血友病A凝血因子抑制物治疗进展

血友病A患者在输注凝血因子Ⅷ(FⅧ)浓缩物进行替代治疗过程中,最严重的并发症之一是中和抗体(即抑制物)的产生。抑制物产生后可降低或抵消FⅧ浓缩物的作用,加大出血风险及治疗难度。因此,在抑制物形成的背景下,控制出血事件及清除抑制物就显得尤为重要。旁路治疗及免疫耐受诱导治疗是目前血友病A抑制物患者的主要治疗方式,鉴于上述两种方法的限制,国内外学者进行了多方面、多角度的研究,临床试验中的新颖独特的治疗方法可以有效治疗和预防血友病A抑制物患者的出血。     

内源性途径因子假性极度缺乏引起致命性出血病例报道和文献回顾

目的 介绍1例罕见的高滴度FⅨ抑制物引起的多内在途径因子严重缺乏及致命性出血导致多器官功能衰竭的治疗经验及病因分析。方法 1例30岁男性患者，因难治性出血而出现进行性腹胀、血尿、休克、缺氧、急性肾衰竭和肝功能衰竭。采集患者及其父母的柠檬酸抗凝血样本，在自动凝血仪上进行APTT、PT、凝血因子活性和稀释Russell蛇毒试验检测。采用改良的Bethesda法检测因子抑制物。FⅨ基因分析采用直接基因测序。收集患者的家族史和医疗史。检索PubMed数据库中关于类似凝血病的报告，对血友病中类似凝血功能障碍的文献进行了回顾和分析。结果 患者经过连续性肾脏替代治疗（CRRT）、补充凝血因子、重组活化人凝血因子Ⅶ和免疫抑制治疗得以挽救。入院时，患者所有内途径因子水平均接近于0。可以检测到抗FⅧ和FⅨ的高滴度抑制物水平。清除抑制物后，除FⅨ低于正常水平的1%外，其他内因子水平均恢复正常。患者FⅨ基因纯合子外显子2和3缺失，母亲为杂合子携带者。结论 这是一个罕见的重度血友病B(HB)伴高滴度抑制物导致致命性缺血和多器官衰竭的病例。在一个HB病例中检测严重的多种内途径因子缺乏和FⅧ和FⅨ抑制物并存从未报道...     

融浆时间对新鲜冰冻血浆部分凝血因子及血浆蛋白的影响

目的 探讨融浆时间的长短对新鲜冰冻血浆中凝血因子的生物活性及血浆蛋白含量的影响,对指导输血科针对不同型号的融浆仪器选择正确的融浆时间提供理论依据.方法 采用SYSMEX CA-1500型的血凝分析仪,对100份分别置于KJX-IA冰冻血浆解冻箱37℃融解15 min、25 min、35 min的新鲜冰冻血浆样品,测定凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)、凝血酶时间(TTT)、纤维蛋白原(Fib)、凝血因子Ⅶ(FⅦ:C)、凝血因子Ⅷ(FⅧ:C)、凝血因子Ⅸ(FⅨ:C)水平.结果 随融浆时间的延长没有明显改变的有PT、FIB、TT、FⅦ、FⅨ,但会导致APTT延长,FⅧ活性下降,P＞0.05,差异无显著性.结论 融浆时间延长会导致凝血因子FⅧ活性下降,APTT延长,变化差异在参考值范围内,因此日常工作中要保障融浆时间不能过长.     

临床分析23例抗凝血灭鼠剂中毒导致的凝血障碍

目的 探讨抗凝血类灭鼠剂中毒的临床特点及治疗方法.方法 回顾性分析在该院诊治的抗凝血类灭鼠剂中毒导致凝血功能障碍23例患者的临床表现、实验室检查及维生素K1治疗前后凝血功能变化.结果 临床以全身自发性出血为主要表现.凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)和国际标准化比值(INR)均延长,凝血因子Ⅸ(FⅨ)活性显著降低,凝血因子Ⅷ(FⅧ),凝血因子Ⅺ(FⅪ)和凝血因子Ⅻ(FⅫ)活性不变.用维生素K1治疗后PT、APTT和INR与治疗前比较明显缩短(P＜0.01),凝血因子Ⅸ活性与治疗前比较明显升高(P＜0.01),凝血因子Ⅷ,Ⅺ,Ⅻ活性与治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05);23例患者治疗7d后凝血功能基本恢复正常.结论 如患者有多部位反复出血表现,且PT、APTT明显延长,应高度怀疑灭鼠剂中毒的可能.灭鼠剂中毒患者需接受维生素K1长疗程治疗.     

