5-氟尿嘧啶的毒副作用与二氢嘧啶脱氢酶基因多态性关系的研究进展

5-氟尿嘧啶(5-FU)对肿瘤患者应用广泛，疗效较显著，但有时会发生严重的毒副作用甚至死亡，如能在用药前预测毒副作用的发生，将给患者带来福音。本文主要介绍了有关5-FU的代谢过程、二氢嘧啶脱氢酶的作用机制、二氢嘧啶脱氢酶基因的结构及研究进展，并讨论了预测5-FU毒副作用的手段，其中主要强调了利用基因手段来进行检测，同时指出了该手段目前存在的问题及前景。     

结直肠癌组织中二氢嘧啶脱氢酶的表达及其临床意义

目的检测二氢嘧啶脱氢酶（DPD）在人结直肠癌组织中的表达水平,并探讨其临床意义。方法以西安交通大学第一医院行结直肠癌根治术患者的53例标本为材料,采用免疫组织化学方法检测其DPD表达水平。结果DPD表达主要见于肿瘤细胞胞浆中,胞核中也可见到,DPD阳性表达患者39例,占73．58％。DPD在不同病理组织学分级中的表达水平差异有统计学意义,DPD表达水平与化疗疗效无关（P〉0．05）。Kaplan-Meier生存分析提示：DPD阳性表达者的生存期与DPD阴性表达者的生存期差异有统计学意义,DPD阳性表达者的5年生存率为12．97％,而阴性表达者的5年生存率为42．86％（P〈0．05）,结果提示DPD表达阳性患者的预后较阴性表达者差。结论DPD表达可作为判断结直肠癌患者预后的参考指标之一。     

二氢嘧啶脱氢酶基因单核苷酸多态性与结直肠癌患者5-FU化疗毒副作用的关系

目的:探讨二氢嘧啶脱氢酶基因(DPYD)单核苷酸多态性(SNP)与5—氟尿嘧啶(5-FU)化疗毒性反应的相关性,为结直肠癌的个体化治疗提供依据.方法:对60份结直肠癌患者的EDTA抗凝外周血提取基因组DNA后进行实时定量PCR,测定DPYD的14G1A、G2194A、T85C、G1156T和T464A等位点的SNP,并...     

二氢嘧啶脱氢酶基因的T85C和A1627G联合突变对乳腺癌患者预后的影响

目的:探讨二氢嘧啶脱氢酶基因(DPYD)的T85C和A1627G突变对浸润性乳腺癌患者生存的影响。方法:采用SPSS19.0软件进行统计学分析,使用临床资料完整的173例浸润性乳腺癌患者的石蜡包埋组织标本,检测并分析了DPYD基因编码序列的第85位点和第1627位点的核苷酸突变情况,并分析其与患者预后的关系。结果: T85C和A1627G位点联合突变与患者的淋巴结转移状态呈正相关。T85C和A1627G位点单突变对乳腺癌患者预后无影响,而与对照组相比,存在T85C和A1627G位点联合突变的乳腺癌患者预后较差,差异具有统计学意义。结论:中国乳腺癌患者中,DPYD基因T85C和A1627G联合突变与患者的淋巴结转移状态相关,且对患者预后具有重要影响,T85C和A1627G联合突变的患者预后较差。     

检测结直肠癌患者二氢嘧啶脱氢酶的意义

目的 通过检测结直肠癌组织及其周围正常肠黏膜组织二氢嘧啶脱氢酶（DPID）的表达,同时观察患者接受5-FU化疗引起的毒性,探索预测化疗毒性的方法,为临床进行个体化治疗提供依据。方法 用RT-PCR法检测36例结直肠癌患者肠癌组织及周围正常肠黏膜组织DPD的表达,并分析DPD的表达和化疗后毒性的相关性。结果 DPD在肠癌组织的表达和毒性无相关性,DPD在正常肠黏膜的表达状况与口炎、腹泻的发生率呈负相关（P〈0．05）。结论 通过检测正常肠黏膜DPD的表达可以预测患者化疗后口炎、腹泻的发生情况。     

河南汉族人群亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性检测

目的:探讨河南地区汉族人N5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T和A1298C位点的遗传多态性.方法:应用PCR-限制性片段长度多态性(RFIP)和TaqMan-MGB探针PCR方法调查河南地区495个汉族人的基因型分布,并同文献比较.结果:677T等位基因频率为45%,TT纯合子频率为27%;1298C等位基因频率为11%.CC纯合子频率为1%;双杂合子CT/AC频率为12%,2个位点的遗传多态性与文献报道不同.结论:MTHFR基因多态性的分布具有种群和地域差异.     

