TACE治疗原发性肝癌后HIF-1α表达与肿瘤复发及转移的关系

经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗原发性肝癌是目前除手术外的首选治疗方法.但TACE术后造成肝癌组织内部绝对缺氧的微环境导致缺氧诱导因子-1(HIF-1)的分泌增多、降解减少,可上调靶基因如糖酵解酶、血管内皮生长因子(VEGF)和促红细胞生成素(EPO)等的表达,从而增强无氧酵解并诱导血管生成.其与恶性肿瘤的复发及转移密切相关.     

TACE联合分子靶向药物治疗原发性肝癌的研究进展

传统放化疗对于不能手术的肝癌疗效有限,以经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）为主的综合治疗措施仍然是当前主要手段。然而反复的TACE可加重病人肝脏损伤,且栓塞治疗后局部缺血、缺氧,促进了血管内皮生长因子的活化,进而促进新生血管形成,导致肿瘤复发,降低疗效。近年来,分子靶向药物,尤其是多靶点索拉非尼的出现,开创了肿瘤治疗新领域,已成为当今肿瘤治疗的热点之一。TACE联合分子靶向药物具有独特优势,局部高浓度靶向药物导入及持续释放,不仅可提高抗肿瘤效果,还可弥补TACE术后复发等不足。两者具有良好的协同作用。现就TACE联合分子靶向药物治疗原发性肝癌的研究进展予以综述。     

肝动脉化疗栓塞对肝癌生物学特性的影响

经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arte-rial chemoembolization,TACE)是目前肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)非手术疗法中应用最广泛的方法之一,但其远期疗效仍不能令人满意。多项病理研究表明,TACE虽能使HCC肿瘤病灶大部分发生凝固坏死,但发生完全坏死者少见,多数病灶内仍可见残存的肿瘤细胞,从而成为肿瘤复发转移的根源,也严重影响了TACE远期疗效[1,2]。HCC的残存及复发是十分复杂的过程,其影响因素包括肿瘤增殖的活性增加、抗凋亡基因表达、促血管生成因子表达及新生血管生成、黏附因子、多药耐药基因及端粒酶异…     

肝动脉化疗栓塞术后残癌组织血管内皮生长因子表达的研究

目的研究肝细胞癌(HCC)经导管动脉化疗栓塞(TACE)后残癌组织血管内皮细胞生长因子(VEGF)的表达情况及其意义.资料与方法经病理证实的HCC63例,包括单纯手术切除42例(对照组),TACE术后行Ⅱ期手术切除21例(TACE组),TACE组患者手术前接受1～2次不等的TACE术治疗,均按统一规范标准给予化疗药物灌注 栓塞治疗,术中所用药物及栓塞材料为:5-Fu750～1500mg/次,顺铂80～120mg/次,吡柔比星20～40mg/次,羟基喜树碱20～30mg/次,40%超液化碘油20～30ml/次,明胶海绵1/5～1/3块/次.对手术切除标本进行免疫组织化学染色,其中TACE组取病灶边缘残存肿瘤部分,检测肿瘤组织VEGF的表达.结果 对照组VEGF阳性染色细胞数为138.26±65.24,TACE组残存肿瘤组织VEGF阳性染色细胞数为243.66±88.88,二者之间比较有显著性差异(t=5.34,P＜0.01),TACE显著上调了VEGF蛋白的表达.结论 TACE治疗后残癌组织存在丰富的肿瘤血供,残存肿瘤细胞VEGF表达明显升高,新生血管生成及VEGF的表达可能在栓塞后残癌组织血供重建中起到重要的作用.     

