唑来膦酸的合成

目的：改进唑来膦酸的合成工艺。方法：采用新的KF／Al2O3催化体系和PEG400溶剂系统，进行关键中间体和目标物的合成研究，结果：合成关键中间体的反应时间由原法的18h缩短为3h，收率也由66％提高到77．5％，目标物的收率也由原法的41％提高到50．7％。结论：新方法收率提高，操作简便，合成周期也缩短，适合于工业生产。     

唑来膦酸的合成

目的　以 2 - (咪唑 - 1-基 )乙酸盐酸盐为原料合成唑来膦酸。方法　采用反应物浓磷酸自身作为溶剂 ,以无水乙醇作为结晶溶剂 ,合成唑来膦酸。结果和结论　避免了有毒有机溶剂的使用 ,将产物收率由 4 1.0 %提高到了 5 8.8%。唑来膦酸的结构经1HNMR、MS得到确证。     

唑来膦酸的药效学研究进展

目的:综述第3代双膦酸类药物-唑来膦酸的药效学研究进展。方法:通过查阅文献总结唑来膦酸在动物和人体试验中的 药效学。结果:唑来膦酸可以抑制破骨细胞调节的骨吸收,降低血清钙水平,能有效地用于恶性高钙血症的治疗。结论:唑来膦酸是 最高效的破骨细胞骨吸收抑制剂,它能有效地治疗恶性高钙血症,并有望成为治疗骨质疏松症的新一类高效药物。     

唑来膦酸的临床研究进展

目的:综述第3代双膦酸类药物--唑来膦酸的临床研究进展.方法:通过查阅文献,总结唑来膦酸在药动学、安全性和临床应用方面的研究进展.结果:唑来膦酸可以抑制破骨细胞调节的骨吸收,降低血清钙水平,能有效地用于恶性高钙血症的治疗.结论:唑来膦酸是高效的破骨细胞骨吸收抑制剂,它不仅能用于恶性高钙血症的治疗,并有望成为治疗骨质疏松症等骨骼疾病的新一类高效药物.     

唑来膦酸的合成与三废处理

目的：合成唑来膦酸并进行三废处理。方法：采用咪唑与氯乙酸乙酯反应,再用酸水解,得到咪唑乙酸,然后制备唑来膦酸。少量碱性和酸性废水先相互中和,然后用少量酸或碱中和,最后采用生物暴气法处理,废渣因量较少,采用深井焚烧法处理。结果：本工艺总收率为10．4％（以咪唑为起始原料计算）,三废较少,易于处理。结论：该合成路线所用原料国内均有大规模生产,成本较低、反应步骤短、反应条件温和、去掉了剧毒的氰化物、极大地减少了环境污染,适合工业化生产。     

唑来膦酸的合成工艺研究

目的 双膦酸药物唑来膦酸的合成工艺研究。方法 以咪唑和氯乙酸叔丁酯为原料,经咪唑N-烷基化、水解、缩合、重结晶等多步反应制备唑来膦酸。 结果 以32%的总收率实现了唑来膦酸的制备。结论 新工艺避免了剧毒品应用的同时,简化了操作步骤,具有原料易得、反应条件温和、操作简便等特点,有较好的工业化实施基础。     

高血钙症治疗药唑来膦酸的合成方法改进

以咪唑为起始原料，与溴乙酸乙酯反应再经水解制得咪唑－1－基乙酸 ，最后与三氯化磷和亚磷酸反应经精制得到唑来膦酸，总收率为27．0％。在合成中使用TEBA替代BBDE Cl作为相转移催化剂、以咪唑乙酸替代咪唑乙酸盐酸盐进行反应，可以方便地得到纯度、收率均较好的产品。     

唑来膦酸致全身皮疹

1例57岁女性患者因重度骨质疏松症给予碳酸钙和骨化三醇口服,1周后,给予唑来膦酸5 mg溶于0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注。第2天,患者出现发热、全身皮疹,头晕、乏力、关节疼痛及双下肢肌肉酸痛。立即给予地塞米松、氯雷他定。第7天,患者头晕、乏力、关节疼痛及双下肢肌肉酸痛等症状消失,体温降至正常。第10天皮疹完全消退。     

唑来膦酸治疗骨转移瘤疼痛效果观察

恶性肿瘤患者晚期20%～70%易出现骨转移,往往伴有疼痛,高钙血症,甚至是病理性骨折等临床症状.唑来膦酸(xoledronicacid)是由国外开发的高选择性新一代双膦酸类药物,目前已在包括美国、欧盟在内的40多个国家和地区上市.主要用于治疗癌症引起的高钙血症和多发性骨髓瘤及实体瘤的骨转移.我院用唑来膦酸治疗骨转移瘤15例,取得良好效果,报告如下.     

