记录移植瘤大小、重量,肺转移瘤数目及肺湿重。检测各组FAP表达水平、肿瘤微血管密度、胶原纤维情况。［结果］ FAP-shRNA组小鼠皮下移植瘤生长较5%GS组和HK组缓慢。FAP-shRNA组的肺转移瘤结节数目和肺湿重均小于5%GS组和HK组。并且FAP-shRNA组FAP表达量下调,肿瘤微血管密度减少,Ⅰ型胶原蛋白表达增多,胶原纤维沉积增加且分布紊乱。［结论］ FAP-shRNA干扰质粒抗肿瘤作用可能是通过减少肿瘤血管生成,增加Ⅰ型胶原蛋白表达,最终改变肿瘤微环境而实现的。     

FAP和TGFβ1在宫颈癌中的表达及其意义

[目的]检测FAP和TGβ1在宫颈癌中的表达及其意义。[方法]应用免疫组织化学方法对54例宫颈癌进行FAP和TGFβ1的检测。[结果]在54例宫颈癌间质中FAP表达阳性率为88．89％,正常宫颈组织中无表达。FAP表达与宫颈癌的临床分期有关,与淋巴结转移和病理分级无关。在54例宫颈癌组织中,TGFβ1表达阳性率为87．04％。TGFβ1表达与宫颈癌的临床分期和病理分级有关,与淋巴结转移无关。FAP表达与TGFβ1阳性表达呈正相关（r=0．546,P=0．000）。[结论]FAP的表达与宫颈癌演进有关。TGFβ1可诱导癌组织中反应性间质产生．从而促进FAP表达和肿瘤演进。     

乳腺癌组织FasL的表达及其预后意义

目的 探讨乳腺癌组织FasL 的表达情况及其与预后的关系。方法 对53 例手术切除的乳腺癌标本和20例癌旁正常乳腺组织进行FasL免疫组化染色及定量评分。分析其表达情况与患者年龄、淋巴结转移、肿瘤大小、临床分期、术后无瘤生存期等临床病理特征的关系。结果 乳腺癌FasL 表达显著高于癌旁正常乳腺组织,其表达与乳腺癌TNM 分期显著相关（P＝0.001),而与淋巴结转移、原发肿块大小、发病年龄、C-erbB-2 无关。FasL 高表达与低、未表达组的平均无瘤生存期分别为43个月和64个月（P＝0.0059）。多因素分析表明,FasL、临床分期、C-erbB -2是预后的独立因素。结论 FasL可能与乳腺癌的发生发展有密切关系,FasL表达水平检测可用于预测乳腺癌患者预后。     

Vasohibin-1蛋白在乳腺癌组织中的表达及意义

摘 要：［目的］ 探讨血管抑制蛋白1(Vasohibin-1,VASH-1）在乳腺组织中表达及其意义。［方法］采用免疫组织化学方法分析Vasohibin-1蛋白在165例原发乳腺癌组织和癌旁组织中表达情况,并分析其表达与临床特征及预后的相关性。［结果］ Vasohibin-1在乳腺癌组织、癌旁组织中的阳性表达率分别为51.52%（85/165）、26.06%（43/165）,差异有统计学意义（χ2=22.514,P＜0.001）。乳腺癌组织中血流丰富区域 Vasohibin-1 阳性表达率高,乏血供区域Vasohibin-1表达率低,两组比较差异有统计学意义(χ2=9.087,P＜0.05）。乳腺癌Vasohibin-1阳性表达组5年生存率优于Vasohibin-1阴性表达组,差异有统计学意义（χ2=4.783,P＝0.029）。［结论］ Vasohibin-1在乳腺癌组织中高表达,特别是在血供丰富的部位,其表达与预后相关。     