二氢嘧啶脱氢酶和结直肠癌患者5-氟尿嘧啶化疗毒性的关系

目的测定结直肠癌患者血二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD）活性并评价其与5-氟尿嘧啶（5-Fu）化疗的毒性关系。方法回顾性分析40例术后接受5-Fu化疗的结直肠癌患者,评价其二氢尿嘧啶（UH2）／尿嘧啶（U）值,并观察5-Fu化疗的毒性反应。结果40例术后接受5-Fu化疗的结直肠癌患者中,4例因UH2／U值较低而引起严重毒副反应,其余36例UH2／U值正常者,化疗毒副反应都较轻微。结论接受5-Fu化疗的结直肠癌患者化疗前测定其UH2／U值,可以预测5-Fu的化疗毒性,为结直肠癌的个体化治疗提供依据。     

二氢嘧啶脱氢酶及其与5-氟尿嘧啶疗效和毒性的关系

目的 综述二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的功能、特点及其与5-氟尿嘧啶(5-FU)疗效和毒性的关系.方法 查阅近年来国内外有关文献资料,进行归纳和分析.结果与结论 DPD是体内嘧啶碱分解代谢的起始酶和限速酶,其活性个体间变异程度较大;其也是5-FU分解代谢的限速酶,与5-FU的疗效和毒性反应存在一定的相关关系.检测DPD活性以及界定DPD活性缺乏的临界值,对避免或减少5-FU严重毒性反应具有重要的意义.     

安徽蚌埠地区汉族人群亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性

目的：探讨蚌埠地区汉族人群亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因多态性C677T、A1298C的分布特征,并与其它地区人群进行比较。方法：采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）技术对78例健康者进行了基因分型,并结合文献与其它地区、民族的基因型和等位基因频率分布进行比较。结果：蚌埠汉族人MTHFRC677T的三种基因型CC、TC和TT频率分别为48.7%、39.8%和11.5%,T等位基因频率是31.4%;A1298C的三种基因型AA、AC和CC频率分别为59.0%、38.5%和2.5%,C等位基因频率是21.8%。结论：蚌埠汉族人与其它地区人群MTHFR基因多态性的分布有差异     

广东汉族人细胞色素C242T p22phox基因多态性观察

目的调查广东汉族人是否存在细胞色素C242T p22phox基因多态性。方法应用聚合酶链反应-限制性长度多态性法(PCR-RFLP)检测122名广东籍汉族人C242T p22phox基因多态性。结果CC基因型频率为0.877,CT TT基因型频率为0.123,C等位基因频率为0.934,T等位基因频率为0.066。结论广东汉族人存在C242T p22phox基因多态性,该基因多态性存在种族差异。     

Polymorphisms of dihydropyrimidine dehydrogenase gene and clinical outcomes of gastric cancer patients treated with fluorouracil-based adjuvant chemotherapy in Chinese population

Background  Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), a key enzyme involved in the catabolism of 5-fluorouracil (5-FU), is the attractive candidate for pharmacogenetic research on efficacies and toxicities of 5-FU. The aim of this study is to explore the association between polymorphisms of dihydropyrimidine dehydrogenase gene (DPYD) and clinical outcomes of gastric cancer patients treated with fluorouracil-based adjuvant chemotherapy in the Chinese population.

Methods  Three hundred and sixty-two patients with gastric cancer in the Chinese population were treated with fluorouracil-based adjuvant chemotherapy. The single nucleotide polymorphic genotypes of DPYD were determined by matrix-assisted laser desorption/ionization-time-of-flight mass spectrometry (MALDI-TOF-MS) using DNA samples isolated from peripheral blood collected before treatment.

Results  The average response rate for chemotherapy was 46.7%. A significantly different distribution of the rs1801159 (c²=8.76, P=0.012) genotypes was observed. Homozygous genotype rs1801159A/A was over-represented in responsive patients. Conversely, carriers of the rs1801159A/G genotype were prevalent in non-responsive patients. In the haplotype association analysis, there was significant difference in global haplotype distribution between the groups (c²=3.96, P=0.0465).

Conclusions  These results suggest that polymorphisms of rs1801159 in DPYD may be used as valuable predictors of the response to fluorouracil-based chemotherapy for gastric cancer patients in the Chinese population. Well-designed, comprehensive, and prospective studies on determining these polymorphisms of DPYD as predictive markers for gastric cancer in response to fluorouracil-based therapies are warranted.

