基于分子对接研究黄酮及异黄酮类化合物与G-四链体DNA的相互作用

摘要：目的:探讨端粒G-四链体DNA稳定剂黄酮及异黄酮类化合物的作用模式,进而确立比较可靠的化合物分子对接模型用于后续研究。方法:以两个具有与黄酮及异黄酮相似结构配体的G-四链体DNA晶体为受体,将文献中报道了活性的黄酮及异黄酮类化合物经过能量优化后作为配体,采用SYBYL-X 2.0的对接模块进行分子对接。通过对接总评分与活性数据对比来分析对接模型的合理性,同时研究化合物与G-四链体DNA的相互作用。结果:分子对接软件计算出的总评分与化合物活性数据比较匹配,预测的受体-配体间相互作用对化合物结构优化具有较好的参考意义。结论:通过分子模拟及结果分析建立了比较合理的对接模型,在下一步工作中可应用该模型进行虚拟筛选,指导化合物设计。     

浙贝碱与DNA G-四链体复合物的分子动力学模拟研究

目的:探讨浙贝碱与平行型DNA G-四链体的结合特征,为发展新型DNA G-四链体稳定剂提供理论基础.方法:采用分子对接方法确定浙贝碱在平行型DNA G-四链体中的初始结合位置,通过动力学模拟寻找平衡结构.结果:浙贝碱能够选择性的作用于平行型DNA G-四链体的沟槽与loop共同形成的位点,并在动力学过程中稳定存在.结...     

具抑制端粒酶活性的G-四链体小分子配体研究进展

端粒酶能阻止端粒的缩短使细胞无限增殖形成肿瘤。端粒3′端富G序列在一定生理条件下可形成具有抑制端粒酶活性的G-四链体结构,从而达到促进肿瘤细胞凋亡的作用。能够诱导DNA特别是致癌基因富G区域形成并稳定G-四链体结构的配体具有重要的抗肿瘤意义。以G-四链体为抗癌药物作用靶点对化合物进行筛选和结构设计是目前化学家和生物学家的关注点。该文对近年来以G-四链体为靶点的小分子端粒酶抑制剂的研究进行了综述。     

G-四链体的结构及其与小分子配体成复合物的结构研究进展

通过与DNA的结合而从生物学源头阻止疾病的发生成为近年研究的热点,DNA G-四链体结构的发现以及分子生物学相关技术对其与癌症关系的揭示,为抗肿瘤药物的设计提供了一个良好的突破口。本文综述了近三年来G-四链体的结构及其与小分子配体成复合物的结构研究进展,有助于理解G-四链体与小分子配体的作用模式,以期为合理设计抗肿瘤药物有所帮助。     

金属配合物与G-四链体作用的研究进展

端粒DNA形成的独特二级结构G-四链体对端粒酶的活性有明显抑制作用,能达到促进肿瘤细胞凋亡的作用。研究表明,能够诱使端粒DNA形成G-四链体及可以稳定这种结构的药物均可能成为有效的化疗药物。金属配合物由于其合成路径简单、结构多变、金属中心所携带的正电荷有利于与G-四链体的沟区、loop环以及带负电荷的磷酸骨架作用,增强其稳定性,因此越来越多的过渡金属配合物被设计用来研究与G-四链体作用。该文综述了近年来金属配合物与G-四链体DNA相互作用方面的研究进展。     

基于端粒G-四链体结构的三阴性乳腺癌细胞抑制剂的虚拟筛选（英文）

三阴性乳腺癌是乳腺癌中最具侵略性的亚型,经常对化疗药物产生耐药性。靶向该肿瘤相关基因的G-四链体结构,有望开发出新的抗肿瘤药物。本研究靶向21-mer端粒G-四链体结构,通过基于结构的高通量虚拟筛选,得到可稳定端粒G-四链体的化合物VB07和VC02。细胞毒性实验表明,VB07和VC02在5μM的浓度下对三阴性乳腺癌细胞具有抑制作用。这项研究表明基于结构的高通量虚拟筛选可以成功地发现靶向端粒G-四链体的化合物,并利用此方法发现可抑制三阴性乳腺癌细胞的新化合物。     

小白菊内酯通过靶向c-myc G-四链体抑制乳腺癌细胞增殖和迁移

探讨小白菊内酯(parthenolide, PTL)通过靶向c-myc基因G-四链体抑制乳腺癌细胞增殖和迁移。采用表面等离子共振法和荧光共振能量转移法研究小白菊内酯与G-四链体的结合能力和热稳定能力; RT-PCR和Western blot实验检测PTL对c-myc蛋白转录和表达水平的影响; MTT和细胞划痕实验检测PTL对MCF-7细胞增殖和迁移的影响。结果表明, PTL对c-myc G-四链体有较好的结合和稳定能力,结合K_D为13.1μmol·L^-1;对乳腺癌细胞MCF-7作用24、48和72 h的半数抑制浓度分别为21.3、14.5和9.1μmol·L^-1;且PTL可以有效抑制MCF-7细胞的迁移。PTL通过靶向c-myc G-四链体抑制肿瘤细胞中c-myc基因的转录和表达,进而抑制乳腺癌细胞增殖和迁移。     

