恩替卡韦联合乙肝免疫球蛋白预防肝移植术后乙肝复发

肝移植是乙肝相关终末期肝病的最主要适应证,而肝移植术后乙肝复发则是影响肝移植受者长期生存的主要原因之一.文献报道,拉米夫定联合乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immuno globulin,HBIG)预防移植术后乙肝复发,其1年复发率为2.1%～13.5%,2年复发率为4.5%～15.2%[1-2].目前,用恩替卡韦联合HBIG预防肝移植后乙肝复发的文献报道较少.本文对我中心2007年1月至2009年4月采用恩替卡韦联合HBIG以及拉米夫定联合HBIG预防肝移植术后乙肝复发的104例临床资料进行了回顾性分析.     

核苷类似物单药口服预防肝移植术后乙型病毒性肝炎复发的研究

目的探讨核苷类似物单药口服预防肝移植术后乙型病毒性肝炎(乙肝)复发的有效性和安全性。方法回顾性分析1999年10月至2014年4月在广东佛山市第一人民医院行肝移植的32例乙肝相关性疾病患者的临床资料。根据供体来源分为两个阶段。第一阶段为1999年10月至2007年9月的6例无心跳供体肝移植,供肝的乙型肝炎病毒(HBV)血清标志物均为(-),受体术前血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎核心抗体(抗-HBc)均为(+),其中2例合并乙型肝炎e抗原(HBeAg)(+),1例合并乙型肝炎e抗体(抗-HBe)(+),5例受体术前血清HBV脱氧核糖核酸(DNA)1 000 copies/ml,1例HBV DNA1 000 copies/ml。给予拉米夫定(100 mg/d)单药口服预防肝移植术后乙肝复发。第二阶段为2011年11月至2014年4月的26例心脏死亡器官捐献供体肝移植(其中1例为肝肾联合移植);供肝血清HBsAg(+)6例、(-)20例,乙型肝炎表面抗体(抗-HBs)(+)15例,HBeAg(+)2例,抗-HBc(+)14例,抗-HBe(+)5例;11例受体术前血清HBV DNA500 copies/ml,15例HBV DNA500 copies/ml;25例给予恩替卡韦0.5 mg/d、1例给予替比夫定600 mg/d单药口服预防乙肝复发。结果第一阶段肝移植受体中位随访时间为104个月,全部受体术后血清HBsAg和HBV DNA均转阴,至今未见乙肝复发。第二阶段肝移植受体中位随访时间为50周,20例接受HBsAg(-)供肝,其中1例于术后39周出现一过性HBsAg(+),随后又转阴;另1例肝肾联合移植受体在移植术后28周发生乙肝复发,但血清HBV DNA(-);其中15例采用抗-HBc(+)供体肝移植术后均未见乙肝复发。6例采用HBsAg(+)供体的肝移植受体术后HBsAg均未转阴。所有随访受体均存活,术后均未见HBV DNA复制,亦未发现核苷类似物相关不良反应。结论核苷类似物单药口服预防肝移植术后乙肝的复发是有效和安全的。     

121例重型乙型肝炎肝移植术后乙型肝炎病毒再感染的防治

目的 探讨重型乙型肝炎肝移植术后乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)再感染的防治.方法 回顾性分析了121例重型乙型肝炎患者,移植前后给予抗病毒药物预防乙型肝炎病毒再感染,拉米夫定 乙肝免疫球蛋白(HBIg)114例,阿德福韦 拉米夫定 HBIg 4例,恩替卡韦 HBIg 3例,观察临床症状、血清HBsAg、血清HBeAg、血清HBV DNA及肝活检免疫组织化学检测等指标.结果 用拉米夫定 HBIg预防的114例患者中,有4例出现再感染,表现为血清HBsAg阳性,肝活检免疫组织化学检测有HBsAg表达,其中3例经治疗后HBsAg转阴.用阿德福韦 拉米夫定 HBIg或恩替卡韦 HBIg预防的7例中,血清学和肝活检免疫组织化学检测均无HBsAg表达.结论 拉米夫定 HBIg、拉米夫定 阿德福韦 HBIg或恩替卡韦 HBIg的联合应用以及合理使用免疫抑制剂可以有效预防重型乙型肝炎患者移植术后乙型肝炎病毒的再感染.     