myPKFiT?软件辅助血友病A伴抑制物患者免疫耐受诱导治疗的病例报告

免疫耐受诱导(ITI)治疗是清除血友病A患者体内抑制物的一线治疗方案,应用注射用重组人凝血因子Ⅷ(rFⅧ)开启ITI治疗后的疗效评估及剂量调整是个性化治疗的重要组成部分。FⅧ的药代动力学(PK)参数可用于评估患者ITI治疗是否达到完全耐受,对抑制物滴度进行有效的监测。myPKFiT^?软件是中国首个支持血友病PK指导的管理软件,也是目前国家药品监督管理局唯一批准的FⅧ个体化剂量指导软件,本病例报告中的两例血友病A伴抑制物患者,探索性采用myPKFiT^?软件对其ITI治疗方案进行疗效评估和剂量调整,提示了PK指导在ITI治疗中的积极意义。     

无义突变在血友病的研究进展

血友病（hemophilia）是一组由于凝血因子Ⅷ、Ⅸ（FⅧ、FⅨ）基因缺陷致血浆中FⅧ或FⅨ含量不足或功能缺陷,引起凝血障碍而出血的疾病。包括血友病A（hemophilia A,HA）和血友病B（hemophilia B,HB）,是临床较常见的遗传性出血性疾病,约占先天性出血性疾病的85％。     

重组人凝血因子Ⅷ在中国血友病A患者的有效性及抑制物产生的观察

目的探讨重组人凝血因子Ⅷ（Kogenate FS，拜科奇）在中国血友病A患者的有效性、安全性及抑制物产生率。方法采用拜科奇治疗30例血友病A患者的出血事件，观察其临床止血效果及用药后4周FⅧ抑制物的产生情况。其中11例患者在用药前后进行血、尿便常规、肝肾功、血清病毒学（HBV、HCV、HIV）、FⅧ抑制物、FⅧ活性检测，并于第1次用药后10min、60min检测FⅧ活性；同时随访2年检测FⅧ抑制物。结果11例患者在用药后10min、60min较用药前FⅧ活性明显提高，达到或接近预期升高值；所有30例患者用药后出血症状停止，显效率达100％。每次出血事件约86．7％的患者在≤3次输注即可较好的控制症状，提示具有较好的有效性。30例患者共输注重组FⅧ70次，总计51294u，在用药期间无任何不良反应出现。本研究发现1例患者在用药后4周产生FⅧ抑制物，提示短期抑制物产生率为3．3％（1／30），11例2年随访未见抑制物产生增加趋势。结论重组人凝血因子Ⅷ（Kogenate FS，拜科奇）在中国血友病A患者使用中具有较好的有效性、安全性及较低的抑制物产生率。     

215例血友病A患者因子Ⅷ抑制物形成的环境因素研究

目的研究中国血友病A患者因子Ⅷ(FⅧ)抑制物形成的环境因素。方法监测215例血友病A患者在2年(2007年6月至2009年6月)的连续随访中,FⅧ抑制物发生、变化及转归,并对FⅧ抑制物形成的环境因素进行回顾性分析。结果 215例血友病A患者随访2年FⅧ抑制物累积发生率为11.6%(25/215)。FⅧ抑制物形成的环境因素的多变量分析结果示:①输注原因中短期低剂量预防治疗比按需治疗形成FⅧ抑制物的风险低(OR=0.037,95%CI为0.002～0.616);②血友病越严重,累积暴露日越少,FⅧ抑制物形成风险越高;③发生严重出血事件是FⅧ抑制物形成的高危因素(OR=117.045,95%CI为19.333～708.617);④输注形式和发生重大感染事件与FⅧ抑制物形成无关。结论在中国目前治疗情况下,血友病患者FⅧ抑制物的形成可能与血友病严重程度、输注原因(预防治疗或按需治疗)、累积暴露日和是否发生严重出血事件有关。     

