CTLA4-Ig高度相关的变异体Belatacept——一种新型高选择、特异性的免疫抑制剂

CTLA4-Ig高度相关的变异体Belatacept作为一种新型高选择、特异性的免疫抑制剂近年来受到人们的高度关注。本文就Belatacept的相关研究进展作一简要介绍。     

CTLA4-Ig与器官移植免疫耐受的诱导

应用CTLA4Ig或导入CTLA4Ig基因在动物器官移植中诱导了免疫耐受。其主要作用机制是CTLA4Ig可以阻断B7:CD28/CTLA4共刺激通路,阻碍第二信号的传递,从而抑制T细胞活化。CTLA4Ig为诱导器官移植后的免疫耐受提供了新的方法。     

CTLA—4Ig的免疫抑制作用

ＣＴＬＡ－４Ｉｇ是一种通过基因重组产生的可溶性嵌合蛋白，和ＡＰｓ表面的Ｂ７分子有高度亲合力，Ｂ７和Ｔ细胞表面的ＣＤ２８／ＣＴＬＡ－４结合能产生共刺激信号，使Ｔ细胞充分活化，从而产生对移植物的排斥反应，ＣＴＬＡ－４Ｉｇ能与ＣＤ２８性地结合Ｂ７分子，阻断共刺激信号的发生，产生免疫抑制作用，ＣＴＬＡ－４Ｉｇ与目前常用免疫抑制剂的作用机理不同，有可能诱导供者抗原特异性免疫耐受。本文综述ＣＴＬＡ－４Ｉｇ的任     

CTLA－4Ig的免疫抑制作用

ＣＴＬＡ－４Ｉｇ是一种通过基因重组产生的可溶性嵌合蛋白，和ＡＰＣｓ表面Ｂ７分子有高度亲合力．Ｂ７和Ｔ细胞表面的ＣＤ２８／ＣＴＬＡ－４结合能产生共刺激信号，使Ｔ细胞充分活化，从而产生对移植物的排斥反应，ＣＴＬＡ－４Ｉｇ能与ＣＤ２８竞争性地结合３７分子，阻断共刺激信号的发生，产生免疫抑制作用。ＣＴＬＡ－４Ｉｇ与目前常用免疫抑制剂的作用机理不同，有可能诱导供者抗原特异性免疫耐受。本文综述ＣＴＬＡ－４Ｉｇ的作用机理及其在移植免疫研究中的应用。     

小鼠异体皮移植创面使用细胞毒性T淋巴细胞抗原4-Ig重组腺病毒载体对其免疫功能的影响

目的　在小鼠背部移植异体皮后局部使用细胞毒性T淋巴细胞抗原 4 Ig(CTLA4 Ig)重组腺病毒载体 ,观察其对机体免疫功能的影响。　方法　将 6 0只BALB/c小鼠随机分为手术对照(A)组、CTLA4 Ig转染 (B)组及正常对照 (C)组 ,每组 2 0只。A、B组小鼠制作 1 .5cm× 1.5cm创面 ,移植同创面大小的C57BL小鼠皮肤后 ,A组小鼠创面涂抹不含腺病毒的交联聚丙烯酸树脂 (卡波姆霜 )0 .1g;B组小鼠创面涂抹含腺病毒的卡波姆霜 0 .1g,病毒滴度 5× 1 0 9/L。C组小鼠不作任何处理。术后 1d分别向 3组小鼠腹腔内注射体积分数 1 0 %绵羊红细胞 (SRBC)1ml。术后 7、1 4、2 1、2 8d收集血清进行凝集试验 ,检测SRBC抗体的效价 ,同时取BALB/c、C57BL及昆明小鼠的脾淋巴细胞作混合淋巴细胞培养 (MLC),观察CTLA4 Ig对脾淋巴细胞的抗原识别特异性及再次应答的影响。结果3组小鼠抗SRBC抗体效价组间比较 ,差异无显著性意义 (P >0.0 5 )。术后 1 4d内与A组比较 ,B组小鼠脾淋巴细胞与对C57BL小鼠脾淋巴细胞表现出特异性低反应 (P <0.0 5);1 4d后 ,A、B组的再次应答达到或超过C组 (P >0.0 5 )。结论　局部使用CTLA4 Ig重组腺病毒不影响小鼠的体液免疫功能 ,但可能引起系统性的特异性细胞免疫耐受。     

一种新型免疫抑制剂——AEB071

AEB071是瑞士诺华制药公司正在进行临床研发的一种新型口服免疫抑制剂,其药理学作用机制及免疫抑制效果不同于目前临床应用的免疫抑制药物,有人称其为目前顶级的新型免疫抑制剂。2006年7月在美国波士顿召开的世界移植大会(World Transplant Congress)上,有关AEB071的基础研究及早期临床研究结果首次展示在世界移植界面前,现综述如下。     