肝癌抗肿瘤血管生成研究进展

现阶段肿瘤血管生成的研究已深人到分子水平,而肝癌外科手术或经导管动脉内化疗栓塞（TACE）术后肿瘤复发和转移肿瘤血管生成有着不同程度的关系,因此肝癌外科手术或TACE结合血管生成抑制剂能抑制肿瘤血管形成,提高肿瘤治疗效果。     

TACE联合分子靶向药物治疗原发性肝癌的研究进展

传统放化疗对于不能手术的肝癌疗效有限,以经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)为主的综合治疗措施仍然是当前主要手段.然而反复的TACE可加重病人肝脏损伤,且栓塞治疗后局部缺血、缺氧,促进了血管内皮生长因子的活化,进而促进新生血管形成,导致肿瘤复发,降低疗效.近年来,分子靶向药物,尤其是多靶点索拉非尼的出现,开创了肿瘤治疗新领域,已成为当今肿瘤治疗的热点之一.TACE联合分子靶向药物具有独特优势,局部高浓度靶向药物导入及持续释放,不仅可提高抗肿瘤效果,还可弥补TACE术后复发等不足.两者具有良好的协同作用.现就TACE联合分子靶向药物治疗原发性肝癌的研究进展予以综述.     

经导管动脉化疗栓塞联合内皮抑素对兔VX2肝移植瘤新生血管生成的影响

目的 探讨兔VX2肝移植瘤经介入治疗联合应用内皮抑素(endostatin,ES)治疗后,残瘤组织微血管密度(micmvagcular density,MVD)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表达情况及其相关性.方法 建立兔VX2肝移植瘤模型,随机分为对照组(n=10)、经导管动脉化疗栓塞(TACE)组(碘油+阿霉素,n=10)和TACE联合抗血管生成组(碘油+阿霉素+ES,n=10),术后1周取出病理标本,用免疫组织化学染色分别检测残瘤组织VEGF和MVD的表达,3组间的比较采用方差分析.结果 对照组、TACE组和TACE联合抗血管生成组的VEGF平均吸光度值(A)分别为0.130 ±0.038、0.200±0.049和0.120±0.047(F=9.42,P＜0.01),TACE组表达水平最高,与其余两组比较差异有统计学意义(q值分别为4.93、5.63,P＜0.01),TACE联合抗血管生成组VEGF的表达水平低于对照组,但两组之间差异无统计学意义(q=0.70,P＞0.05);各组MVD值分别为(80 ±17)、(84±16)和(57±13)个/高倍镜(F=8.70,P＜0.01),TACE联合抗血管生成组MVD值最低,与其余两组比较均有统计学意义(q值分别为4.63、5.48,P＜0.01),对照组和TACE组之间差异无统计学意义(q=0.85,P＞0.05).结论 TACE联合应用内皮抑素治疗较单纯化疗栓塞可以明显降低肿瘤VEGF的表达,并可显著减少肿瘤微血管的形成,影响肿瘤的预后.     

血清血管内皮细胞生长因子与肝细胞癌临床关系的研究

目的检测肝细胞癌(HCC)经导管化疗栓塞(TACE)前血清血管内皮细胞生长因子(VEGF)水平,并研究其与HCC侵袭,特别是复发转移的关系. 资料与方法前瞻性对30例HCC患者分别于术前取外周静脉血采用酶联免疫夹心法(ELISA)定量测量血清VEGF水平,于TACE术后3个月评估患者肝癌复发转移发生情况,同时以20例健康男性作为对照组予以对照. 结果 (1)对照组20例血清VEGF水平为22.82±10.95ng/L;(2)30例HCC患者术前血清VEGF水平为154.47±90.17ng/L,与对照组比较有统计学意义(P=0.0001);(3)转移肝癌组患者术前的血清VEGF为211.06±112.11ng/L,显著高于非转移肝癌组患者(135.79±49.82ng/L,P＜0.05).追踪半年期间,血清VEGF高水平组(＞100ng/L)患者中74%再发;而血清VEGF低水平组(＜100ng/L)的患者中无1例再发. 结论血清VEGF高水平是对应的肿瘤组织高表达的结果,与TACE术后HCC复发转移发生有关,HCC患者在TACE术前的血清VEGF水平可以作为预测HCC患者介入后复发转移的生物学指标.     