2例小儿颅内恶性肿瘤合并血友病A的围手术期处理

血友病是由于机体缺乏凝血因子而导致的一种遗传性出血性疾病,主要为凝血因子Ⅷ（factor Ⅷ,FⅧ）缺乏的血友病A及凝血因子Ⅸ（factor Ⅸ,FⅨ）缺乏的血友病B。随着凝血因子替代治疗的应用,国内外关于血友病患儿手术治疗的报道逐渐增多［1-4］。神经外科手术本身术中及术后出血风险较高,若合并严重出血性疾病,围手术期风险明显增加。近年来国外已间断有血友病合并颅内恶性肿瘤手术的报道［5］。北京大学第一医院小儿外科于2013年9月至2014年3月收治2例颅内恶性肿瘤合并血友病A患儿,均行开颅手术治疗,围手术期平稳,术后顺利出院,现结合文献分析如下。     

31例获得性凝血因子缺乏症的回顾性分析

目的 探讨获得性凝血因子缺乏症的病因、临床表现、治疗、转归。方法 回顾性分析山东大学齐鲁医院2011年7月至2021年10月确诊为获得性凝血因子缺乏症患者31例的临床资料。获得性血友病A(AHA)患者根据FⅧ抑制物水平分组并进行组间相关性分析。结果 31例获得性凝血因子缺乏症患者中,29例为AHA,2例为获得性凝血因子V缺乏症(AFVD)。AHA最常见临床表现为皮肤瘀斑(62.07%)和肌肉软组织血肿(34.48%),AFVD则分别表现为血尿和皮肤出血点。凝血因子Ⅷ(FⅧ)抑制物滴度高的患者活化的部分凝血活酶时间(APTT)更长,凝血因子Ⅷ活性(FⅧ:C)水平更低,差异有统计学意义(P<0.05),但FⅧ抑制物滴度高低与患者的出血严重程度无相关性。结论 筛查患者病因,结合患者的病因、年龄、基础病及凝血因子水平等实验室检查评估后制定个性化治疗方案,对于获得性凝血因子缺乏症的管理具有重要意义。     

建议普及血友病性关节病的超声检查

推荐理由: 《中华血液学杂志》近期在线预发表了《血友病治疗中国指南(2020年版)》(《指南》),该指南由中华医学会血液学分会血栓与止血学组、中国血友病协作组共同制定。血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病,可分为血友病A和血友病B两种。前者为凝血因子Ⅷ(FⅧ)缺乏,后者为凝血因子Ⅸ(FⅨ)缺乏,分别由相应的凝血因子基因突变所致。近两年来,各种长效凝血因子产品和非因子类产品相继问世,部分产品已经在我国上市(长效凝血因子产品尚未在国内上市),因此有必要对于过去的共识/指南进行更新。本指南仅讨论血友病的治疗,并着重讨论了其非手术治疗。     

血友病的诊断及治疗进展

血友病是X染色体连锁的遗传性出血性疾病,包括血友病A（因子Ⅷ缺乏）和血友病B（因子Ⅸ缺乏）.目前本病唯一有效的治疗措施是凝血因子替代治疗.反复替代治疗可能导致肝炎和HIV病毒感染以及获得性凝血因子抑制物等一系列问题,因此,基因治疗日益成为人们关注的热点,也成为可能完全治愈血友病的方法.     