肝移植术后乙型肝炎复发的回顾性分析

目的:回顾性分析肝移植术后乙型肝炎(乙肝)复发的发病及防治情况.方法:对我院1994年5月～2003年3月因乙肝相关性终末期肝病接受肝移植手术病人进行回顾性分析,调查其术前、术后乙肝相关检查及复发情况.结果:在351例病人中,围手术期(术后30 d以内)因感染、多脏器功能衰竭等各种原因而死亡的病人59例.生存>30 d的292例病人中有19例出现乙肝复发,乙肝复发率为6.51%(19/292),其中未使用任何预防措施的7例病人中,复发率为71.43%(5/7);单用拉米夫定的15例病人中,复发率为13.33%(2/15),拉米夫定联合低剂量乙肝免疫球蛋白(HBIG)的270例病人中,复发率为4.44%(12/270).3组病人复发率比较具有统计学差异(P<0.001).乙肝复发时间在0.3～66.6个月(中位值为6.1个月);复发后采取加用或改用阿德福韦(Adefovir)或恩替卡韦(Enticavir)等措施,疾病得到控制.结论:核苷类似物联合低剂量HBIG的应用能有效预防肝移植术后乙肝复发,及时发现及治疗可改善乙肝复发病人预后.定期监测术后长期生存病人的乙肝标记物及HBV-DNA十分重要.     

肝细胞癌合并胆管癌栓的肝移植治疗(附3例报道)

目的总结肝移植治疗肝细胞癌合并胆管癌栓的临床经验。方法回顾性分析2003年10月至2012年12月期间于笔者所在医院接受肝移植治疗的3例肝细胞癌合并胆管癌栓患者的临床资料,总结临床经验。结果3例肝细胞癌合并胆管癌栓患者均行改良背驮式原位肝移植术。术后免疫抑制剂方案均采用他克莫司+吗替麦考酚酯+甲泼尼龙。术后2例行全身化疗。2例口服拉米夫定抗病毒治疗,1例口服恩替卡韦抗病毒治疗。3例患者均联合应用乙型肝炎免疫球蛋白预防乙肝复发。术后2例分别无瘤生存141个月和38个月,1例于术后3年死于肿瘤复发。结论对于肝细胞癌合并胆管癌栓患者,选择适当病例施行肝移植手术,可能是一种积极有效的治疗措施。     

拉米夫定及乙型肝炎免疫球蛋白预防肝移植后乙型肝炎复发的疗效观察

目的:研究单用拉米夫定或与乙型肝炎(乙肝)免疫球蛋白(HBIG)联合应用对乙肝相关肝病病人肝移植术后预防乙肝复发的效果。方法:应用酶联免疫试验(EIA)检测HBsAg、抗鄄HBs、HBeAg、抗鄄HBe及抗鄄HBc;用聚合酶链反应法(PCR)检测乙肝病毒(HBV)DNA。26例单用拉米夫定15例,联合应用拉米夫定和HBIG11例。结果:26例乙肝相关肝病病人于肝移植术后随访3～24个月,2例死亡,4例出现乙肝复发,其余20例病人HBsAg持续阴性。结论:肝移植是治疗乙肝终末期病人的有效方法,拉米夫定与HBIG联合应用可有效预防肝移植术后乙肝复发。     

肝移植术后乙肝复发的临床特点分析

目的探讨肝移植术后乙肝复发的特点和治疗的可行性。方法回顾性分析2例肝移植术后乙肝复发病例和1例移植后早期血清HBsAg( )、HBV-DNA( )病例的临床诊疗经过,分析比较肝移植术后乙肝复发的临床特点。结果2例肝移植乙肝复发病例治疗后乙肝病毒未能清除,1例移植后早期血清HBsAg( )、HBV-DNA( )病例治疗后乙肝病清除。结论肝移植术后乙型肝炎病毒变异和肝移植术前高病毒量是移植术后乙肝复发的重要原因;移植术后及时的病理能够提示抗病毒治疗结果。     