新型免疫抑制剂Leflunomide的研究进展

新型免疫抑制剂Leflunomide(LEF)是一种异恶唑类衍生物,在人体内主要代谢产物是A771726,做为一种酪氨酸激酶抑制剂能抑制T细胞、B细胞和其它类型细胞的增殖,对自身免疫疾病和移植模型都有显著免疫抑制作用。临床上已利用其治疗类风湿关节炎,疗效好且毒性低。因其独特的抗细胞和体液免疫双重作用的特点,应用LEF治疗致敏的受者和慢性排斥反应具有良好的前景。     

肾移植术后免疫抑制剂的选择

肾移植术后,为了预防可能发生的排斥反应,医生会选用各种免疫抑制剂以抑制人体的自身免疫力。在移植术后近期,免疫抑制剂方案的选择是否适当,在很大程度上将影响移植受者的人、肾存活。由于免疫抑制剂方案的选择完全遵循个体化治疗的原则,因此,如何选择合适的免疫抑制剂方案是每个移植医生必须面对的一大课题。各种免疫抑制剂方案的选择要基于以下两个大的方面：①疗效最佳、副作用最小,避免因免疫抑制过度导致感染、其他脏器功能损害等;②药物之间的相互作用。本文就临床常见免疫抑制剂的应用,浅谈一己之见,旨在抛砖引玉。     

利用腺病毒载体导入CTLA4Ig基因对大鼠同种心脏移植免疫抑制作用的研究

目的　探索CTLA4Ig基因在实验动物体内的表达以及对大鼠同种心脏移植后的免疫抑制作用。方法　利用腺病毒作载体 ,将CTLA4Ig基因导入同种心脏移植的受体鼠体内 ,以编码 β 半乳糖苷酶的有复制缺陷的腺病毒重组体 (Adex/LacZ)为对照 ,观察该基因在实验动物体内的表达以及对同种异体心脏移植后的免疫抑制作用。逆转录多聚酶链反应 (RT PCR)法检测CTLA4Ig基因在大鼠体内的表达 ,并用流式细胞仪来测定血中CTLA4Ig蛋白质的浓度变化。 结果　导入的CT LA4Ig基因能够在大鼠肝脏中表达 ,血中CTLA4Ig的浓度明显高于对照组 (P <0 .0 5 ) ,而且移植后心脏的存活时间显著长于对照组 (P <0 .0 1)。结论　CTLA4Ig基因能在大鼠体内良好表达并明显拮抗同种移植排斥反应     

一种新型免疫抑制剂——AEB071(续)

AEB071是瑞士诺华制药公司正在进行临床研发的一种新型口服免疫抑制剂,其药理学作用机制及免疫抑制效果不同于目前临床应用的其它所有免疫抑制药物,有人称其为目前顶级的新型免疫抑制剂。在美国波士顿2006年7月召开的世界移植大会(World Transplant Congress)上,有关AEB071基础研究及早期临床研究的结果首次展示在世界移植界面前。前次我们对AEB071的基本特性进行了介绍。这里将进一步介绍有关AEB071临床应用前景的资料。     

成人难治性肾病综合征治疗的免疫抑制剂选择

难治性肾病综合征在肾脏内科常见,但在确定其为"真性"难治性之前,必须排除"假性"可能,常见的"假性"难治原因包括：诊断错误;治疗不规范导致肾病综合征频繁复发;激素的用法不当;患者的依从性差及存在并发症等。对于"真性"难治性肾病综合征,可以根据不同肾脏病变的病理类型采取相应的治疗措施。2012年KDIGO对慢性肾小球肾炎治疗的指南提出了建立在最新循征医学基础上的治疗方案,其中涉及难治性肾病综合征免疫抑制药物方案的选择,对全球的肾脏科医师有重要的指导意义。     

免疫检查点抑制剂相关皮肤毒性的中西医治疗策略

随着免疫检查点抑制剂在临床的广泛应用,免疫相关不良反应的发生也逐渐受到重视,其中免疫介导的皮肤毒性是常见的不良反应。现代医学常以糖皮质激素治疗免疫介导的毒性反应,但长期大剂量使用糖皮质激素亦会产生一系列问题。中医依据辨证论治的原则,联合糖皮质激素治疗免疫介导的皮肤毒性,具有较好的疗效,本文就免疫相关皮肤毒性的中西医治疗策略进行综述及验案分析。     

