百草枯中毒致急性肺损伤的机制及其治疗进展

百草枯中毒患者往往容易引起急性肺损伤,但具体的损伤机制尚未十分明确,可能与百草枯药物在肺组织中的聚集、产生氧类物质导致氧化损伤以及免疫激活和炎性递质的作用等有关。虽然目前主要采用的支持治疗法,取得的疗效欠佳,但在特异性百草枯抗体、免疫抑制剂、新型抗氧化剂、肺泡表面活性物质、持续静脉滤过以及血液灌流等治疗方法均有了一定进展。本文对百草枯中毒致急性肺损伤的作用机制及其主要的治疗方法进展进行综述。     

乌司他丁对兔百草枯中毒急性肺损伤的保护作用

目的:探讨乌司他丁对兔百草枯中毒急性肺损伤(ALI)的保护作用及其机制。方法:新西兰白兔30只,随机分为对照组,百草枯组和乌司他丁组。百草枯组和乌司他丁组腹腔内注射百草枯,对照组注射等体积无菌生理盐水,乌司他丁组同时给与乌司他丁治疗。3d后测支气管肺泡灌洗液(BALF)中炎症细胞和中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)活性和肺叶湿/干重比。结果:百草枯组和乌司他丁组支气管肺泡灌洗液中总细胞数、中性粒细胞数、巨噬细胞数、BALF-NE和肺叶湿/干重比均较对照组增高(P<0.05),乌司他丁组各指标明显低于百草枯组(P<0.05)。结论:蛋白酶抑制剂乌司他丁对兔百草枯中毒急性肺损伤有保护作用。     

血必净对急性百草枯中毒鼠肺NF-κB活性及肺损伤保护的影响

目的探讨血必净注射液对大鼠百草枯(PQ)中毒急性肺损伤(ALI)的保护作用及其机制。方法SD大鼠60只,随机分为对照组、百草枯组和血必净组,每组30只。百草枯组和血必净组大鼠腹腔内注射百草枯,对照组注射等体积无菌生理盐水,血必净组同时给予血必净治疗。3d后测支气管肺组织NF-κB活性细胞、支气管肺泡灌洗液(BALF)中炎症细胞、中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)活性和肺叶湿/干重比。结果百草枯组和血必净组支气管肺组织NF-κB活性细胞、支气管肺泡灌洗液中总细胞数、中性粒细胞数、巨噬细胞数、BALF-NE和肺叶湿/干重比均较对照组增高,差异有统计学意义(P<0.05),血必净组各指标明显低于百草枯组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论血必净可抑制NF-κB及炎性细胞活性,对百草枯中毒大鼠急性肺损伤有治疗作用。     

百草枯对肺组织细胞凋亡的影响

百草枯是一种高效、高毒性的除草剂,急性百草枯中毒主要损伤肺,研究发现细胞凋亡参与百草枯所致的急性肺损伤及肺纤维化的形成。百草枯通过氧化损伤、钙稳态失衡及线粒体损伤诱导肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞凋亡,且通过死亡受体活化途径、线粒体途径、内质网应激途径调控细胞凋亡相关基因的表达。除此之外,百草枯通过激活核转录因子,抑制多型核中性粒细胞(PMN)凋亡,延长PMN生存时间,造成炎性因子大量释放,导致组织细胞损伤。     

急性百草枯中毒导致肺纤维化的发生机制及治疗进展

百草枯是一种高效触杀性除草剂。百草枯吸收入血后主要聚集在肺,造成肺损伤,尤其是中毒晚期形成不可逆的肺纤维化后引起呼吸功能衰竭,而这是导致百草枯中毒者死亡的主要原因。百草枯的中毒机制目前仍不明,现推测氧化应激和炎症损伤是其最主要的致病机制,而基因表达异常、线粒体损伤、肺泡表面活性物质缺失、细胞因子网络和酶失衡等亦在其中发挥重要作用。目前针对百草枯中毒的临床治疗除减少毒物吸收、增加毒物清除外,主要以抗氧化和抗免疫反应为主,但效果欠佳。虽然国内外已提出很多新型的治疗方法,但大部分仍处于实验阶段。因此,探讨急性百草枯中毒导致肺纤维化的发生机制及寻求安全有效的治疗方法是当今研究的热点。本文就此研究进展作一综述。     

百草枯中毒致急性肺损伤的机制及其治疗进展

百草枯中毒者往往因多器官功能衰竭致死,而在百草枯中毒靶器官中则以肺脏为主,即便患者能度过急性期,但在后期可能因肺纤维化（不可逆）导致呼吸功能衰竭致死。百草枯中毒病例有较大几率出现急性肺损伤,但临床对于其具体损伤机制仍未完全明确,认为可能与肺组织内部百草枯药效成分积聚并合成氧类物质引发氧化损伤、炎性递质以及免疫激活影响等存在关联。现阶段临床对于百草枯中毒病例大多以支持治疗为主,但难以收到满意效果。随着临床研究的不断深入,特异性百草枯抗体、肺泡表面活性物质、免疫抑制剂等百草枯中毒救治方法均获得了一定进展。     

