肿瘤微环境响应型智能纳米药物载体的研究进展

随着纳米技术的发展及肿瘤微环境研究的深入,基于肿瘤微环境设计的刺激响应型智能纳米药物载体在抗肿瘤药物递送系统中受到了广泛瞩目。该智能纳米药物载体可在体内稳定转运,抵达肿瘤靶组织或靶细胞后在肿瘤微环境刺激下载体结构发生响应,有效控制负载药物的转运部位和释放速度,从而显著提高靶点药物浓度,增加其抗肿瘤活性并降低其不良反应。常见的肿瘤微环境刺激因子有:pH、还原物质、酶浓度、活性氧(reactive oxygen species,ROS)、三磷酸腺苷(adenosine-5′-triphosphate,ATP)等。本文主要从pH响应型、酶响应型、还原响应型、ROS响应型、ATP响应型智能给药系统5个方面,综述了肿瘤微环境刺激响应型智能纳米药物载体在抗肿瘤领域的新研究与新进展,并对其未来的研究方向进行了展望。     

肿瘤CD44受体靶向及pH敏感寡聚透明质酸-缩酮载体的制备及表征

利用组氨酸将母体材料寡聚透明质酸和pH敏感材料薄荷缩酮连接,制备了具有pH敏感和CD44受体靶向的寡聚透明质酸-缩酮载体,用¹H NMR和ESI-MS进行结构表征,并初步考察了寡聚透明质酸-缩酮载体材料胶束的制备、电镜形貌特征及pH敏感特性。结果表明,合成了两亲性的寡聚透明质酸-缩酮载体,在水中可自组装形成胶束,电镜形态为类球形,粒径100 nm左右,并且具有一定pH敏感性。因此,寡聚透明质酸-缩酮可作为新型CD44受体及pH敏感肿瘤靶向载体。     

新型肝靶向载体N-乳糖酰化壳聚糖的制备与表征

目的：将肝靶向基团半乳糖基引入到壳聚糖的结构中,制备N-乳糖酰化壳聚糖。方法：以天然聚合物壳聚糖为原料,在其2-NH2引入乳糖酸,制得酰化产物,用FTIR、^13CNMR,^1HNMR时其进行表征。用粉末X衍射、DSC、TG对其物理性质进行分析。结果与结论：制得了新型的取代度为20%的N-取代的乳糖酰化壳聚糖载体。     

肿瘤靶向载体N-正辛基-N′-琥珀酰基壳聚糖的制备和结构表征

目的:对壳聚糖的结构进行修饰,制备N-正辛基-N′-琥珀酰基壳聚糖。方法:以壳聚糖为原料,通过与正辛醛、丁二酸酐反应,在其2位氨基引入琥珀酰基和正辛基。产物用FTIR、1HNMR、元素分析对其进行表征。用粉末X-衍射、DSC、TG对其物理性质进行分析,并初步考察了其对K562肿瘤细胞的亲和性。结果:合成了N-正辛基-N′-琥珀酰基壳聚糖,其结晶程度下降,水溶性增加,与K562肿瘤细胞亲和性较好。结论:N-正辛基-N′-琥珀酰基壳聚糖可作为新型肿瘤靶向载体。     

纳米载药系统靶向肿瘤微环境治疗策略

肿瘤的发生通常被认为是内在遗传物质与机体的内外环境相互作用的结果,在肿瘤的发生、生长、侵袭和转移的过程中,肿瘤微环境有着极大的促进作用,其不仅提供了一个肿瘤细胞浸润的场所,还促进肿瘤与其进行酶和细胞因子等物质的交换,帮助肿瘤细胞增殖、分化、自我更新,同时改变宿主的微环境,因此靶向肿瘤微环境的治疗是一种重要手段。随着近年来纳米给药技术发展迅速,给肿瘤的诊断治疗带来新的途径,但肿瘤血管异常、间质压力高等微环境因素限制了纳米给药系统的传递效果,纳米粒表面化学也正从传统的合成聚合物发展到更多的生物激发策略。本文主要从肿瘤微环境的相关靶点及不同类型纳米载药系统靶向策略进行详细综述,并提出了改善纳米药物传递系统的方法与思考。     