转录因子Sp1在乳腺癌组织中的表达及其预后意义

背景与目的:已知转录因子Sp1参与几乎所有的细胞功能,包括细胞增殖、凋亡、分化和新生物的转化,在恶性肿瘤侵袭与转移中发挥重要作用,但不同来源肿瘤的Sp1表达也不尽相同.本研究旨在探讨Sp1在乳腺癌组织中的表达及其与乳腺癌侵袭、转移及预后的关系.方法:用免疫组化EnVision法检测60例乳腺癌及12例癌旁乳腺组织中Sp1的表达情况.结果:Sp1在乳腺癌组织中的阳性率为71.67%(43/60),在癌旁乳腺组织中的阳性率为33.33%(4/12).乳腺癌组织中Sp1表达与乳腺癌患者TNM分期呈正相关(r=0.349,P＜0.05),与癌组织浸润呈正相关(r=0.407,P＜0.01),与淋巴结转移呈正相关(r=0.314,P＜0.05).单因素生存分析显示乳腺癌组织Sp1阳性组的总生存率低于阴性组(分别为41.86%和82.35%,P＜0.05).Cox模型多因素分析显示乳腺癌组织Sp1表达、TNM分期、癌组织浸润及淋巴结转移是影响乳腺癌患者预后的独立因素.结论:Sp1可能参与了乳腺癌的侵袭与转移,是乳腺癌预后不良因素之一;检测Sp1的表达并结合肿瘤浸润和临床分期分析能提高对乳腺癌患者预后判断的准确性.     

Triple negative breast cancer - prognostic factors and survival

Background

Triple negative breast cancer (TNBC) is defined by a lack of expression of both estrogen (ER) and progesteron (PgR) receptors as well as human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). Our retrospective analysis addressed prognostic factors for short- and long-term outcomes of patients (pts) with TNBC pts treated in routine clinical practice.

Patient and methods.

Our retrospective study included 269 TNBC treated at Institute of Oncology Ljubljana between March 2000 and December 2006. The collected data included patients’, tumours’ and treatments’ characteristics. The survival analyses were performed using the Kaplan-Meier method. The Cox proportional hazard model was used in the multivariate analysis.

Results

The median age of our patients was 55.3 yrs (23–88.5) and the median follow-up was 5.9 yrs (0.3–9.6). Six (2%) pts experienced local only, 79 (92%) pts distal recurrence and 66 (24%) died. The predominant localisation of the first relapse was in visceral organs (70.4%). The 5-year disease-free survival (DFS) for the entire group was 68.2% and the 5-year overall survival (OS) was 74.5%. We found a pattern of high recurrence rate in the first 3 years following the diagnosis and a clear decline in recurrence rate over the next 3 years. In the univariate analysis age, nodal status, size and lymphovascular invasion (LVI) were found to have a significant impact on DFS as well as on OS. In the multivariate analysis only age (HR=1.79; 95%CI=1.14–2.82; p=0.012) and nodal status (HR=2.71; 95%CI=1.64–4.46; p<0.001) retained their independent prognostic value for DFS and for OS only the nodal status (HR=2.96; 95%CI=1.51–5.82; p=0.002).

Conclusions

In our series of TNBC pts nodal status and age (older than 65 yrs) were found to be independent prognostic factors for DFS, whereas for OS only the nodal status. We found a pattern of a high recurrence rate in the first 3 years following the diagnosis and a decline in the recurrence rate over the next 3 yrs with higher rate of distal versus local recurrence and a predominant localization of distal metastases in visceral organs.     

三阴性乳腺癌的临床病理特点及预后分析研究

目的:探讨三阴性乳腺癌患者临床病理特点、生存率以及影响预后的因素。方法:回顾性分析30例三阴性乳腺癌患者的资料,分析其临床病理特点、免疫组化指标和各种治疗方式对生存率的影响。结果:全组30例患者均为女性,占同期收治乳腺癌患者的5.7%,中位年龄50岁(39-76岁)。其中,浸润性导管癌21例(70.0%),单纯癌4例(13.3%),髓样癌2例(6.7%),管状腺癌2例(6.7%),导管内癌1例(3.3%)。Ⅰ期患者5例(16.7%),Ⅱ期15例(50.0%),Ⅲ期8例(26.7%),Ⅳ期2例(6.7%)。核分级1级4例(13.3%),2级11例(36.7%),3级15例(50.0%)。伴有脉管瘤栓10例(33.3%),伴有神经浸润5例(16.7%)。中位生存时间3.8年(1.6-7.5年)。单因素分析结果显示,影响总生存的因素为肿瘤大小、淋巴结状态、临床分期、脉管瘤栓和神经浸润。多因素分析结果显示,肿瘤大小和淋巴结状态是影响预后的独立因素。3年总生存率65.7%。结论:三阴性乳腺癌发病率较低,组织学分级较高,多为浸润性导管癌,易较早出现复发和转移。影响生存率的因素为肿瘤大小、淋巴结状态、临床分期、脉管瘤栓和神经浸润,其中影响预后的独立因素是肿瘤大小和淋巴结状态。     