急性百草枯中毒所致急性肺损伤机制研究

目的从病理学改变、酶学指标、肺组织细胞内钙离子浓度变化等方面,探讨急性百草枯中毒的损伤机制。方法取SD大鼠36只,随机分为2组,实验组大鼠腹腔内注射百草枯20mg/kg,用无菌生理盐水配成5mg/mL的溶液,一次性染毒。对照组大鼠腹腔内注入等体积无菌生理盐水。在6个不同时间点观察其肺组织病理学改变,测量肺组织匀浆内的丙二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活力及肺组织细胞内钙离子浓度变化。结果百草枯中毒可引起弥漫性毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损害,主要表现为肺泡水肿、出血、透明膜形成和程度不等的肺泡炎,炎症细胞浸润;肺组织匀浆内MDA含量显著高于对照组(P<0·01);SOD活力下降(P<0·01);肺组织细胞浆内钙离子浓度明显升高,与对照组比较差异有统计学意义(P<0·01),以第2~4d明显,钙离子荧光强度分别为82·91±28·68和55·42±29·61。结论急性百草枯中毒的损伤机制可能与联吡啶阳离子产生反应态氧、胞内钙稳态失衡有关,最终导致不可逆的肺间质纤维化。     

百草枯中毒肺损伤机制及治疗的研究现状

百草枯中毒可引起多脏器损害,但肺是百草枯作用的主要靶器官。百草枯对肺脏的损伤主要是引起不可逆的肺纤维化。目前其损伤机制尚未完全阐明,可能与氧自由基损伤、免疫激活释放大量细胞因子等有关。治疗上目前无特效解毒剂,仍然以支持治疗为主,疗效较差。百草枯治疗的一些新方法如新型抗氧化剂、免疫抑制剂、血液透析和血浆灌流等取得了一定进展。本文对有关百草枯导致肺损伤的机制及其治疗新进展做一综述。     

槲皮素对百草枯致大鼠急性肺损伤治疗作用的实验研究

目的 探讨槲皮素对百草枯所致急性肺损伤的治疗作用。方法 雄性SD大鼠45只随机分为对照组（5只）、百草枯组（20只）和槲皮素组（20只），后两组均再分为8，24，48和72 h四个小组（每组5只）。百草枯组和槲皮素组大鼠腹腔注射百草枯（50 mg/kg），槲皮素组在百草枯注射后3 h再腹腔注射槲皮素（100 mg/kg）。分别测定百草枯中毒后8，24，48，72 h大鼠血浆和支气管肺泡灌洗液（BALF）中丙二醛（MDA）含量、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活力，并观察肺组织结构改变，测定肺组织湿/干重比（W/D），采用免疫组化方法测定肺组织核转录因子κB（NF-κB）p65的表达。结果 与对照组比较，百草枯组血浆及BALF中MDA含量均显著升高；血浆中SOD活力呈下降趋势，24 h后明显下降；GSH-Px活力呈增加趋势，在48 h后明显升高；BALF中SOD、GSH-Px活力均下降，但48 h后SOD活力显著升高。槲皮素组与百草枯组比较，血浆和BALF中MDA含量下降，GSH-Px和SOD活力升高。百草枯组肺泡壁充血、增厚，炎症细胞浸润，并有局灶性出血；槲皮素组肺泡壁充血、出血均有减轻。槲皮素组肺组织NF-κB p65的表达及W/D值较百草枯组明显下降。结论 槲皮素对百草枯诱导的急性肺损伤具有治疗作用。     

急性百草枯中毒肺损伤治疗新进展

自1962年百草枯作为干燥剂和落叶剂广泛应用于农业生产，致每年成千上万的人死于百草枯中毒。至今尚缺少特异性的解毒药。过去的40年中治疗百草枯中毒主要策略为改变百草枯代谢动力学。现对近年百草枯中毒若干机制和治疗方面研究的进展作一综述，着重介绍百草枯中毒后，在减少吸收和促进排出百草枯、清除氧自由基和诱发内皮细胞产生还原型谷胱甘肽、促进炎症缓解和减少炎细胞浸润、增加肺泡表面活性物质、减少肺纤维化等方面的研究新进展。     

