PPARγ激活剂对大鼠缺血再灌注脑组织的保护作用及对PPARγ表达的影响

目的 明确不同剂量的PPARγ激活剂对缺血再灌注脑组织损伤的保护作用及对PPARγ表达变化的影响.方法 健康雄性SD大鼠分为假手术组、生理盐水干预组、小剂量吡格列酮（PPARγ激活剂）干预组、大剂量吡格列酮干预组.MCAO前3d分别给予吡咯列酮,每日一次灌胃给药.剂量分别是：小剂量组为10mg/kg·d,大剂量组为15mg/kg·d;生理盐水干预组仅给予等量生理盐水;假手术组亦给予等量生理盐水.以缺血后24h作为观察时间点,对各指标进行比较分析.TTC染色测定脑梗死体积,RT-PCR和Western blotting方法分别检测PPARγmRNA和蛋白的表达.结果 PPARγ激活剂可以明显降低脑梗死体积,并且大剂量干预组较小剂量干预组效果显著;两种不同剂量的PPARγ激活剂对动物的血糖、血脂、胰岛素水平及血压变化无影响;PPARγ激活剂可以促进PPARγ mRNA和蛋白表达的增加,并且呈现出随吡格列酮剂量的增加而增高的趋势.结论 PPARγ激活剂可以促进缺血再灌注脑组织PPARγ mRNA和蛋白的表达,并且当干预剂量增加的同时,伴随着PPARγ表达的进一步增加,其所呈现出的对缺血脑组织的保护作用也进一步增强,以上提示将PPARγ作为一靶点,利用其激活剂对其进行干预可以对缺血再灌注脑组织产生保护作用.     

吡格列酮对大鼠脑出血后炎症因子的影响

目的 探讨吡格列酮对大鼠脑出血的保护作用及其可能机制。方法 将60只雄性SD大鼠随机分为5组,每组各12只,除假手术组外均采用2次注血/退针法制备脑出血模型; 持续吡格列酮组:造模前6 h给予胃灌注吡格列酮,造模后维持原剂量; 术前吡格列酮组:造模前6 h给予胃灌注吡格列酮,造模后停用; 术后吡格列酮组:造模前不给药,造模后给予胃灌注吡格列酮; 模型组:造模前后均不给药; 假手术组只进针不注血,不给予吡格列酮灌注; 吡格列酮胃灌注15 mg·kg^-1·d^-1,1次·d^-1。另选取12只未造模的正常大鼠作为正常组,不用药。各组取6只大鼠于术后72 h处死,采用免疫组织化学方法测定脑组织中TNF-α蛋白、NF-κB蛋白表达水平,并应用ELISA法检测大鼠血浆中TNF-α的表达水平。结果 6组大鼠行为学评分、NF-κB蛋白、TNF-α蛋白、TNF-α表达水平均有显著差异(P<0.05)。持续吡格列酮组行为学评分显著高于术前吡格列酮组、术后吡格列酮组、模型组,显著低于假手术和正常组(P<0.05); 术前吡格列酮组和术后吡格列酮组行为学评分无显著差异(P>0.05),术前吡格列酮组、术后吡格列酮组与模型组、假手术、正常组行为学评分有显著差异(P<0.05)。持续吡格列酮组TNF-α蛋白表达水平显著低于术前吡格列酮组、模型组,显著高于假手术组、正常组(P<0.05); 持续吡格列酮组NF-κB蛋白表达水平显著低于术前吡格列酮组、术后吡格列酮组、模型组,显著高于假手术组、正常组(P<0.05)。术前吡格列酮组、术后吡格列酮组、模型组、假手术组、正常组TNF-α、NF-κB表达水平有显著差异(P<0.05); 假手术组NF-κB蛋白表达水平显著高于正常组(P<0.05)。持续吡格列酮组血浆TNF-α表达水平显著低于术前吡格列酮组、术后吡格列酮组、模型组(P<0.05),术前吡格列酮组、术后吡格列酮组血浆TNF-α表达水平无明显差异(P>0.05),但与模型组、假手术组、正常组比较有显著差异(P<0.05)。结论 吡格列酮可抑制血浆以及脑组织中炎性因子的释放。     