乳腺癌患者术后胸壁复发及预后相关因素分析

目的 乳腺癌出现胸壁复发通常被认为是乳腺癌治疗失败的第一征象,是发生远处转移的先兆.本研究回顾性分析乳腺癌术后胸壁复发患者病例资料,分析影响乳腺癌患者术后胸壁复发及预后的相关因素,为规范的临床治疗提供有用的依据.方法 收集湖南省肿瘤医院2008-01-01-2009 12-31收治的130例乳腺癌术后胸壁复发患者的临床、病理及预后资料,其中Ⅰ期42例,Ⅱ期60例,Ⅲ期28例,分析其临床特点和胸壁复发时间,Kaplan-Meier法计算患者无瘤生存率,采用二元Logistic回归分析复发的影响因素,OR及95％ CI为评价指标,采用Cox回归分析生存期的影响因素,HR及95％CI为评价指标.结果 3、5年无瘤生存率分别为58.4％和33.7％,3、5年总体生存率为91.4％和83.9％,中位发病年龄为45岁,中位复发时间为25个月,中位生存时间为56个月.胸壁复发二元Logistic回归分析显示,肿瘤分期、肿瘤大小及细胞分化程度、雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)和Ki-67表达、淋巴结转移是影响乳腺癌患者术后胸壁复发的相关因素,均P＜o.05. Cox分析显示,肿瘤分期、肿瘤细胞分化程度、肿瘤病理类型及C-erbB-2表达是影响患者5年总体生存率的因素,均P＜0.05.结论 肿瘤分期晚、肿瘤偏大,肿瘤细胞分化程度低、存在4枚及以上腋窝淋巴结转移、ER和PR低表达及Ki-67高表达是乳腺癌术后胸壁复发的危险因素,而临床分期Ⅲ期、肿瘤细胞低分化、肿瘤病理类型为浸润型癌、C-erbB-2阳性表达是总生存的独立预后因素,对存在上述危险因素的患者,应根据患者情况选择个体化的综合治疗方案,加强随访改善患者预后.     

三阴性乳腺癌的临床病理特点及预后分析研究

目的：探讨三阴性乳腺癌患者临床病理特点、生存率以及影响预后的因素。方法：回顾性分析30例三阴性乳腺癌患者的资料,分析其临床病理特点、免疫组化指标和各种治疗方式对生存率的影响。结果：全组30例患者均为女性,占同期收治乳腺癌患者的5.7%,中位年龄50岁（39-76岁）。其中,浸润性导管癌21例（70.0%）,单纯癌4例（13.3%）,髓样癌2例（6.7%）,管状腺癌2例（6.7%）,导管内癌1例（3.3%）。Ⅰ期患者5例（16.7%）,Ⅱ期15例（50.0%）,Ⅲ期8例（26.7%）,Ⅳ期2例（6.7%）。核分级1级4例（13.3%）,2级11例（36.7%）,3级15例（50.0%）。伴有脉管瘤栓10例（33.3%）,伴有神经浸润5例（16.7%）。中位生存时间3.8年（1.6-7.5年）。单因素分析结果显示,影响总生存的因素为肿瘤大小、淋巴结状态、临床分期、脉管瘤栓和神经浸润。多因素分析结果显示,肿瘤大小和淋巴结状态是影响预后的独立因素。3年总生存率65.7%。结论：三阴性乳腺癌发病率较低,组织学分级较高,多为浸润性导管癌,易较早出现复发和转移。影响生存率的因素为肿瘤大小、淋巴结状态、临床分期、脉管瘤栓和神经浸润,其中影响预后的独立因素是肿瘤大小和淋巴结状态。     

乳腺癌的预后因素研究进展

乳腺癌的预后指标是一个传统的研究课题。随着新的检测方法及预后指标不断涌现。我们对乳腺癌的临床病程及生物学行为有了更充分的了解,从而指导合理的临床治疗。当前许多分子生物学的预后指标还在进一步的研究之中,其中一部分具有很广阔的研究前景,但目前它们还未列入常规的检测项目。本文就目前已确立的乳腺癌的预后指标以及一部分未来可能有实用价值的预后因素作一综述。     