热休克蛋白70在急性百草枯中毒大鼠肺脏中的表达

目的检测百草枯(PQ)诱导急性肺损伤(ALI)中肺组织热休克蛋白70(HSP70)的表达情况。方法健康雄性SD大鼠36只,随机分为对照组(n=18),ALI组(n=18)。ALI组用PQ灌胃(200 mg/kg)染毒建立大鼠ALI模型。对照组用等量生理盐水灌胃。采用RT-PCR检测大鼠肺组织HSP70的表达,比色法检测肺组织髓过氧化物酶(MPO)、伊文蓝(EBD),观察肺组织病理变化。结果 ALI组大鼠肺组织HSP70的表达在染毒后12 h明显增高,差异有统计学意义(P<0.05),24 h达高峰。MPO及EBD水平显著增高(P<0.01)。肺组织病理检查可见PQ中毒后肺泡壁充血、炎性细胞浸润,并有局灶性出血。结论 HSP70在PQ中毒后的表达增多,可能参与了PQ诱导的ALI后的组织保护作用。     

Lysine acetylsalicylate ameliorates lung injury in rats acutely exposed to paraquat

Background  Paraquat (PQ), an effective and widely used herbicide, has been proven to be safe when appropriately applied to eliminate weeds. However, PQ poisoning is an extremely frustrating clinical condition with a high mortality and with a lack of effective treatments in humans. PQ mainly accumulates in the lung, and the main molecular mechanism of PQ toxicity is based on redox cycling and intracellular oxidative stress generation. The aim of this study was to evaluate whether lysine acetylsalicylate (LAS) could protect the lung from the damage of PQ poisoning and to study the mechanisms of protection.

Methods  A model of PQ poisoning was established in 75 Sprague-Dawley rats by intragastric administration of 50 mg/kg PQ, followed by treatment with 200 mg/kg of LAS. The rats were randomly divided into sham, PQ, and PQ+LAS groups, with 25 in each group. We assessed and compared the malonaldehyde (MDA) content, superoxide dismutase activity (SOD), glutathion peroxidase (GSH-Px), and catalase (CAT) in serum and lung and the hydroxyproline (HYP) content, pathological changes, apoptosis and expression of Bcl-2/Bax protein in lung of rats on days 1, 3, 7, 14 and 21 after PQ poisoning and LAS treatment.

Results  Compared to the PQ group rats, early treatment with LAS reduced the MDA and HYP contents, and increased the SOD, GSH-Px, and CAT activities in the serum and lung on days 1, 3, 7, 14, and 21 after PQ poisoning (all P <0.05). After early LAS treatment, the apoptotic rate and Bax expression of lung decreased, the Bcl-2 expression increased, and the Bcl-2/Bax ratio increased, compared to the PQ group rats. Furthermore, the pathological results of lungs revealed that after LAS treatment, early manifestations of PQ poisoning, such as hemorrhage, edema and inflammatory-cell infiltration, were improved to some degree, and collagen fibers in the pulmonary interstitium were also obviously reduced.

Conclusion  In this rat model of PQ poisoning, LAS effectively ameliorated the lung injury induced by PQ, possibly through antioxidation, anti-fibrosis, anti-apoptosis, and anticoagulation.

     

肺损伤性毒剂的实验研究进展

肺损伤性毒剂,也称肺刺激剂和窒息性毒剂,作用靶器官主要是肺,可引起潜在持久的呼吸抑制,并可迅速发展为急性肺损伤(ALI)、肺水肿,严重者将导致死亡.近年来,随着对其作用机制研究的深入,开展了不少针对性的实验研究,并取得了一定的进展.本文从肺损伤性毒剂研究概况、致病机制、生物标志物等3个方面综述了近年来肺损伤性毒剂实验研究的相关进展,为推动中毒性ALI的预防、诊断和临床治疗提供参考借鉴.     

从分子生物学角度探究ALI/ARDS的发病机制

急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发病与如下机制相关,水通道蛋白在肺内液体的吸收及转运方面具有重要的作用,AQP-1、AQP-5可能参与了ALI液体的异常转运。在细胞因子中,肿瘤坏死因子α被认为是重要的ALI时早期释放的细胞因子,白细胞介素6和白细胞介素10具有抗炎作用,白细胞介素8水平升高与ALI的发病率和病死率密切相关,可溶型fractalkine分子被认为在ALI的炎性反应中发挥着重要作用。肺脏中性粒细胞参与了ALI的发生、发展,中性粒细胞弹性蛋白酶通过破坏或分解肺表面活性物质增加肺泡表面张力,促进血液的渗漏,导致ALI/ARDS。     

大鼠DDVP中毒急性肺损伤模型的建立

【目的】建立敌敌畏(DDVP)中毒大鼠急性肺损伤(acute lung injury,ALI)的实验动物模型。【方法】健康Wistar雄性大鼠36只,随机分为对照组和染毒组2组,每组18只。采取腹腔注射累积给药法,检测给药前后各组的动脉血气分析、血浆SOD+MDA的变化及肺组织病理学改变。【结果】染毒组动物均出现口唇及四肢紫绀、惊厥,测动脉血气符合ALI。ALI发生后,PaO2及SaO2明显下降;氧合指数(PaO2/FiO2)均<300。发生ALI时,染毒组大鼠的SOD水平均较给药前下降;而MDA水平均较给药前升高。染毒组大鼠肺组织HE染色可见肺泡间隔增厚,肺泡壁毛细血管壁充血、灶状出血,部分肺泡水肿及炎性细胞浸润。【结论】本实验成功模拟了DDVP中毒所致ALI的模型,且该模型稳定、重复性好。     