根据CD4立体构型设计的新型免疫抑制物J2抑制小鼠胰岛移植急性排斥反应的初步观察

目的评价基于CD4立体构型设计的新型免疫抑制物J2对小鼠胰岛移植后急性排斥反应的影响。方法将900～1000个DBA/2（H-2^d）小鼠的胰岛移植在糖尿病模型C57BL/6（H-2^b）小鼠肾被膜下。移植前用台盼蓝和双硫腙染色检测胰岛细胞活性和纯度。将C57BL/6小鼠随机分为5组,每组10只,在胰岛移植后第1～10天腹腔内注射J2,每天一次。对照组注射生理盐水、CsA组注射环孢素A（10 mg/kg）;实验组J2A组（1mg/kg）、J2B组（4 mg/kg）、J2C组（8 mg/kg）。术后监测不同时间各组小鼠的血糖变化及移植胰岛的存活时间,并观察移植胰岛在术后第三天及发生急性排斥反应时的组织病理学及免疫组化表现。结果获得的胰岛细胞的活性＞95%,纯度＞85%。胰岛移植术前各组糖尿病小鼠的血糖平均高于20.0mmol/L,术后前四天各组小鼠的血糖下降明显,均低于11.1 mmol/L,且各组之间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。移植第7天以后,对照组、J2A组小鼠的血糖较术后前四天明显升高（P＜0.05）。术后第八天开始,对照组、J2A组小鼠血糖升高平均高于11.1 mmol/L;CsA组、J2B组、J2C组的血糖仍低于11.1 mmol/L,三组之间无明显差异,但明显低于对照组和J2A组（P＜0.05）。病理学检查示移植后第三天各组移植的胰岛细胞轻度水肿,形态大致正常;移植后第八天对照组、J2A组的移植胰岛出现急性排斥反应病理改变,其他组病理未见排斥表现,小鼠胰岛素抗体免疫组化结果显示胰岛素阳性。CsA组（21.6±2.1 d）、J2B组（19.0±2.7d）、J2C组（18.7±2.3d）的移植胰岛存活时间比较差异无统计学意义,但分别较对照组（8.1±0.56d）、J2A组（8.3±0.48d）显著延长（P＜0.01）。结论一定剂量的J2具有和CsA相似的免疫抑制作用,可明显抑制小鼠胰岛移植后排斥反应的发生,显著延长移植物的存活时间。     

免疫抑制剂对肝癌细胞增殖、运动侵袭的影响

目的探讨免疫抑制剂对肝癌细胞增殖、运动侵袭能力的影响,为肝癌肝移植术后免疫抑制剂的选用提供指导。方法用裸鼠人高转移肝癌模型LCI-D20,研究环孢素A(CsA)、他克莫司(FK506)、雷帕霉索(RPM)对肿瘤生长及自发肺转移的影响。采用扫描电镜、噻唑蓝比色法 (MTT)、流式细胞仪、Boyden小室等方法分别研究各免疫抑制剂对人肝癌高转移细胞株 MHCC97H增殖、凋亡、细胞周期、运动及侵袭的影响。结果体内实验中,RPM抑制了LCI-D20 模型移植瘤的生长[(0．76±0．38)g vs(2．09±0．75)g,P<0．05]及肺转移的发生(2／7 vs．7／7, P<0．05);CsA组肺部转移灶的数目明显多于对照组(6±2 vs．4±1,P<0．05);FK506组肺转移发生率虽较对照组减少,但差异无统计学意义。CsA及FK506均对移植瘤的生长无影响。体外实验中,RPM抑制了MHCC97H增殖,并使细胞周期停滞于G_0-G_1期。RPM及FK506抑制了 MHCC97H的运动、侵袭(P<0．05),而CsA则促进了MHCC97H的运动、侵袭(P<0．05)。结论 CsA促进了肝癌的转移;FK506不促进肝癌的转移;而RPM则抑制了肝癌细胞的增殖及转移。     

狼疮性肾炎免疫抑制剂治疗的选择

狼疮性肾炎（lupus nephritis,LN）是系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）最常见和最重要的器官并发症,也是我国常见的继发性肾小球疾病之一。长期以来,LN被认为是一种预后不良的难治性疾病。近年来,随着免疫抑制剂的发展,LN的治疗效果不断提高,预后逐渐改善,大部分患者病情可得到有效的缓解。     

新型冠状病毒感染的肺炎发病机制和治疗策略:肺癌免疫检查点抑制剂相关不良事件的启发

2019年12月以来,中国武汉陆续发现了多例新型冠状病毒感染的肺炎患者,其影像学表现与肺癌免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICI)相关肺炎相似,因此推测它们可能有相似的发病机制和治疗策略。在此予以综述,供抗疫前线专家组参考,以利于降低病死率。     

新型免疫抑制剂治疗肾脏疾病的循证医学概况

肾脏疾病与免疫系统的关系十分密切，免疫介导的肾脏损伤是这一病理过程的关键环节。免疫抑制剂的使用在肾小球疾病的治疗中扮演了重要的角色。自1954年美国首例肾移植术成功以来，肾移植术已经成为治疗肾衰竭的重要手段。但由于器官移植术后机体对异体器官有强烈的排斥反应，使移植器官无法适应和生存，临床上需要应用免疫抑制剂来帮助移植器官适应新的机体环境。     

联合免疫抑制剂对肾移植患者血淋巴细胞表面淋巴细胞功能相关抗原-1和L-选择素表达的影响

目的 探讨联合免疫抑制剂对肾移植受者外周血淋巴细胞表面淋巴细胞功能相关抗原－１（ＣＤ１１ａ）和Ｌ－选择素（ＣＤ６２Ｌ）表达的作用。方法 利用单克隆抗体－流式细胞仪荧光免疫技术,动态观察１０例肾移植稳定病人（稳定组）和１０例排斥反应病人（排斥组）淋巴细胞ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ１１ａ表达;急性期及排斥反应时予甲基波尼松龙（ＭＰ）,早期辅以抗胸腺淋巴细胞球蛋白（ＡＴＧ）,结果 稳定组应用免疫抑制剂后ＣＤ１１ａ