缺氧诱导因子-1α在兔VX2肝癌模型TACE术后的表达及其临床意义

目的 探讨缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)在兔VX2肝癌模型TACE术后的表达及其与肿瘤血管生成的相关性.方法 24只荷VX2瘤兔随机分为3组,每组8只.对照组:经肝动脉注入生理盐水2ml;TAE组:单纯碘油(UFLP)0.5～0.8 ml栓塞,TACE组:碘油抗癌药混悬液(UFLP THP)栓塞,UFLP 0.5～O.8 ml,THP 2 mg.于术后2周应用免疫组化法分别检测肿瘤组织中HIF-1α、血管内皮生长因子(VEGF)的表达,用CD34单克隆抗体标记肿瘤血管内皮细胞,计数肿瘤组织中的微血管密度(MVD).结果 TAE组和TACE组HIF-1α、VEGF表达与MVD值均明显高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05),HIF-1α与VEGF的表达及MVD的变化呈正相关(rs=0.537,P＜0.01;rs=0.423,P＜0.05).结论 TACE能明显上调HIF-1α的表达,HIF-1α通过调控其下级基因VEGF的表达而促进肿瘤血管的生成,影响肝癌的预后.     

原发性肝癌经导管动脉化疗栓塞术治疗前后血清血管内皮生长因子与CT灌注成像的相关性研究

目的探讨原发性肝癌（PLC）患者行经导管动脉栓塞（TACE）术前、术后血清血管内皮生长因子（VEGF）与肿瘤组织CT灌注参数的相关性。方法对18例PLC患者TACE术前1d,术后6～8d、32～40d行血清VEGF检测及CT灌注扫描成像（CTPI）,得到血清VEGF、肿瘤组织肝动脉灌注量（ALP）、门静脉灌注量（PVP）、肝动脉灌注指数（HPI）等参数值,并进行统计学分析。结果根据TACE治疗效果分为完全缓解（CR）组和部分缓解及无变化（PR＋SD）组。术前两组血清VEGF及ALP、PVP、HPI差异无统计学意义（P〉0.05）;术后6～8d两组血清VEGF及PVP较术前变化差异无统计学意义（P〉0.05）,而ALP、HPI较术前明显降低（P〈0.05）。术后32～40d,CR组血清VEGF较术前明显降低（P〈0.05）,PR＋SD组则较术前增高,但差异无统计学意义（P=0.221）。血清VEGF与肿瘤组织ALP、HPI呈正相关。结论血清VEGF能间接反映TACE术后肿瘤组织微血管及侧支循环生成情况 CTPI能直观和定量反映肿瘤组织TACE术前后的血流动力学变化 血清VEGF与肿瘤组织ALP、HPI呈正相关。故联合应用血清VEGF及CTPI有助于TACE疗效的评价,对进一步治疗时间、方案的确定提供重要参考依据。     

TACE联合内皮抑素对兔VX2肝移植瘤的血流动力学影响的超声评价

目的 利用多普勒超声研究TACE联合内皮抑素栓塞治疗后兔VX2肝移植瘤及肝脏的血流动力学变化。方法 20只荷瘤兔,随机分为对照组和抗血管生成组,每组10只,抗血管生成组经兔肝动脉给予内皮抑素＋超液化碘油＋阿霉素栓塞治疗,对照组以生理盐水代替。1周后多普勒超声观察肿瘤血供及肝动脉、门静脉血流动力学变化,检测结果与治疗前相应血管的多普勒血流参数进行比较。结果 对照组治疗后肝动脉最大血流速度增大（P〈0．05）,肝动脉阻力指数和门静脉血流速度无明显变化（P〉0．05）;抗血管生成组栓塞后肝动脉血流速度明显降低（P〈0．05）,阻力指数增大（P〈0．05）,门静脉血流速度无明显变化（P〈0．05）。治疗前所有病灶内及其周边多普勒超声均可检测出较丰富血流信号,治疗后显示抗血管生成组瘤内及瘤周血流信号均明显减弱,部分消失。结论 TACE联合内皮抑素可有效地阻断兔VX2肝移植瘤供血,多普勒超声可显示该血流的变化,便于对其疗效进行及时评价。     