恩替卡韦对肝移植受者血清及外周血单个核细胞内HBV DNA的抑制作用

目的 研究恩替卡韦对乙型肝炎相关性终末期肝病患者肝移植术后血清及外周血单个核细胞（PBMC）内HBV DNA的抑制作用. 方法 选取从2007年8～12月的20例HBsAg阳性肝移植受者作为研究对象（围手术期组）,给予口服恩替卡韦每天0.5 mg联合肌注乙肝免疫球蛋白作为HBV再感染的预防方案,分别于术前1 d和术后1、4、12周采用实时荧光定量PCR法检测血清及PBMC内HBV DNA定量.同时回顾性分析2006年8月至2007年8月共34例行同种异体原位肝移植,术后长期使用恩替卡韦联合肌注乙肝免疫球蛋白的患者（随访组）,随访时间4.0～22.5个月,同样的方法检测血清及PBMC内HBV DNA定量.结果 20例受者血清HBV DNA在恩替卡韦治疗12周时全部转阴.术前1 d和术后1、4、12周PBMC内HBV DNA阳性率分别为85.0%（17/20）和45.0%（9/20）、45.0%（9/20）、40.0%（8/20）,术后1周与术前比较差异有统计学意义（P=0.004）,但1周以后阳性率无显著变化;围手术期PBMC内HBV DNA定量均值分别为104.07±2.07和101.69±1.96、101.51±1.72、101.30±1.63拷贝/106细胞,同样术后1周与术前比较差异有统计学意义（P=0.01）,但随术后时间的延长,下降趋缓,术后4周后定量值的下降差异无统计学意义（P〉0.05）.随访组平均随访13.6个月,均未发现HBV再感染（血清HBV DNA均阴性）,PBMC内HBV DNA阳性率为32.4%（11/34）,定量均值101.03±0.26拷贝/106细胞.结论 恩替卡韦对肝移植术后血清及PBMC内HBV DNA均具有较好的抑制效果,但PBMC内HBV DNA下降趋势在术后4周后即维持在相对稳定状态,不能完全被清除.     

恩替卡韦预防肝移植术后HBV再感染的临床研究

目的评价恩替卡韦联合乙肝免疫球蛋白（HBIG）预防原位肝移植（OLT）术后HBV再感染的效果，探讨HBV复发高危患者的预防策略。方法对具有肝移植术后HBV再感染高危因素的患者，采用双向型的队列研究。试验组：前瞻性研究从2006年3月至2007年6月行同种异体原位肝移植术患者，术后长期使用恩替卡韦＋肌注型HBIG预防HBV再感染；对照组：回顾性分析2003年9月至2006年3月行同种异体原位肝移植术的患者，术后长期使用拉米夫定＋肌注型HBIG。两组患者观察截止~1]2008年3月，对HBVDNA定量水平、乙肝两对半、HBV再感染时间、累积再感染率进行统计学分析。结果试验组38例患者，随访时间（18．5±53）个月，未发现HBV再感染；对照组共116例患者，随访时间（20．2±9．8）个月，其中15例出现了HBV再感染，再感染率为12．9％，再感染时间为（18．9±8．7）个月，两组差异有统计学意义。对两组患者累积再感染率行Kaplan—Meier法分析提示两组患者累积再感染率曲线有统计学意义，试验组的累积再感染率低于对照组（0VS12．93％，P〈0．05）。结论对具有HBV再感染高危因素的患者，恩替卡韦联合HBIG与拉米夫定联合HBIG相比，有效地降低了肝移植术后HBV再感染率。     