双特性单克隆抗体依米珠单抗治疗A型血友病的Ⅲ期临床试验达到主终点

罗氏药厂宣布其依米珠单抗(emicizumab)治疗有凝血因子Ⅷ(FⅧ)抑制剂的A型血友病患者的Ⅲ期临床试验达到主终点,用药组一段时间内出血次数明显少于非用药组.最常见副作用是注射部位反应.该药是双特性单克隆抗体,含有激活自然凝血过程需要的凝血因子Ⅸ(FⅨ)和Ⅹ(FⅩ)蛋白.每周皮下注射1次.Ⅲ期临床HAVEN 1试验是随机、多中心、开放研究,评价用该药预防组与无药预防组的药效学、疗效及安全性.共入选109名≥12岁曾按需或预防性使用过旁路作用药物的A型血友病(有FⅧ抑制剂)患者.患者分为用该药预防组(Arm A),非用药预防组(Arm B)和曾用旁路作用药物者再使用该药预防组(Arm C).主终点是用药预防组和非用药预防组的一段时间内出血量比较.次终点是总出血率、关节出血率、自发出血率、靶向关节出血率、生活质量,Arm C组还与先前用旁路作用药物时的出血率和安全性比较.A型血友病是一种严重的遗传性疾病,患者凝血障碍,导致不可控制和自发性出血.患者缺乏足够的FⅧ,不能带来凝血所需的FⅨ和FⅩ蛋白,因而不能形成凝血块和止血.若用替代FⅧ药治疗,可使身体免疫系统产生抗体,即FⅧ抑制剂,从而使身体不可能获得控制出血所需的足够水平的FⅧ.     

基于真实世界回顾性分析竹叶青蛇咬伤患者中西医结合干预下凝血因子的变化规律

【目的】收集分析中西医结合方法治疗下竹叶青蛇咬伤患者的凝血因子与D-二聚体(D-D)的变化规律,探讨蛇伤引起凝血功能障碍的机制。【方法】对2019年6～8月深圳市中医院46例竹叶青蛇咬伤的住院患者开展回顾性真实世界研究,观察分析入院第1天、第3天、第5天的内源性凝血因子4项[抗血友病因子Ⅷ(FⅧ)、血浆凝血活酶Ⅸ(FⅨ)、血浆凝血活酶前质Ⅺ(FⅪ)、接触因子Ⅻ(FⅫ)]、外源性凝血因子4项[凝血酶原Ⅱ(FⅡ)、前加速素易变因子Ⅴ(FⅤ)、前转变素稳定因子Ⅶ(FⅦ)、凝血酶原X(FⅩ)]及D-D水平的变化规律。【结果】(1)蛇咬伤后的第1天,患者的内源性凝血因子除FⅫ无明显变化外,FⅧ显著高于正常值,FIX、FXI有所升高但仍在正常值范围内,且均呈现第1天开始升高、第3天达到高峰、第5天较前回落的规律。(2)蛇咬伤后第1天、第3天、第5天患者的外源性凝血因子FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ水平均无明显变化。(3)蛇咬伤后内源性凝血因子FⅧ、FⅨ、FⅨ水平升高的比例第1天为67.4%、37.0%、21.7%,第3天为76.1%、69.6%、32.6%,第5天为69.6%、63.0%、30.4%;内源性凝血因子FⅫ及外源性凝血因子FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ水平在第1天、第3天、第5天均在正常范围内;而D-D水平升高的比例在第1天、第3天、第5天分别为76.1%、95.7%、95.7%。【结论】(1)蛇毒可使促凝系统活跃,凝血因子水平升高或正常;造成的纤溶系统紊乱以内源性凝血途径为主,对外源性凝血途径无明显干扰。(2)D-D水平升高可作为诊断竹叶青蛇咬伤敏感度较高的实验指标。     

反复输注血液制品对血友病抗体及凝血因子活性的影响

目的 分析反复输注血液制品对血友病抗体及凝血因子活性的影响及临床意义.方法 选取在某院反复接受血液制品（FⅧ制品或FⅨ制品）替代治疗的血友病患者45例为研究对象,记为研究组;同期选取初始输注FⅧ制品或FⅨ制品治疗的血友病患者40例为对照组,FⅧ活性（FⅧ：C）、Ⅸ活性（FⅨ：C）采取一期法检测,FⅧ抗体（FⅧ：Ab）、FⅪ抗体（FⅨ：Ab）采取Bethesda法检测.结果 研究组HA 36例,FⅧ抗体滴度（3.41±1.72） Bu/ml,阳性率16.67％,Hb 9例,FⅨ滴度（2.67±1.53） Bu/ml,阳性率11.11％,抗体高、中、低分型依次为l例、4例和40例;对照组HA 32例,FⅧ抗体滴度（1.02±0.84） Bu/ml,阳性率6.25％,Hb 8例,FⅨ滴度（0.79 ±0.69） Bu/ml,阳性率0％;两组在FⅧ抗体滴度及总抗体阳性率、FⅧ抗体滴度对比差异上均显著（P＜0.05）.结论 反复输注FⅧ制品或FⅨ制品行血液替代,与血友病患者凝血因子抗体产生有直接的关系,这会降低凝血因子活性,不利于血友病的出血治疗.     