唑来膦酸急性毒性试验研究

按新药审批“急性毒性试验”的要求与方法 ,用昆明小鼠以灌胃、静脉注射两种给药途径进行了唑来膦酸急性毒性试验。结果显示 ,昆明小鼠口服给药受试物 LD50 为 713 .5 ( 667.8～ 763 .2 ) mg/kg;静脉给药 LD50 为 13 .8± 0 .8( 12 .6～ 14 .3 ) mg/kg。     

唑来膦酸及其制剂的微生物学检查方法研究

目的：建立唑来膦酸的微生物限度检查方法以及唑来膦酸注射液的无菌检查方法。方法：按《中国药典》2015年版四部要求进行方法适用性试验。结果：唑来膦酸微生物限度检查法采用薄膜过滤法,需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数计数方法适用性试验5种试验菌回收率比值均在0.5～2之间;控制菌大肠埃希菌检查试验组可检出大肠埃希菌。唑来膦酸注射液无菌检查方法采用薄膜过滤法,6种试验菌均能检出。结论：唑来膦酸及唑来膦酸注射液的《中国药典》2015年版的微生物学检查方法均采用薄膜过滤法。     

加减三骨汤联合唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移的疗效观察

目的 观察加减三骨汤联合唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移的疗效.方法 61例恶性肿瘤骨转移患者随机分为治疗组(n=31)和对照组(n=30),治疗组予加减三骨汤联合唑来膦酸治疗,对照组予唑来膦酸治疗.结果 疼痛总缓解率,治疗组为93.2%,对照组为70%;以活动能力改善评价,治疗组总有效率为90.3%,对照组为70%.两组相比差异显著(P＜0.05).结论 加减三骨汤联合唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移有协同疗效.     

第3代双膦酸盐类药物--唑来膦酸

介绍唑来膦酸在药效学、药代动力学和临床应用等方面的研究进展.唑来膦酸可抑制破骨细胞调节的骨吸收,降低血清钙水平,抑制肿瘤细胞的生长,能有效治疗恶性肿瘤所致高钙血症、晚期肿瘤骨转移和变形性骨炎,还有望用于骨质疏松症的治疗.     

Pharmacologic profile of zoledronic acid: A highly potent inhibitor of bone resorption

Bisphosphonates are effective in treating benign and malignant skeletal diseases characterized by enhanced osteoclastic bone resorption (i.e., osteoporosis, Paget’s disease, tumor‐induced osteolysis). The nitrogen‐containing bisphosphonate pamidronate is currently the standard treatment for hypercalcemia of malignancy (HCM) and skeletal complications of bone metastases. Zoledronic acid, a novel nitrogen‐containing bisphosphonate with an imidazole substituent, has demonstrated more potent inhibition of osteoclast‐mediated bone resorption than all other bisphosphonates, including pamidronate, in both in vitro and in vivo preclinical models. Zoledronic acid inhibited ovariectomy‐induced bone loss in adult monkeys and rats, and long‐term treatment prevented skeletal turnover and subsequent bone loss, reduced cortical porosity, and increased mechanical strength. Zoledronic acid also significantly inhibited bone loss associated with arthritis, bone metastases, and prosthesis loosening. The increased potency of zoledronic acid vs. pamidronate has been demonstrated clinically: zoledronic acid (4 or 8 mg iv) was superior to pamidronate (90 mg iv) in normalizing corrected serum calcium in patients with HCM. In patients with bone metastases, low doses of zoledronic acid (≤ 2 mg) suppressed bone resorption markers ≤ 50% below baseline, whereas pamidronate 90 mg yielded only 20 to 30% suppression. Importantly, the increased potency of zoledronic acid is not associated with an increased incidence of local (bone) or systemic adverse events. Zoledronic acid does not impair bone mineralization and, compared with pamidronate, has a greater renal and intestinal tolerability therapeutic index. Thus, based on preclinical assays and clinical data, zoledronic acid is the most potent bisphosphonate tested to date. Given its potency and excellent safety profile, zoledronic acid is now poised to become the new standard of treatment for HCM and metastatic bone disease. Drug Dev. Res. 55:210–224, 2002. © 2002 Wiley‐Liss, Inc.     