乙型肝炎病毒表面抗原定量检测对恩替卡韦停药后乙型肝炎复发的预测价值

目的评价乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）定量检测对恩替卡韦停药后复发乙型肝炎的诊断效能。 方法回顾性分析2013年1月至2016年1月于海南省东方市东方医院应用恩替卡韦抗病毒治疗达到停药指征的80例慢性乙型肝炎（CHB）患者的临床资料,根据两年内是否发生病毒学复发,分为复发组（60例）和未复发组（20例）,比较两组患者停药后的病毒学指标（HBV DNA载量、HBeAg转阴率和HBsAg定量等）,应用Cox回归模型探究患者复发的影响因素,以ROC曲线评价治疗后HBsAg定量检测在预测恩替卡韦停药后病情复发中的价值。 结果入组患者于24个月随访中共发生病毒学复发60例（75.00%）,中位复发时间为9.5（5～24）个月。复发组和未复发组患者的年龄、性别比例、体质指数、乙型肝炎病史和甲胎蛋白等临床资料差异无统计学意义（t = 0.854、χ² = 1.077、t= 0.749、t = 1.354、t = 1.499,P= 0.396、0.299、0.456、0.180、0.138）。复发组患者的HBeAg阳性率、肝硬化、乙型肝炎家族史、治疗前HBV DNA载量、治疗后HBsAg定量和HBsAg阳性率均显著高于未复发组（χ²= 4.364、6.667、4.689,t= 4.096、2.040、8.219、5.760,P= 0.037、0.010、0.030、0.043,< 0.001,0.016）,而用药时间显著低于未复发组（t= 2.006、P= 0.048）,差异均有统计学意义。多因素Cox回归分析显示,肝硬化（HR= 1.587、P= 0.041）、HBeAg阳性（HR= 1.742、P = 0.044）和治疗后HBsAg定量（HR= 2.606、P= 0.008）均为影响恩替卡韦停药后复发的独立危险因素。ROC曲线显示应用HBsAg定量（AUC= 0.902,P < 0.001）预测恩替卡韦停药后复发的曲线下面积高于半定量检测（AUC= 0.650、P= 0.046）,HBsAg定量最佳截点为2.03 log₁₀IU/ml,准确率、灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为91.25%、91.67%、90.00%、96.49%和78.26%。 结论肝硬化、HBeAg阳性和HBsAg高水平均为恩替卡韦停药后复发的独立危险因素,应用HBsAg定量检测预测恩替卡韦停药后乙型肝炎复发具有较高的诊断效能。     

重型乙型肝炎肝移植术后乙型肝炎病毒再感染的防治

目的探讨重型乙型肝炎肝移植术后乙型肝炎病毒(HBV)再感染的防治。方法回顾性分析了73例重型乙型肝炎患者,移植前后给予抗病毒药物预防乙型肝炎病毒再感染,拉米夫定 乙肝免疫球蛋白(HBIG)71例,阿德夫韦 拉米夫定 乙肝免疫球蛋白2例,观察临床表现、血清HBSAg、血清HBeAg、血清HBV DNA及肝活检免疫组织化学检测等指标。结果应用拉米夫定 HBIG预防的71例中,有2例再感染,血清HBSAg为阳性,肝活检免疫组织化学检测有HBSAg表达,其中1例血清HBV DNA阳性,另1例经治疗后HBSAg又转阴。用阿德夫韦 拉米夫定 HBIG预防的2例中,血清学和肝活检免疫组织化学检测均无HBSAg表达。结论拉米夫定 HBIG或拉米夫定 阿德夫韦 HBIG联合应用以及合理的使用免疫抑制剂可以有效预防重型乙型肝炎患者移植术后乙型肝炎病毒的再感染。     

Prevention of hepatitis B virus recurrence after liver transplantation

Abstract:  Liver transplantation for hepatitis B virus (HBV)-related liver disease has changed from a contraindication to outcomes comparable with non-HBV-related liver transplantations during the last two decades. Mainly the implementation of immunoprophylaxis with hepatitis B immunoglobulin (HBIG) and the use of nucleoside analogs such as lamivudine and adefovir account for this dramatic change. The standard of care in most centers today consists of lamivudine treatment in replicating hepatitis B pre-orthotopic liver transplantation (OLT) and a combination regimen of lamivudine and HBIG post-OLT. With adefovir, a potent antiviral drug became available in recent years that allows for the treatment of patients with lamivudine-resistant tyrosine-methionine-aspartate-aspartate (YMDD)-mutant HBV. In the transplantation setting, first studies indicate that a triple prophylactic therapy consisting of lamivudine, adefovir, and HBIG will become the standard of care for YMDD-mutant-related hepatitis B. With new drugs emerging for the treatment of chronic HBV, there is optimism for new options also in the transplant setting.     