探究肿瘤靶向物载体的细胞靶向性

目的：探讨和分析肿瘤靶向物载体的细胞靶向性。方法选择293T细胞和H460细胞作为实验标本,实验地点选择该院实验室,时间为2016年2—3月,选择合成的SP5-52、阿霉素、第4代聚酰胺—胺、超滤离心管、荧光分子异硫氰酸荧光素等,并总结和探讨肿瘤靶向性药物所具有的细胞靶向性。结果在常规药物制剂的条件下对抗肿瘤药物新型靶向载体系统进行发展,并且改善药物在载体内部的代谢动力学相关特征,能够让药物向富集到肿瘤药部位、肿瘤细胞内部聚集,保证疗效得到提升,毒副作用逐渐减小,检测浓度范围之内细胞存活率超过80%,其中G4-Ac毒性为90%、G4-Ac-FITC为87%、而G4-Ac-FITC-SP5-52细胞毒性为97%,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论在科学技术不断发展和进步的影响下,抗癌药物剂型的研究工作开始朝着靶向、高效、智能化方向发展,理想药物剂型具有控释、缓释、靶向发展前景较为广阔,值得在;临床运用上进行使用和推广。     

肿瘤靶向载体N-正辛基-N′-琥珀酰基壳聚糖的制备和结构表征

目的:对壳聚糖的结构进行修饰,制备N-正辛基-N′-琥珀酰基壳聚糖。方法:以壳聚糖为原料,通过与正辛醛、丁二酸酐反应,在其2位氨基引入琥珀酰基和正辛基。产物用FTIR、1HNMR、元素分析对其进行表征。用粉末X-衍射、DSC、TG对其物理性质进行分析,并初步考察了其对K562肿瘤细胞的亲和性。结果:合成了N-正辛基-N′-琥珀酰基壳聚糖,其结晶程度下降,水溶性增加,与K562肿瘤细胞亲和性较好。结论:N-正辛基-N′-琥珀酰基壳聚糖可作为新型肿瘤靶向载体。     

纳米载体靶向肿瘤相关巨噬细胞治疗肿瘤新策略

肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophage,TAM)占实体肿瘤质量的50％左右,是肿瘤微环境的重要组成部分,能够促进肿瘤生长、刺激血管生成和抑制免疫反应等.将TAM作为治疗靶点,实现纳米载体在瘤内合理分布以及有效抑制肿瘤的目的,是新型纳米载体的研究方向.本文简述TAM在传递纳米载体方面的优势,列举药物靶向TAM治疗肿瘤的应用实例,阐明巨噬细胞介导的药物传递方式以及靶向TAM的治疗策略是未来治疗肿瘤的一个新方向.     

肿瘤靶向治疗药物载体的研究进展

传统抗肿瘤药物最大的治疗缺陷是药物作用多是非选择性的,在杀伤癌细胞的同时,对正常组织产生较强的毒副作用。因此针对癌组织的肿瘤靶向治疗成为国内外研究的热点,目前采用靶向性强的药物载体来提高抗肿瘤药物的有效利用率取得了不错的研究进展。本文就靶向制剂设计模式、靶向治疗药物载体系统、靶向药物载体的研究现状进行了的综述。     

肿瘤特异靶向性药物载体的研究进展

现代生物技术迅猛发展,针对肿瘤细胞的特异靶向性治疗面临着前所未有的机遇和挑战,同时,肿瘤治疗中的特异靶向药物载体也随着多学科综合性发展而不断出现,如抗体载体、配体载体、活性多肽载体、微粒复合载体等。通过对这些特异靶向药物载体的了解,有助于进一步研究和不断完善现有的肿瘤特异靶向治疗。本文综述了目前在临床和实验研究中几种常见的肿瘤特异靶向药物载体的研究进展。     