吡格列酮和海藻糖对七氟醚麻醉AD模型小鼠认知功能障碍的干预作用及对FAS/FASL-caspase-3、PPARγ-IDE蛋白的影响

目的探讨七氟醚对APP/PS1双转基因小鼠的β淀粉样蛋白(Aβ),凋亡相关因子(FAS)/凋亡相关分子信号表面配体(FASL)、半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)-胰岛素降解酶(IDE)的影响以及吡格列酮和海藻糖干预作用。方法 APP/PS1双转基因小鼠分为对照组、模型组、海藻糖组、吡格列酮组、海藻糖+吡格列酮(联合)组(n=24),各组分别经相应干预后进行七氟醚麻醉(对照组给予氧气)。采用Morris水迷宫实验评价小鼠认知功能,TUNEL法和Western blot法检测Aβ、FAS、FASL、caspase-3、PPARγ、IDE表达水平和计算神经元凋亡率。结果联合组水迷宫逃避潜伏期和神经元凋亡率、Aβ表达水平较模型组、海藻糖组和吡格列酮组显著降低,但较对照组显著增高(P 0. 05)。联合组水迷宫探索时间和FAS、FASL、caspase-3蛋白表达水平较模型组、海藻糖组和吡格列酮组显著增高,但较对照组降低(P 0. 05);联合组PPARγ、IDE蛋白表达水平较其他4组显著增高(P 0. 05)。结论海藻糖联合吡格列酮干预可减轻七氟醚导致的神经元凋亡和Aβ沉积,改善认知功能,可能与下调FAS/FASLcaspase-3和上调PPARγ-IDE相关。     

过氧化小体增殖剂激活型受体γ激活剂对缺血再灌注脑组织的保护作用及炎性机制分析

目的 探讨过氧化小体增殖剂激活型受体γ(PPARγ)激活剂对缺血再灌注脑组织的保护作用及其炎性机制.方法 健康雄性SD大鼠分为假手术组、生理盐水干预组、小剂量吡格列酮(PPARγ激活剂)干预组、大剂量吡格列酮干预组.吡格列酮干预组在中脑动脉闭塞(MCAO)前3 d分别给予吡咯列酮,每日一次灌胃给药.剂量分别是:小剂量组为10 mg/kg,大剂量组为15 mg/kg.生理盐水干预组仅给予等量生理盐水.假手术组亦给予等量生理盐水.以缺血后24h作为观察时间点,对各指标进行比较分析.氯化三苯基四氮唑(TTC)染色测定脑梗死体积,生化法测定髓过氧化物酶(MPO)活性.结果 小剂量吡格列酮干预组的脑梗死体积[(147±14)mm3]及大剂量吡格列酮干预组脑梗死体积[(121±16)mm3]均较生理盐水干预组[(183±17)mm3]小;小剂量吡格列酮干预组的MPO[(0.148±0.027)U/g]及大剂量吡格列酮干预组MPO[(0.096±0.021)U/g]均比生理盐水干预组[(0.203±0.022)U/g]降低,并且上述指标均呈现出随吡格列酮剂量的增加而下调幅度增强的趋势(P＜0.05).结论 PPARγ激活剂应用后,可以减少缺血再灌注脑组织梗死体积及中性粒细胞的浸润.本研究提示调控炎性损伤路径可能是利用PPARγ激活剂对PPARγ这一靶点进行干预从而发挥抗脑缺血损伤的机制之一.     

吡格列酮治疗血管性痴呆的实验研究

目的 探讨过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)激动剂吡格列酮对血管性痴呆(VD)的治疗作用.方法 将SD大鼠随机分为假手术组、VD组、吡格列酮高剂量[20 mg/(kg·d)]组及低剂量[5 mg/(kg·d)]组,采用Pulsinelli改良四血管结扎法建立VD模型;各组予以相应的药物干预7 d;检测各组大鼠Morris水迷宫定航试验潜伏期;应用免疫组化法观察脑组织PPARγ阳性神经元数及PPARγ的表达.结果 与VD组相比,吡格列酮高、低剂量组大鼠定航试验潜伏期明显缩短(均P<0.01);皮质区PPARγ阳性神经元数量及PPARγ表达量明显增加(均P<0.01);高剂量组的改变更明显.结论 吡格列酮可有效改善VD大鼠的认知功能,其神经保护作用可能与增加神经元PPARγ表达有关,并且呈剂量依赖性.     