102例患者静脉应用唑来膦酸注射液的临床安全性观察

目的:通过对102例患者静脉应用唑来膦酸注射液的病例资料调研,观察该药的临床安全性。方法:采用回顾性研究方法,对我院2011年12月-2013年12月期间使用唑来膦酸注射液的患者情况及药物不良反应进行了统计和分析。结果:不良反应以发热最为常见,发生率为71.5%,其次是低血钙、低血磷,全部不良反应均为一过性反应,无严重不良反应发生。结论:唑来膦酸的不良反应发生率高,临床使用中应严密观察患者,一旦发热应积极给予退热治疗,同时监测血钙、磷、钾、镁、铁、肌酐和血常规,以减少不良反应对患者的影响。     

共振瑞利散射法测定微量唑来膦酸

建立了共振瑞利散射法测定微量唑来膦酸。在酸性条件下,唑来膦酸被破坏后产生的无机磷进一步与钼酸铵结合形成磷钼杂多酸,再与罗丹明B形成磷钼杂多酸-罗丹明B三元离子缔合物后共振瑞利散射急剧增加,并于370nm处有最大散射峰,唑来膦酸在6.25～100ng/ml浓度范围内线性关系良好,检测限为1.55ng/ml。     

顶空气相色谱法测定唑来膦酸中有机溶剂残留量

目的采用顶空气相色谱法测唑来膦酸中有机溶剂残留量。方法用DB-624毛细管柱（30m×0．32mm,1．8μm）,柱温为起始温度40℃,维持10min,再以每分钟35℃的速率升温至220℃,维持5min;进样口温度为250℃;氢火焰离子化检测器（FID）;检测器温度为280℃。结果6种溶剂的分离度良好,在所考察的质量浓度范围内线性关系良好,r=0．9999,平均回收率为96．9％-102．3％,检出限为7．86pg／mL-75．0ng／mL。结论所用方法简单、灵敏度高,可用于唑来膦酸中有机溶剂残留量的限度检查。     

唑来膦酸阳离子脂质体的制备及其体外特性表征

目的制备唑来膦酸阳离子脂质体,并对其体外特性进行表征。方法采用薄膜分散法制备唑来膦酸阳离子脂质体,以包封率、载药量、平均粒径、Zeta电位为评价指标,对处方及工艺进行单因素考察,并对其体外特性进行表征。结果确定处方工艺为DPPC与DC-Chol比例为3∶1,PBS水化体积10 m L,旋转蒸发时间60 min,超声均化5 min,制备得到的阳离子脂质体的平均粒径、聚分散指数、包封率、载药量和Zeta电位分别为(106.76±1.94)nm,0.262±0.027,(38.54±0.99)%,(3.42±0.27)%,+(42.37±2.60)m V,唑来膦酸阳离子脂质体体外释药具有缓释靶向特性,药物释放曲线符合Weibull方程模型。结论采用薄膜分散法制备的唑来膦酸阳离子脂质体具有较高的稳定性,为其药动学和药效学研究奠定了基础。     

2-(1-咪唑基)乙酸的新法合成

唑来膦酸 ( zoledronic acid)可用于治疗由肿瘤引起的高血钙症和恶性骨转移瘤。自 2 0 0 1年在日本和欧洲获准上市后 ,现已在全球 40多个国家上市。近期临床试验结果表明本品还具有良好的抗骨质疏松作用。2 - ( 1 -咪唑基 )乙酸 ( 1 )是制备唑来膦酸的关键中间体 ,其合成已有多