基于点击化学修饰的肿瘤靶向阿霉素脂质体的制备与表征

首先合成了叠氮化的胆固醇和炔基化的奥曲肽,并基于叠氮化的胆固醇制备了叠氮修饰的阿霉素脂质体Dox@N₃-L;随后利用点击反应在其表面修饰了具有肿瘤靶向功能的奥曲肽,得到奥曲肽靶向阿霉素脂质体Dox@Oct-L;最后考察了点击反应的进程、点击修饰对药物包封率的影响以及脂质体的体外靶向性。结果表明,通过点击反应能成功将奥曲肽修饰到载药载体表面,点击修饰对脂质体中荷载的药物没有影响,包封率为99.8%,与点击前无显著差异。细胞毒性实验结果显示,Dox@Oct-L对肿瘤细胞HepG2的杀伤作用强于Dox@N₃-L,表明Dox@Oct-L对HepG2细胞具有一定的靶向性。因此,利用点击化学在荷载药物的载体表面修饰是一种温和有效的方式,可方便地实现载药载体表面的功能化。     

用于肿瘤靶向性X线CT造影剂和抗肿瘤药物传递的多功能含碘纳米粒子的制备和表征

目的:制备用于肿瘤靶向性X线CT造影剂和抗肿瘤药物传递的多功能含碘纳米粒子,用于肿瘤诊断和治疗。方法:利用沉淀聚合法制备含碘聚合物纳米粒子P（MATIB-co-MBA-co-GMA）-FA-AuNP,该纳米粒子以2-甲基丙烯酰（3-酰胺-2,4,6-三碘苯甲酸）（MATIB）为单体,以N,N′-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂（MBA）,通过甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA）和乙二胺（EDA）将叶酸分子修饰到该纳米粒子表面,并原位沉积金纳米粒子（AuNP）。结果:TEM结果显示该纳米粒子分散均匀,平均粒径为135 nm。体外X线CT成像检测结果表明AuNP的掺杂显著增加了该纳米粒子的X线衰减性能。该纳米粒子同时可高效负载抗肿瘤药物（DOX）,载药量为51.3%,并具有pH敏感的可控释放性能。体外药物输送结果显示有FA修饰的纳米粒子能更好地携载抗肿瘤药物进入肿瘤细胞。细胞毒性的结果显示该P(MATIB-co-MBA-co-GMA)-FA-AuNP纳米粒子在浓度低于100 μg/mL时未显示明显毒性。载药后,有叶酸修饰的纳米粒子对肿瘤细胞具有更好的杀伤性能。结论:该纳米粒子可同时作为肿瘤靶向性X线CT造影剂和抗肿瘤药物载体,用于肿瘤诊断和治疗。     

抗体介导的抗肿瘤血管治疗

肿瘤血管是实体肿瘤生长和转移的重要基础,是肿瘤治疗的新靶点。有研究表明,肿瘤血管内皮细胞异地表达一些抗原,这些抗原的抗体可介导针对肿瘤血管的靶向治疗。这种靶向治疗也针对肿瘤细胞本身抗原的靶向治疗相比有许多优势,动物实验研究表明,这种治疗对实体肿瘤有显著的破坏作用,且无严重毒副反应,有很好的临床应用前景。     

肺靶向阿霉素微球的制备及其特性研究

目的制备肺靶向阿霉素明胶微球(ADM-GMS)并考察其特性。方法采用天然可生物降解的明胶为载体材料,液体石蜡为油相,乳化化学交联法制备阿霉素明胶微球。结果微球形态圆整,平均粒径10.8μm,5-15μm的微球占总数的85.5%,载药量为4.05%,包封率为42.3%,体外释药具有缓释特征,(25±2)℃、RH=60%条件下放置6个月,其稳定性良好。结论微球的粒径、形态、堆密度、流动性、载药量和包封率、体外释药性能及稳定性等基本符合肺部靶向的要求。     