     

云南汉族γ-干扰素受体基因多态性与动脉粥样硬化斑块稳定性的相关性

目的 探讨云南汉族γ-干扰素受体(IFNGR)的两个氨基酸位点Val14Met和GIn64Arg多态性与动脉粥样硬化(AS)斑块稳定性的相关性.方法 收集该院2014年3月至2015年3月收治的AS斑块不稳定的患者作为观察组,而同期入院的AS斑块稳定/无斑块的患者为对照组.采集患者外周静脉血,提取基因组DNA,通过聚合酶链反应(PCR)产物直接测序法检测IFNGR1 Vall4Met和IFNGR2 Gln64Arg位点的基因型,采用DNAStar、GeneTool软件分析测序结果,用流式细胞术检测患者血浆细胞因子[γ-干扰素(IFN-γ)]的水平.结果 204例当地汉族患者列入研究,其中观察组109例,年龄(76.89±12.08)岁;对照组95例,年龄(65.99士16.32)岁.IFNGR1 Vall4Met位点在观察组和对照组中均未发现多态性改变.IFNGR2 Gln64Arg在观察组AA基因型频率为51.95％(40/77),AG基因型频率为53.06％(52/98),GG基因型频率为58.62％(17/29);对照组AA基因型频率为48.05％(37/77),AG基因型频率为46.94％(46/98),GG基因型频率为41.38％(12/29),卡方检验P=0.824,IF-NGR2基因型AA、AG和GG与AS斑块稳定性没有关系;观察组IFNGR2 A等住基因频率为52.38％(132/252),G等位基因频率为55.13％(86/156),对照组A等位基因频率为47.62％(120/252),G等位基因频率为44.87％(70/156),卡方检验校正P=0.661,IFNGR2等位基因A和G与AS斑块稳定性没有关系.经Hardy-Weinberg遗传平衡检验,该样本人群该基因频率符合遗传平衡法则.观察组血浆中IFN-γ水平为(4.60±1.91)ng/mL,对照组为(4.88±2.10) ng/mL,差异无统计学意义(P=0.318);血浆IFN-γ水平与AS斑块稳定性无相关性(P=0.308).结论 IFNGR基因多态性不能作为AS斑块稳定性的预警指标.     

NPPB基因多态性与海南黎族和汉族原发性高血压发病相关性

目的探讨脑钠肽基因(NPPB)位点RS198389的多态性与海南黎族原发性高血压及汉族原发性高血压的关系。方法以2015年3月—2016年3月陵水自治区县人民医院黎、汉族住院的原发性高血压患者272例(黎族136例,汉族136例)作为实验组,同时选取黎族汉族健康人群272例(黎族136例,汉族136例)作为对照组,各组间在年龄性别等方面差异无统计学意义(P0.05)。采用等位基因特异性PCR方法,对NPPB基因RS198389突变位点进行多态性检测,并比较两组基因型频率和等位基因频率。结果黎族高血压组的NPPB基因RS198389多态性位点的TT、TC、CC基因型频率分布为50.7%、44.1%、5.2%,黎族正常对照组TT、TC、CC基因型频率分布为72.8%、23.5%、3.7%,分布差异有统计学意义(P0.05)。汉族高血压组的NPPB基因RS198389 TT、TC、CC基因型频率分布为17.6%、77.2%、5.2%,汉族健康对照组TT、TC、CC基因型频率分布为63.2%、34.6%、2.2%,分布差异有统计学意义(P0.05)。结论NPPB基因RS198389多态性位点与海南岛汉族和黎族人群原发性高血压的发病均具有相关性;汉族和黎族组间比较,NPPB基因RS198389多态性位点与黎族高血压的相关性更为明显。     

DPD酶对5-FU临床疗效影响的研究进展

双氢嘧啶脱氢酶(DPD酶)是5-氟尿嘧啶(5-FU)分解代谢的最主要的限速酶，与5-FU的临床疗效密切相关。作者就DPD酶缺失、测定方法、在组织中的表达、生物调节剂以及测量其活性的单克隆抗体等作一综述。     

ACE基因多态性与汉族扩张型心肌病的相关性

目的探讨血管紧张素转化酶（ACE）基因多态性与汉族扩张型心肌病的相关性。方法收集2005年以来101例汉族扩张型心肌病病人及体检科105例汉族健康体检者血液DNA,利用PCR扩增技术检测ACE基因缺失/插入多态性,记录基因分型结果并进行统计学分析。结果 ACE三种基因型II、ID、DD在扩张型心肌病患者中的分布频率分别为20%、48%、32%,在汉族正常对照中的分布频率分别为29%、50%、21%。等位基因I与D在扩张型心肌病患者中的分布频率为44.5%、55.5%,在对照组中的分布频率为53.8%、46.2%。统计学分析结果显示基因型分布频率及等位基因频率分布在两组间均具有显著差异（P〈0.01）。结论汉族人群中ACE基因多态性与汉族扩张型心肌病具有显著关联性,等位基因D可能是扩张型心肌病的易感基因。     