ACE联合分子靶向药物及免疫检查点抑制剂治疗肝癌的研究进展

【摘要】 目前,肝动脉栓塞化疗（transarterial chemoembolization,TACE）是中晚期肝细胞癌（HCC）的首选治疗方法。随着多靶点信号转导抑制剂及免疫治疗药物的发展,其在HCC治疗中有着越来越重要的地位。近年来TACE联合分子靶向药物或免疫治疗药物展示出较好的疗效,TACE联合索拉非尼、仑伐替尼、阿帕替尼等治疗中晚期HCC的中位无进展生存期（median progression-free survival,mPFS）以及总生存期（overall survival, OS）明显延长。TACE联合纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗等免疫治疗药物对中晚期HCC,也显示出良好的mPFS和OS率。现将TACE联合分子靶向药物及免疫药物治疗HCC的研究进展概述如下。     

动脉内恩度联合化疗栓塞术治疗原发性肝癌前后CT灌注成像的随机对照研究

目的 随机对照研究动脉内重组人血管内皮抑制素(恩度TM EndostarTM)联合化疗栓塞(TACE)治疗原发性肝癌(HCC)前后CT灌注参数的变化.资料与方法 40例临床诊断为HCC的患者,随机分成两组,各加例,分别使用动脉内恩度加TACE术及单纯TACE术,所有病例于TACE术前、术后1个月行CT灌注成像(CTPI)扫描,测量肿瘤组织治疗前后血流量(BF)、血容量(BV)、血管表面渗透面积(PS)、肝动脉灌注值(ALP)、门静脉灌注值(PVP)及肝脏灌注指数(HPI).结果 动脉内恩度加TACE术组HCC患者术后1个月CTPI扫描肿瘤组织BF、ALP及HPI水平较术前降低,PVP水平较术前升高,BV、PS水平与术前相比无显著性差异;单纯TACE术组HCC患者术后1个月ALP水平较术前降低,PVP水平较术前升高,BV、BF、PS及HPI水平与术前相比无显著性差异.结论 通过比较两组HCC患者TACE前后CT灌注参数的变化,说明恩度对肿瘤血管生成有一定的抑制作用.     

肝动脉化疗栓塞对肝癌肿瘤新生血管生成及血管内皮细胞生长因子表达的影响

目的研究肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)经导管动脉化疗栓塞(transcatheterarterialchemoembolization,TACE)后残癌组织微血管密度(microvesseldensity,MVD)、微血管直径、血管内皮细胞生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)的表达情况及其意义。方法经病理证实的HCC63例,包括单纯手术切除42例(对照组),TACE术后行Ⅱ期手术切除21例(TACE组)。TACE组患者手术前接受1~2次不等的TACE治疗,均按统一规范标准给予化疗药物灌注+栓塞治疗。对手术切除标本进行免疫组织化学染色,其中TACE组取病灶边缘残存肿瘤部分,检测肿瘤组织的MVD、微血管直径及肿瘤细胞VEGF的表达。结果对照组MVD值为(5169±1817)条,TACE组MVD值为(5857±1575)条,二者之间比较差异无统计学意义(t=148,P>005);对照组微血管直径为(1762±1054)μm,TACE组微血管直径为(1579±765)μm,二者之间比较差异无显著性意义(t=071,P>005)。对照组VEGF阳性染色细胞数为13826±6524,TACE组VEGF阳性染色细胞数为24366±8888,二者之间比较差异有统计学意义(t=534,P<001),TACE显著上调了VEGF蛋白的表达;VEGF阳性染色细胞数与MVD明显相关(r=04936,t=44329,P<005)。结论化疗栓塞术后残癌组织存在丰富的肿瘤血供,残癌组织肿瘤细胞VEGF表达明显升     