白细胞滤器对新鲜冰冻血浆凝血因子及血浆蛋白的影响

目的探讨经白细胞过滤器过滤后的新鲜冰冻血浆（Fresh frozen plasma，FFP）中凝血因子的生物活性及血浆蛋白含量变化。方法随机抽取30份新鲜冰冻血浆，置于37℃水浴融化，在超净工作台内留取过滤前后血浆样本各2ml，使用Sysmex1500全自动血凝仪测定凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fbg）、凝血因子Ⅶ（FⅦ：C）、凝血因子Ⅷ（FⅧ：C）、凝血因子Ⅸ（FⅨ：C）水平；用BECKMAN LX20全自动生化分析仪对TP、ALB进行检测。结果过滤前后的新鲜冰冻血浆TT、Fbg、FⅦ、FⅨ、TP、ALB水平的差异均无显著性（P〉0．05）。APTT、PT、FⅧ过滤后的差异有显著性（P〈0．05），但仍在参考值范围内。结论过滤前后新鲜冰冻血浆中凝血因子的活性差异变化及血浆蛋白的含量在参考值范围内，适用于临床治疗。     

凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ活性检测影响因素的分析

目的 验证离心力对凝血因子FⅧ（FⅧ）活性和凝血因子FⅨ（FⅨ）活性检测的影响。方法 用全自动血凝分析仪测定室温700 g、1500 g、396 g和4℃1000 g、1500 g离心15 min以及4℃2700 g离心10 min，不同离心力条件下即刻和冷冻后48 h FⅧ和FⅨ的活性并进行数据统计分析。结果 6种不同离心方法得到的血浆，不管是立即检测还是冻存后检测，FⅧ和FⅨ的活性水平在不同离心力条件下没有显著性差异（P>0.05），同一离心力条件下冷冻后FⅧ活性水平跟即刻检测结果有统计学差异（P<0.05），同一离心条件下FⅨ活性在即刻和冷冻后检测结果无统计学差异（P>0.05）。结论 从离心机类型、离心力转速到离心时间和离心温度多方面分析，在一定离心力范围内不同离心力对FⅧ活性和FⅨ活性检测的影响不大，冻融会影响凝血因子Ⅷ活性水平检测，凝血因子Ⅸ活性检测不受冻融影响。     

获得性凝血功能障碍(Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ因子同时缺乏)报告1例

多个凝血因子同时缺乏致凝血功能异常系获得性因素所致,部分获得性凝血功能障碍是由于体内产生抗凝血因子抗体即抑制物而引起的出血性疾病,而其致Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ凝血因子同时缺乏的病例在临床上极为罕见.我科收洽了1例获得性凝血功能障碍(Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ因子同时缺乏),现报道如下: 1 临床资料 患者,男,59岁,20+年前因碰撞致双大腿内侧形成血肿于当地医院行手术治疗后出血不止,发现凝血异常,输注血浆后病情好转.后患者反复因鼻衄、牙龈血肿、双侧腹股沟区软组织血肿入院,诊断为“Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ凝血因子缺乏”,予以输注血浆等治疗后病情可控制.5-年需加用激素治疗,病情方可控制.     

全淋巴细胞清除治疗儿童难治性获得性血友病甲1例

获得性血友病甲(HAA)是指体内产生凝血因子FⅧ(FactorⅧ)特异性抗体而导致的出血性疾病,临床表现与遗传性血友病甲相似,每年发生率为1/1,000,000,但常见于老年人及产后妇女,儿童少见.临床治疗以输注新鲜血浆或浓缩FⅧ止血,糖皮质激素加环磷酰胺免疫治疗一般疗效较好.     

获得性凝血因子Ⅷ缺乏1例报道

获得性凝血因子Ⅷ(factorⅧ,FⅧ)缺乏是由于某种原因导致患者血浆中凝血因子Ⅷ活性降低,患者的止血、凝血及纤维蛋白溶解等机制的缺陷或异常,而引起自发性出血或轻微损伤后出血不止的疾病.我院血液内科诊治1例,报告如下.