YMDD变异患者肝移植术后乙型肝炎病毒再感染的防治(附14例报告)

目的探讨YMDD变异受者肝移植术后乙型肝炎病毒(HBV)再感染的防治策略及效果。方法回顾性分析14例在肝移植前伴有YMDD变异的HBV感染相关疾病受者的临床资料,14例受者在接受肝移植后,使用小剂量肌内注射乙型肝炎人免疫球蛋白(HBIG)联合阿德福韦预防术后HBV再感染。结果14例YMDD变异患者平均随访43.2个月,2例死亡,均与HBV再感染无关;移植术后血清中HBsAg和HBV-DNA平均转阴时间为12 d(3～21 d);2例患者分别于术后11个月和22个月出现HBV再感染,排除停药干扰外,实际再感染率为7%(1/14),HBV再感染后经积极治疗HBV-DNA均转阴,肝功能正常,未见阿德福韦相关肾毒性。术前HBV-DNA≥1.0×106copies/ml者术后再感染率高于术前HBV-DNA1.0×106copies/ml者,但比较差异无统计学意义(P0.05)。结论小剂量HBIG联合阿德福韦可安全有效地预防YMDD变异患者肝移植术后HBV再感染。     

Entecavir Combined With Short-term Hepatitis B Immunoglobulin in Preventing Hepatitis B Virus Recurrence in Liver Transplant Recipients

BackgroundThe combination of nucleoside analogs and long-term hepatitis B immunoglobulin (HBIG) is considered to be the standard regimen for preventing hepatitis B virus (HBV) recurrence after liver transplant (LT). However, long-term use of HBIG causes many adverse effects. The aim of this study was to evaluate the effect of nucleoside analogs entecavir combined with short-term HBIG in preventing HBV recurrence after LT.MethodsThis retrospective study assessed the effect a combination of entecavir and short-term HBIG in prophylaxis of HBV recurrence among 56 LT recipients who had undergone the procedure because of HBV-associated liver disease at our center between December 2017 and December 2021. All patients received entecavir treatment combined with HBIG for the prevention of hepatitis B recurrence, and HBIG treatment was withdrawn within 1 month. The patients were followed up to determine levels of hepatitis B surface antigen, antibody to hepatitis B surface antigen (HBsAb), and HBV-DNA and the recurrence rate of HBV.ResultsOnly 1 patient appeared positive for hepatitis B surface antigen at 2 months post-LT. The overall HBV recurrence rate was 1.8%. The HBsAb titers of all patients gradually decreased over time, with a median of 376.6 IU/L at 1 month post-LT and a median of 13.47 IU/L at 12 months post-LT. During the follow-up period, the HBsAb titer of the preoperative HBV-DNA–positive patients remained at a lower level than that of HBV-DNA–negative patients.ConclusionsEntecavir combined with short-term HBIG can exert a good effect for the prevention of HBV reinfection post-LT.     

Long‐term outcome of patients with lamivudine after early cessation of hepatitis B immunoglobulin for prevention of recurrent hepatitis B following liver transplantation

Yuefeng M, Weili F, Wengxiang T, Ligang X, Guiling L, Hongwei G, Wencai L, Xiaoguang W, Wei M, Zhongyi F. Long‐term outcome of patients with lamivudine after early cessation of hepatitis B immunoglobulin for prevention of recurrent hepatitis B following liver transplantation.
Clin Transplant 2011: 25: 517–522. © 2010 John Wiley & Sons A/S. Abstract: Background: The aim of this study is to examine the efficacy of long‐term prophylaxis with lamivudine (LAM) after a course of post‐operative hepatitis B immunoglobulin (HBIG) in patients who underwent liver transplantation (LT) for hepatitis B virus (HBV)‐related disease. Result: The medical records of HBV‐infected patients who underwent a LT in our institution between July 2001 and May 2005 were reviewed. There were 15 liver transplant recipients who were administered HBIG for <18 months and used LAM as a maintenance prophylaxis regime enrolled in this study. At enrollment, all patients were hepatitis B surface antigen (HBsAg) positive and three patients were HBeAg positive. There were 13 patients who were HBV DNA positive with a mean viral load of 5.4 log copies/mL, and among them, 12 recipients were on antiviral therapy with LAM (100 mg/d orally) for 12–168 d, resulting in HBV DNA negative levels in nine patients prior to their transplant. HBV recurrence post‐LT was noted in two patients who had very high‐HBV DNA levels pre‐LT. Both of these patients showed LAM‐resistant mutation at the time of recurrence. The 11 patients who were HBV DNA negative before LT (low‐risk patients) had no HBV recurrence during a follow‐up at a median of 58 months post‐LT. This included five patients who had intermittent low‐level HBV DNA post‐LT (HBsAg negative), of whom two had YMDD mutation and these two were given adefovir in addition to LAM. Conclusion: Our retrospective study demonstrated excellent long‐term outcomes in the low‐risk patients treated with LAM after a short course of HBIG.     