G—四链体DNA：抗肿瘤药物的潜在靶点

除了常见的双链DNA,某些富含G碱基的DNA序列通过四个鸟嘌呤环的互联作用可折叠成四链螺旋结构,这样的DNA二级结构被称为G－四链体。本文综述了G－四链体可能在生物学么及作为抗肿瘤药物潜在靶点能与其相互作用的化合物的研究与开发。     

抗癌药物和DNA链之间相互作用的电化学研究方法

研究药物和DNA的相互作用是药物发现和药品研发过程中最重要的课题之一.近年来,人们对抗癌药物和DNA之间相互作用的电化学研究方法越来越感兴趣.考察DNA或者药物相互作用前后的电化学信号对阐明相互作用机制提供了很好的证据.这种相互作用也可以用来对药物进行定量,或者测定靶向DNA的新药.电化学研究方法为合理的药物设计与理解抗癌药物和DNA之间相互作用的机制提供了新的思路.     

G四链体晶体结构及其小分子配体的研究进展

端粒酶能阻止端粒的缩短使细胞无限增殖形成肿瘤，G四链体是端粒末端单链在一定生理条件下形成的具有抑制端粒酶活性的结构，能稳定G四链体结构的配体具有重要的抗肿瘤意义。熟悉和了解G四链体的晶体结构，以及与配体的作用模式，有助于合理设计抗肿瘤药物。本文综述了目前已知的G四链体结构及其与配体的作用模式，以及小分子配体的研究进展。     

荷包牡丹碱对人肺癌A549细胞生长及端粒酶活性的抑制作用

目的探讨荷包牡丹碱对人肺癌A549细胞生长的抑制作用及其作用机制。方法 A549细胞加入荷包牡丹碱0～200μmol.L-1分别作用24,48和72 h,MTT法测定A549细胞的生长抑制作用。荷包牡丹碱0～20μmol.L-1作用72 h,端粒重复序列扩增(TRAP)法测定端粒酶活性。变温紫外法检测荷包牡丹碱9μmol.L-1对端粒酶G-四链体的稳定作用。结果荷包牡丹碱25,50,100和200μmol.L-1作用细胞72 h后的抑制率分别为33.4%,88.2%,88.6%和89.4%,明显高于正常对照组细胞(P<0.05),并具有量效(r=0.906,P<0.05)和时效(r=0.949,P<0.05)性。与正常对照组相比,荷包牡丹碱5,10,15和25μmol.L-1可有效抑制A549细胞端粒酶的活性(P<0.05),相对TRAP端粒酶活性从正常对照组的1.471±0.102分别降低为1.093±0.054,1.013±0.016,0.554±0.034,0.365±0.081(P<0.05)。荷包牡丹碱9μmol.L-1使G-四链体的熔点值从正常对照组的48℃提高到54℃。结论荷包牡丹碱可以通过稳定G-四链体结构,抑制端粒酶活性,有效抑制人肺腺癌细胞A549的生长。     

甾体避孕药的药物相互作用

报道甾体避孕药减弱避孕效果的配伍、影响其它药物疗效的配伍、加重不良反应的配伍等.     

核酸适配体AS1411肽缀合物发挥药效的结构模式研究

目的研究靶向肿瘤细胞高表达核仁素的核酸适配体AS1411与靶标作用的结合模式。方法利用CD光谱评价了退火及末端修饰对AS1411平行及反平行G-四链体(G-4)结构的影响,同时利用肿瘤细胞生长抑制实验评价了退火及末端修饰对AS1411抗肿瘤活性的影响,并通过流式细胞术对末端荧光基团缀合AS1411的靶向肿瘤细胞摄取进行了考察。结果推测G-4结构的端基参与靶蛋白的结合,3'-末端缀合对细胞靶向摄取有较明显的影响,说明AS1411的肿瘤细胞摄取与其抗肿瘤活性有一定程度的关联。结论利用等当量AS1411与其3'-末端缀合物退火形成不对称的反平行G-4,可以更好地保持其与肿瘤细胞的靶向结合及生长抑制活性,说明AS1411的端基是其发挥药效的重要区域。该结果可进一步应用于肿瘤的靶向检测和治疗研究。     