NRAMP1基因多态性与云南汉族人群耐多药肺结核的关联

目的 探讨云南地区汉族人群NRAMP1基因3'UTR位点单核苷酸多态性与耐多药肺结核发生的关系,并寻找基因型的影响因素。方法 应用聚合酶链式反应检测NRAMP1基因3'UTR位点的多态性,比较感染组（耐多药肺结核患者）与对照组（健康体检人群）基因型的分布频率和等位基因的频率差异,并对感染组基因型的影响因素进行二分类logistic回归分析。结果 300例感染组与300例对照组NRAMP1基因3'UTR位点的基因型TGTG+/+分布频率为60.7%/71.3%,基因型TGTG+/-分布频率为33.0%/24.7%,基因型TGTG-/-分布频率6.3%/4.0%,两组比较χ²=7.779,P=0.020。基因型TGTG+/-增加了耐多药肺结核的易感性（OR:1.573,95%CI:1.097~2.255）,等位基因TGTG-亦增加了其的易感性（OR:1.516,95%CI:1.136~2.022）。在影响因素分析中,患者的依从性（OR=3.919,95%CI=1.071~14.343）、药物的不良反应（OR=0.212,95%CI=0.062~0.728）、合并结核性胸膜炎（OR=0.159,95%CI=0.049~0.523）是等位基因TGTG缺失的影响因素。结论 云南汉族人群耐多药肺结核的发生与NRAMP1基因3'UTR位点的TGTG缺失有关,而TGTG缺失又与患者的依从性、药物不良反应、合并结核性胸膜炎有关。     

Association Between IL-13 Gene Polymorphism and Asthma in Han Nationality in Hubei Chinese Population

In order to investigate whether Arg110Gln polymorphism in the coding region of the IL13 gene is associated with asthma and total plasma IgE level in Han nationality in Hubei Chinese population, the allele frequency of 4257 (g/a) site and Arg110Gln genotype of IL-13 was detected by using restriction fragment length polymorphism in Han nationality in Hubei Chinese population including 43 asthmatic children, 45 asthmatic adults, 31 control children and 46 control adults. Total plasma IgE was measured by Chemil.uminescence assay. The results showed that the frequency of allele A at 4257 bp of IL-13 in children and adults was 0.39 and 0.32, respectively. The GlnGln form of Arg110Gln polymorphism of IL-13 gene was associated with susceptibility of asthma and elevated total plasma IgE in children (P =0. 030 and 0. 0009, respectively), but not with them in adults (P=0. 219 and 0. 174, respectively). Our results suggest that the Arg110Gln polymorphism of IL-13 gene is associated with susceptibility of asthma and elevated total plasma IgE in Chinese children of Han nationality in Hubei, but not with them in adults.     

郑州地区汉族健康人群和糖尿病合并冠心病患者血清芳香酯酶活性频数分布态性与192位基因的多态性

目的:研究郑州地区汉族健康人群和糖尿病合并冠心病 (DM CAD)患者血清芳香酯酶 (ArE/PON1 )活性频数分布态性与 192位基因多态性的分布。方法:郑州地区汉族健康人群 321例,DM CAD90例。用终点法测定血清ArE/PON1活性。PCR检测年龄相近的 182例健康人和 90例DM CAD患者ArE/PON1 192位基因多态性。结果:郑州市汉族健康人群与DM CAD患者血清ArE/PON1活性频数均呈单峰正态分布;ArE/PON1 192存在基因多态性,等位基因为Q和R。DM CAD患者ArE/PON1酶活性 (0. 198±0. 015)u/ml,低于正常对照组的 (0. 258±0. 020)u/ml(t=37. 92,P<0. 01);DM CAD患者R基因频率和RR基因型分布频率分别为 62%和 31%,高于正常对照组的 46%和 12% (P< 0. 01)。2个观察组各基因型间血清ArE/PON1酶活性差异无统计学意义。结论:郑州地区汉族人群血清ArE/PON1活性频数分布为单峰正态分布,并存在有ArE/PON1 192位基因多态性,R基因可能是该地区DM CAD的独立危险因素。