肝移植术后乙型肝炎复发的预防和治疗

目的探讨拉米夫定联合低剂量乙型肝炎（乙肝）免疫球蛋白（HBIG）预防肝移植术后乙肝复发的效果及乙肝复发后的治疗。方法对2000年12月至2003年5月因乙肝相关性终末期肝病和（或）合并肝细胞癌于我院接受肝移植手术并经随访的11例患者进行回顾性分析。所有患者均接受拉米夫定联合低剂量HBIG预防乙肝复发方案。观察术后近期乙肝转阴情况、术后较远期乙肝复发情况以及乙肝复发后的治疗情况。结果（1）所有患者HBsAg、HBeAg、HBV-DNA均于术后1-4d转为阴性,术后1周所有患者对HBIG均有反应,HBsAb滴度水平逐渐上升;（2）所有患者于观察期内生存情况均良好,对患者HBsAb滴度水平定期进行监测结果示大部分患者HBsAb滴度水平与预期治疗水平基本符合;（3）1例患者于术后25个月乙肝复发,通过改用阿德弗韦并加大HBIG用量,基本得到控制。结论拉米夫定联合低剂量HBIG预防肝移植后乙肝复发疗效确切,而且可显著降低治疗费用。     

Antiviral treatment for hepatitis B virus recurrence following liver transplantation

The purpose of this study was to identify the factors associated with the recurrence of hepatitis B virus (HBV) following liver transplantation (LT) for HBV‐related disease and to recognize the outcome of treatment for HBV recurrence with oral nucleos(t)ide analogues. Six hundred and sixty‐seven LTs were performed for HBsAg‐positive adult patients in our institute from 1996 to 2010. HBV prophylaxis was performed by hepatitis B immunoglobulin (HBIG) monotherapy or HBIG and entecavir combination therapy. There were 63 cases (11.4%) of HBV recurrences during a median follow‐up of 51 months. The median time to HBV recurrence was 22 months. A preoperative HBV DNA load of more than 10⁵ IU/mL, HBIG monotherapy, and hepatocellular carcinoma in the explant liver were independent risk factors for HBV recurrence following LT in multivariate analysis. Patient survival at 10 yr was 54.2% for HBV‐recurrent patients. Among patients with HBV recurrence, HBsAg seroclearance was achieved in 13 patients (20.6%), but HBsAg seroclearance did not affect survival in these patients after the recurrence of HBV (p = 0.28). The recurrence of HBV led to graft failure in six cases. HBV recurrence should be prevented by strict management of pre‐transplant HBV viremia and an effective post‐transplant HBV prophylaxis.     

182例肝移植病人术后19个月乙肝复发的临床随访观察

目的 肝移植病人术后乙肝复发的临床随访观察.方法 复诊与随访表调查.结果 拉米呋啶和HBIG联用的情况下,8个分中心的182例肝移植病人术后19个月随访期的乙肝复发率为0.55%.若将术后1周内230个研究病例中血清HBsAg未阴转的9个病例(3.91%)视为乙肝复发病例,术后19个月试验与对照组复发率分别为6.89%(6/87),4.21(4/95).采用循证医学方法,分析世界范围内单用HBIG、拉米呋啶及拉米呋啶和HBIG联用3种方法,认为均有不同程度防治肝移植病人术后乙肝复发的效果.结论 该次临床随访时间与多数的历史文献对照观察时间点形成重叠,临床研究与随访的乙肝复发率与既往文献结果吻合,拉米呋啶和HBIG联用是较优的防治策略.