蛇床子素与DNA的相互作用研究

用光谱法研究了蛇床子素与脱氧核糖核酸的相互作用,结果表明,在最大发射波长408nm处,脱氧核糖核酸能显著地猝灭蛇床子素的荧光信号。在pH=5.5时,信号猝灭的强度△F最大,并且体系的荧光强度与DNA浓度在10～40nmol/L范围内呈良好的线性关系。     

人体端粒G4-DNA稳定剂的研究进展

端粒长度的维持在肿瘤细胞的永生化过程中起到至关重要的作用。约85%的人体肿瘤细胞通过端粒酶延伸端粒,从而获得持续的增殖能力。另外,15%的人体肿瘤细胞通过端粒替代延伸机制(alternative lengthening of telomeres,ALT)延伸端粒。这两种机制对于维持肿瘤细胞中端粒的长度具有同等重要的意义。人体端粒由富含鸟嘌呤(G)的DNA重复序列组成,该序列在特定的条件下可以形成G-四链体(G4)的结构。此结构的形成可以从根本上抑制端粒酶和ALT对端粒的延伸而达到抗肿瘤的目的。因此,人体端粒G4-DNA作为抗肿瘤靶点的研究是近年来抗肿瘤研究的重要前沿领域之一。该文重点综述人体端粒G4-DNA稳定剂研发的最新研究进展。     

布洛芬离体肝代谢中对映体间的相互作用

目的研究布洛芬离体肝代谢中对映体之间的相互作用。方法用家兔肝匀浆质与单纯的R(- ) 或S(+) 布洛芬以及两对映体以不同比例的混合物 ,加入必要的辅助因子进行离体肝手性转化代谢试验 ,利用立体选择性HPLC法测定各对映体以及中间产物硫酯的质量浓度。结果布洛芬手性转化代谢由R(- ) 型向S(+) 型单向进行 ,在S(+) 布洛芬的存在下 ,R(- ) 布洛芬的转化量减少 ,中间产物硫酯的生成量减少。结论S(+) 布洛芬在一定程度上抑制手性转化的进行     

依托泊苷与鲱鱼精DNA相互作用的研究

目的 研究依托泊苷与DNA的相互作用.方法 采用荧光光谱及紫外光谱法,结合Ⅰˉ效应、离子强度的影响及DNA熔点测定,分析依托泊苷与DNA光谱效应.结果 DNA对依托泊苷的内源荧光有明显的猝灭作用,猝灭过程为静态猝灭;结合常数KA=2.02×10 -4L·mol-1,结合位点数n=0.89.结论 依托泊苷与DNA的结合作用方式可能为沟槽作用.     

盐酸异丙嗪与DNA相互作用的光谱学研究

目的 研究盐酸异丙嗪(PMT)与DNA的相互作用.方法 通过光谱法、热力学理论及黏度法进行研究.结果 盐酸异丙嗪与DNA相互作用形成络合物并淬灭其固有荧光,二者相互作用过程中ΔG0<0.二者结合常数随着温度的升高呈现下降趋势,且ΔS0>0,ΔH<0.氯化钠与磷酸二氢钠的加入对盐酸异丙嗪-DNA体系的荧光强度没有影响;随着盐酸异丙嗪浓度的增加,DNA-溴化乙锭体系的荧光强度逐渐减弱.DNA的相对黏度随着盐酸异丙嗪浓度的逐渐增大而显著升高.结论 DNA以静态方式淬灭盐酸异丙嗪固有荧光.二者之间的作用力主要以静电结合为主.盐酸异丙嗪与DNA相互作用模式为嵌插方式,并且盐酸异丙嗪可能以小沟方向插入DNA分子中.     

药物与DNA相互作用的分析测试方法

探讨药物与DNA相互作用的分析测试方法,主要介绍了足迹法、紫外光谱法、圆二色光谱法、拉曼光谱法、荧光光谱法、电化学法、X射线衍射法、核磁共振法等分析测试方法。     

抗癌药与DNA相互作用的电喷雾质谱研究

为了进一步阐明抗癌药与DNA结合的序列选择性和结合本质，用电喷雾质谱方法研究了抗癌药与DNA的相互作用，这些药物包括小沟结合剂（偏端霉素A，DM和纺锤霉素，NP）和嵌入剂（米托蒽醌，MT）。DM与AT富有的DNA主要形成2∶1的特异性复合物，NP只形成1∶1的特异性复合物；MT倾向与GC富有的DNA特异性结合。另外，DM与带5个A/T碱基小沟长度的DNA几乎以2∶1结合，而与带3个A/T碱基的DNA未见结合，而NP与带4个A/T碱基的DNA结合能力最强。MT还与6-mer DNA形成了1∶1特异性复合物。竞争结合实验证明，DM和NP与AT富有的DNA的键合顺序为NP>DM。这些结果为深入研究抗癌药物的作用机制和改进目标药物结构提供了依据。