血液灌流联合连续静-静脉血液滤过治疗百草枯中毒诱发的多器官功能障碍综合征

目的:探讨血液灌流联合连续静-静脉血液滤过治疗与单纯血液灌流治疗百草枯(PQ)中毒诱发的多器官功能障碍综合征(MODS)的疗效。方法:选择口服百草枯原液15ml及以上的患者55例,随机分为血液灌流组(HP组)及血液灌流联合连续静-静脉血液滤过(HP+CRRT组)。HP组25例行HP治疗2h,HP+CRRT组30例行HP治疗2h,此后行CRRT24h。完成血液净化治疗后给予常规治疗。测定血清百草枯浓度;肝功、肾功、心肌酶及血气。结果:PQ中毒后HP组及HP+HD组血浆中百草枯含量较入院时均明显下降(P<0.05),两组血浆中百草枯含量下降的程度无显著性差异(P>0.05)。PQ中毒后HP+CRRT组中反映各器官功能的指标在中毒第3天后,器官功能受损除肺功能外达到峰值,7d时除肺功能外各项指标即开始改善,但无显著性差异(P>0.05),14d时除肺功能外已明显改善,肺功能此时受损明显。PQ中毒后HP组中反映各器官功能的指标在中毒3d后,器官功能受损除肺功能外达到峰值,14d时除肺功能外各项指标即开始改善,但无显著性差异(P>0.05),28d时除已明显改善,肺功能此时受损明显。结论:采用血液灌流联合连续静-静脉血液滤过较单纯血液灌流能够明显改善百草枯中毒诱发的MODS。     

急性百草枯中毒大鼠肺组织MDA、T-SOD、GSH水平及三七皂苷的干预作用

目的观察百草枯(PQ)急性中毒大鼠血浆、肺组织匀浆中丙二醛(MDA)、总超氧化物歧化酶(T-SOD)和谷胱甘肽还原酶(GSH)水平,探讨三七皂苷(PNS)对PQ中毒大鼠的抗氧化治疗作用。方法将54只SD大鼠随机分为3组,即对照组(Control组)、PQ组、PQ+PNS组。PQ组、PQ+PNS组采用1次性灌胃构建SD大鼠中毒模型,后者同时给予PNS预防性治疗,采用化学比色法检测肺匀浆中MDA、T-SOD和GSH的含量。结果PQ组和PQ+PNS组血浆和肺匀浆中MDS高于Control组,T-SOD、GSH低于Control组(P<0.01)。PQ组与PQ+PNS组比较,PQ+PNS组中MDA含量在血浆和肺匀浆中均较PQ组降低(P<0.01);PQ+PNS组血浆中T-SOD高于PQ组(P<0.01);肺匀浆中T-SOD高于PQ组(P<0.05);PQ+PNS组血浆和肺匀浆中GSH含量高于PQ组(P<0.05)。结论三七皂苷可抑制由PQ诱导的过氧化反应,对PQ中毒具有抗氧化治疗作用。     

乌司他丁对百草枯急性中毒大鼠肺组织MMP-9mRNA表达的影响

目的 探讨乌司他丁（UTI）对百草枯（PQ）急性中毒大鼠肺组织基质金属蛋白酶-9（MMP-9）mRNA的影响及肺损伤的肺保护作用机制.方法 将80只SD大鼠随机分成8组,每组10只,分别为正常对照组、UTI组和PQ中毒后12、24、48h组及PQ＋UTI 12、24、48h组,同时应用RT-PCR技术对各组大鼠肺组织中MMP-9的表达进行观察.结果 （1）通过大鼠行为学改变及肺组织切片证实PQ急性中毒模型成立.（2）PQ急性中毒组早期肺组织毛细血管扩张充血,肺组织炎症细胞浸润.（3） PQ组大鼠12、24、48h时肺组织MMP-9mRNA水平分别为（1.13士0.02）、（1.28士0.04）、（1.38士0.06）,PQ组大鼠经UTI干预后上述各时段肺组织MMP-9mRNA水平分别为（1.05士0.03）、（1.09士0.05）、（1.12士0.05）,差异均有统计学意义（均P＜0.05）.结论 UTI可明显减低PQ急性中毒大鼠肺组织MMP-9mRNA表达水平,可能是其防治PQ致肺损伤的机制之一.