18F-FDG PET/CT显像在肝细胞癌TACE术后残留或复发病灶检出中的应用价值

目的探讨¹⁸F-FDG PET/CT显像在肝细胞癌（HCC）TACE术后残留或复发病灶检出中的应用价值。方法收集23例经TACE治疗后HCC残留或复发患者临床及PET/CT检查资料,患者均于TACE治疗后1.5～7个月行全身¹⁸F-FDG PET/CT显像,1周内行DSA造影并接受介入治疗。重点评价2种检查方法对肿瘤残留或复发的显示能力。结果全组23例患者均顺利完成PET/CT显像检查及DSA造影检查。DSA造影证实肝内肿瘤残留或复发灶46个,PET/CT显像检出肝内肿瘤残留或复发灶共45个。以DSA作为参考标准,PET/CT显示肿瘤残留或复发灶的灵敏度为97.8%（45/46）,特异度为100%,准确率为97.9%（46/47）;PET/CT与DSA检出肿瘤残留或复发灶的结果比较差异无统计学意义（P>0.05）;两者检出肿瘤灶的吻合度差异有统计学意义,且吻合度较强（系数k=0.657,P=0.000）。另外,¹⁸F-FDG PET/CT全身显像新发现肝外转移3例,其中双肺转移1例,右侧肾上腺及肝门区、腹膜后区淋巴结转移1例,左髂骨转移1例。结论 ¹⁸F-FDG PET/CT显像能够准确、直观地显示经TACE治疗后HCC残留或复发病灶,且真实性和可靠性好;同时¹⁸F-FDG PET/CT全身显像检查是肿瘤远处转移探测最有效的方法,可较全面评估患者病情,协助临床确定个体化治疗方案具有重要价值。     

肝癌经导管肝动脉化疗栓塞后PET／CT显像的临床价值

目的探讨^18F-脱氧葡萄糖（FDG）PET／CT检查评估肝细胞肝癌（HCC）经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗后肿瘤活性及对转移灶的检出能力。方法22例HCC患者TACE后进行^18F-FDGPET／CT检查,以临床随访及部分病理结果为标准进行对照分析。结果22例患者中,18例复发或转移,其余4例全身未见明显FDG代谢异常增高灶。16例患者肝内有1个或多个^18F-FDG放射陛增高灶,其中5例碘油沉积区和非碘油沉积区均有FDG浓聚灶,13例并发肝外转移病灶;2例肝内FDG显像阴性但腹膜后淋巴结放射性浓聚。转移灶分布：肺和淋巴结转移各9例,骨转移2例,门静脉瘤栓和膈脚转移各1例。经随访证实2例肝内^18F-FDG显像为假阴性,^18F-FDGPET／CT检查对肝内肿瘤复发或转移灶的探测灵敏度为88．9％（16／18）,特异性为4／4,准确性为90．9％（20／22）;全身显像对肿瘤复发或转移检测的灵敏度为94．7％（18／19）,特异性为3／3,准确性为95．5％（21／22）。结论^18F-FDGPET／CT显像对HCC介入治疗后的残留或复发灶探测有较高的灵敏度,对肝外转移病灶的检出具有独特的优势。     

经导管动脉化疗栓塞联合索拉非尼治疗兔VX2肝种植瘤MSCT灌注与病理及免疫组化的对照研究

目的 探讨应用抑制肿瘤血管生成药物以进一步提高经导管动脉化疗栓塞(TACE)疗效方法的可行性.方法 30只新西兰大白兔建立兔VX2肝种植瘤模型,将模型兔随机分成 A、B、C 3组,每组 10只.A组为生理盐水对照组,B组为TACE治疗组,C 组为TACE + 索拉非尼联合治疗组.VX2肝种植瘤模型兔于治疗前(治疗时间选择接种VX2肿瘤组织2周)及治疗后第1、2、3周行CT平扫观察肿瘤生长情况.于治疗前与治疗后第3周行CT灌注扫描并记录肿瘤的肝血流量(HBF)、肝血容积(HBV)、平均通过时间(MTT)、毛细血管表面通透性(PS) 和肝动脉分数(HAF)等参数值.然后处死实验兔,进行病理以及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)与CD34免疫组织化学染色.检测VEGF与CD34的表达情况.结果 治疗后不同时期各组两两比较肿瘤大小与肿瘤生长率均有显著性差异(P<0.01).治疗前后B组、C组的HAF、HBF值差异有统计学意义(P<0.01).不同肿瘤组间VEGF表达及MVD计数差异有统计学意义(P<0.01).结论 索拉非尼与TACE联合应用能够抑制肿瘤生长,并提高VX2瘤治疗的疗效.     