氢化咖啡酰壳聚糖-铜-阿霉素三元配位超分子的制备及肾靶向评价

合成了氢化咖啡酰壳聚糖衍生物(HCAC),其中氢化咖啡酸(HCA)的取代度为15.6%;采用不良溶剂沉淀法将HCAC、Cu(NO₃)₂·3H₂O和阿霉素(Dox)制备成三元配位超分子HCAC-Cu-Dox。通过高效液相色谱(HPLC)和电感耦合等离子体原子发射光谱(ICP-AES)分别测定Dox和Cu的含量为(7.8±0.3)%和(5.2±0.2)%;透射电镜(TEM)观察超分子为类球形纳米粒子,平均粒径为(68.7±3.9)nm;研究了超分子的键合常数和热力学性质,证明Dox在超分子中以分子态或无定型态存在;体外释放结果显示载药超分子在生理pH条件下无突释现象,24 h释放量仅13.5%;近红外荧光成像表明超分子可有效分布至肾,而极少在其他脏器分布;MTT法研究超分子的细胞毒性,表明其可明显抑制人肾癌A498细胞的增殖。因此,本研究所制备的HCAC-Cu-Dox三元配位超分子有望实现肾靶向递药和治疗。     

达沙替尼白蛋白胶束的制备与表征

研究制备一种聚乙二醇和十二醛双修饰的牛血清白蛋白（PEG-DSA），并探讨其作为达沙替尼（dasatinib,DAS）新型高效胶束载体的初步可行性。采用圆二色谱、核磁共振氢谱、元素分析、红外光谱等方法进行材料结构表征，采用单因素考察法进行PEG-DSA/DAS胶束和非PEG化对照胶束DSA/DAS的工艺优化。结果表明，PEG-DSA与DAS质量比为4∶1时可以获得理化性质合适且稳定、载药量高的最优制剂：平均粒径为（37.21±0.21）nm，多分散指数PDI为0.24±0.04,Zeta电位为-（15.68±0.19）mV，载药量（DL）为（10.22±0.34）%，包封率（EE）为（42.73±1.15）%。与文献报道的DAS纳米制剂相比，PEG-DSA/DAS胶束的载药量显著提高，具有进一步开发的潜力。     

针对骨肿瘤的二级靶向盐酸米托蒽醌纳米粒的制备及体内外性质评价

薄膜分散法制备了阿伦磷酸(ALN)配基和叶酸(FOL)配基共同修饰的二级靶向盐酸米托蒽醌(MTO)纳米粒(ALN-FOL-MTO-NLCs)。ALN-FOL-MTO-NLCs经原子力显微镜观察呈较规则类球体,平均粒径为(45.9±2.7)nm,Zeta电位为-(16.78±2.17)mV,包封率为(99.7±0.1)%。体外研究中ALN-FOL-MTO-NLCs显示出良好的骨盐吸附能力和K562细胞主动靶向能力,1 h内72.4%的纳米粒能吸附于羟基磷灰石,其K562细胞摄取量是普通纳米粒(MTO-NLCs)的3.19倍。高效液相色谱法研究了ALN-FOL-MTO-NLCs大鼠体内药代动力学及小鼠体内组织分布行为,其大鼠血浆AUC分别为MTO-NLCs和药物水溶液(MTO-INJ)的5.0和63.1倍,小鼠股骨AUC是叶酸单靶向制剂(FOL-MTO-NLCs)和药物水溶液(MTO-INJ)的3.7和5.0倍,且与FOL-MTO-NLCs相比,有效降低了药物在肝、脾、心、肾的分布,进一步降低了药物毒性。因此,与MTO-INJ和MTO-NLCs相比,ALN-FOL-MTO-NLCs具备良好的长循环效果,靶向骨组织的能力增加,且具备良好的肿瘤细胞靶向能力。