乳腺癌组织c—met和HER-2表达与临床病理因素相关性分析

目的：检测乳腺癌组织c-met和HER_2表达状况,分析c-met和HER-2表达的相关性,以及c—met和HER-2表达与临床病理及相关分子生物学信息的相关性。方法：回顾性分析临沂市人民医院2005-06-10～2012-02—20乳腺癌患者临床和病理资料106例,采用免疫组织化学染色方法测定c-met及HER_2基因表达,分析c—met与HER-2表达相关性及其与各临床病理指标的相关性。结果：106例乳腺癌患者中,c-met阳性表达率为64．15％（68／106）,HER-2为50．94％（54／106）,ER为59．43％（63／106）,PR为50．00％（53／106）。HER-2基因表达与乳腺癌患者腋窝淋巴结转移（P=0．001）和肿瘤临床分期（P〈0．001）相关;c-met基因表达与乳腺癌患者腋窝淋巴结转移（P=0．004）及肿瘤临床分期（P=0．001）相关。两者表达与肿瘤直径以夏ER和PR表达差异无统计学意义。HER-2与c—met表达之间无相关性,r=0．071,P=0．172。结论：联合检测c-met及HER_2基因对乳腺癌的淋巴结转移、预后判断及指导临床治疗具有十分重要的意义。     

The correlation of extranodal invasion with other prognostic parameters in lymph node positive breast cancer

BACKGROUND: The presence of extranodal invasion (ENI) in the metastatic lymph nodes is reported to increase the risk of locoregional recurrence while shortening disease-free and overall survival in patients with breast cancer. In this study the relationship between ENI and other prognostic parameters and survival is investigated. METHODS: Of 650 patients with breast cancer who were treated in Ankara Oncology Teaching and Research Hospital from 1996 to 2003, 368 (56.6%) had lymph node metastasis. The patients with axillary metastasis were separated into two groups as with and without invasion to lymph node capsule and the surrounding adipose tissue. Clinicopathologic features were analyzed by univariate and multivariate logistic regression. RESULTS: Of 368 patients with axillary metastasis, 135 (36.7%) had ENI. Based on multivariate analysis; the number of metastatic lymph nodes, lymphatic invasion, and tumor necrosis were found to be related with ENI. In the group with ENI, 5-year overall survival rate was 74.8%, compared to 82.3% for patients without ENI which was significantly lower (P = 0.04). CONCLUSIONS: In lymph node positive breast cancer with presence of ENI, adverse prognostic parameters are more frequently encountered and has a worse overall survival compared to group without ENI.     

Time-dependence of hazard ratios for prognostic factors in primary breast cancer

Some prognostic factors, such as steroid receptors, appear strongly related to outcome in early studies with short follow-up, but as follow-up matures the relationships appear to weaken. We investigated this phenomenon for several factors (tumor size, axillary lymph nodes, S-phase fraction, estrogen receptor (ER) status, and adjuvant therapy) in a large sample of breast cancer cases (N=2,873) with up to 17 years of follow-up for disease-free survival (DFS). Subjects in the study were identified from patients who had hormone receptor assays performed in our laboratory. Analysis of DFS included fitting a multivariate Cox proportional hazards model, testing for nonproportionality, and examining diagnostic plots. The assumption of proportional hazards was violated for several factors including ER, tumor size, and S-phase fraction. For ER, the hazard ratio was initially less than 1.0, indicating a good effect on prognosis, but increased at later times to values greater than 1.0, indicating a bad effect on prognosis. In contrast, the hazard ratios for tumor size and S-phase were initially high and decreased asymptotically toward 1.0 over time. Analysis of p53 expression in a subset of cases yielded qualitatively similar results. We conclude that several standard prognostic factors (ER, tumor size, S-phase fraction) and possibly other investigational factors have important but nonproportional effects on hazard. It is likely that violation of proportional hazards is common and not limited to breast cancer. Failure to recognize violations of proportional hazards can lead to both over- and under-estimation of the effects of important prognostic factors.