肝动脉阻断对大鼠种植性肝癌的HIF-1α及VEGF表达的影响

目的探讨肝肿瘤行肝动脉栓塞术后肿瘤组织缺氧产生相关的分子生物学改变。材料与方法24只Wistar大白鼠肝左叶种植Walker-256肿瘤后随机分为两组,肿瘤植入后第8d行肝动脉结扎和单纯开腹手术。术后第1、3、7、12d各处死3只大鼠,取出肝肿瘤,通过免疫组织化学染色检测缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）及血管内皮生长因子（VEGF）表达,采用彩色图像分析系统计算平均光密度;SPSS软件作统计学分析。结果肝动脉结扎术后第1、3d,肝动脉结扎组的HIF-1α及VEGF表达显著高于剖腹对照组（P〈0．05）。术后第7、12d,HIF-1α与VEGF表达两组间无显著性差异（P〉0．05）。肝动脉结扎组中,HIF-1α与VEGF表达具有良好的相关性（r=0．60,P〈0．05）。结论肝动脉阻断后缺氧微环境刺激肿瘤细胞通过HIF-1通路产生适应性改变。     

不同治疗方案对晚期肝细胞性肝癌预后的影响及因素分析

目的：研究单纯和联合治疗方案对晚期肝细胞肝癌（HCC）预后的影响,分析影响预后的主要因素。 方法：回顾性分析2014年我院收治的133例晚期HCC患者,统计24项预后相关数据,采用Cox单因素和多因素回归模型分析预后影响因素。统计患者接受的所有治疗方式,并分为3种治疗方案：（1）保守治疗58例;（2）单纯肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗58例;（3）联合治疗17例：TACE联合索拉菲尼或者TACE联合立体定向放疗（SBRT）。Kaplan-Meier法绘制生存曲线,并使用Log-rank检验比较患者生存期差异。 结果：133例患者总体中位生存期为7.6个月,其中6个月、1年、2年的生存率分别为57%、30%、12%。多因素分析证明Child-Pugh分级、门静脉癌栓类型、肝外转移类型以及甲胎蛋白水平为影响预后的独立因素。治疗方案上,TACE联合索拉菲尼与TACE联合SBRT之间无明显差异,但均明显优于单纯TACE治疗,且单纯TACE治疗明显优于保守治疗。 结论：Child-Pugh分级、门静脉癌栓类型、肝外转移类型和甲胎蛋白水平是影响晚期HCC预后的独立因素。TACE联合索拉菲尼或TACE联合SBRT的预后均优于单纯TACE治疗,单纯TACE治疗优于保守治疗。     

原发性肝癌促血管生成因子研究进展

肝癌是常见的富血管肿瘤,在我国发病率和死亡率均极高,严重危害人体健康。目前外科手术是其主要治疗方法。对不能行外科切除的肝癌,经导管动脉内化疗栓塞(transcatheterarterial chemoembolization,TACE)是首选治疗方法,但其疗效均不甚理想。肿瘤血管生成因子是影响其疗效的重要因素,在肿瘤切除术或TACE术后复发和转移中发挥着重要作用。肿瘤血管生成与肿瘤生长及转移1939年有学者提出了肿瘤能诱发宿主新生血管形成。1971年Folkman[1]首次提出假说,认为实体肿瘤生长到一定程度后(通常为1~2 mm3),其进一步生长要依赖于新生血管生成用于持…