吡格列酮对大鼠创份性脑损伤后炎症因子抑制作用的研究

目的 探讨过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)及其激活剂噻唑烷二酮类药物--吡格列酮对创伤性脑损伤(TBI)大鼠模型脑组织中正常T细胞活化后表达和分泌的调节蛋白(RANTES)、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)表达的影响. 方法成年SD大鼠按照随机数字表法分为正常对照组(10只)、假手术组(10只)、TBI模型组(12只)及吡格列酮治疗组(12只).后两组采用改进的Feeney自由落体脑损伤装置制作TBI大鼠模型.伤后18 h分别给予生理盐水及20mg/(kg·d)吡格列酮治疗:假手术组不进行自由落体致伤,其余步骤同上,术后给与生理盐水治疗;正常对照组不进行任何处理.7 d后收集各组大鼠脑组织,计算脑组织含水量,并采用RT-PCR及Westernblot法检测各组PPAR-γ、RANTES及MIF的mRNA、蛋白表达差异. 结果与对照组及假手术组相比,TBI损伤组大鼠脑组织含水量明显增加,且PPAR-γmRNA表达明显增强,同时RANTES、MIF mRNA及蛋白表达也明显上调;而吡格列酮治疗组大鼠脑组织PPAR-γ的表达进一步增加,RANTES及MIF表达则有所下降. 结论吡格列酮对减轻创伤性脑损伤后持续存在的炎症反应及脑水肿具有一定作用,其机制可能与降低脑组织中RANTES及MIF等炎性细胞因子含量有关.     

吡格列酮对脑缺血再灌注损伤大鼠的神经保护作用及其机制的研究

目的 探讨吡格列酮对脑缺血再灌注(CIR)损伤大鼠的神经保护作用及其机制.方法 将80只SD大鼠随机分为假手术组(A组)、CIR模型组(B组)、吡格列酮干预组(C组)、GW9662+吡格列酮组(D组)及二甲基亚砜组(E组),每组16只.用线栓法制作CIR损伤大鼠模型,于术前3d起分别给予各组大鼠相应药物(A组和B组大鼠为生理盐水)静脉注射;均为每天1次,连续3d.在缺血再灌注24 h后给各组大鼠进行神经功能缺损评分(NDS),用ELISA法测定大鼠脑组织核因子-κB (NF-κB)及干扰素-γ(IFN-γ)水平,HE染色观察缺血区病理学改变,尼氏染色和原位末端标记染色检测神经元数及凋亡细胞数.对大鼠脑组织NF-κB与IFN-γ水平(B组,C组)的相关性作直线相关分析.结果 与A组相比,其他4组的NDS、脑组织NF-κB和IFN-γ水平、细胞凋亡数均明显升高,健存神经细胞数明显减少(P ＜0.05 ～0.01).与C组相比,B组、D组、E组的NDS、NF-κB和IFN-γ水平、细胞凋亡数均显著升高,健存神经细胞数明显减少(均P＜0.05).B组、C组大鼠脑组织NF-κB与IFN-γ水平呈正相关(r=0.952,r =0.978,均P＜0.001).结论 吡格列酮对CIR损伤有显著的神经保护作用.其可能通过下调脑组织NF-κB的表达,减少IFN-γ,的释放,使健存神经细胞增加、神经细胞凋亡减少,从而发挥神经保护作用的.     

吡格列酮对脑缺血再灌注损害的保护作用及对血小板活化因子和P-选择素表达的影响

目的 研究吡格列酮对脑缺血再灌注损害的保护作用及对血小板活化因子(PAF)和P-选择素(Ps)表达的影响.方法 用线栓法建立脑缺血再灌注大鼠模型.制模前7d起,分别予以大剂量吡格列酮组大鼠20 mg/(kg·d)、小剂量吡格列酮组大鼠10 mg/(kg·d)吡格列酮灌胃,对照组大鼠给等量生理盐水灌胃,连续7d.在缺血再灌注24 h后,给大鼠进行神经功能缺损评分,脑组织2,3,5-氯化三苯基四氮唑染色、苏木精-伊红染色,观察脑梗死体积、脑水肿程度及病理学变化.采用免疫组化法检测大鼠脑组织PAF和Ps的表达.结果 与对照组比较,大剂量吡格列酮组和小剂量吡格列酮组的神经功能缺损评分显著降低、脑梗死体积显著缩小(P ＜0.05 ～0.01);病理改变明显较轻.大剂量吡格列酮组的脑水肿程度显著低于对照组(P＜0.05),小剂量吡格列酮组与对照组脑水肿程度的差异无统计学意义.大剂量和小剂量吡格列酮组脑组织PAF阳性细胞数、Ps阳性血管数明显少于对照组,大剂量吡格列酮组的PAF阳性细胞数明显少于小剂量吡格列酮组(P ＜0.05～0.01).结论 吡格列酮预处理能减轻缺血再灌注脑损害,降低脑组织PAF和Ps的表达,其可能是通过减轻缺血再灌注后的炎症反应而起到脑保护作用.     

罗格列酮对硝酸甘油诱导偏头痛大鼠的保护作用

目的观察罗格列酮对硝酸甘油诱导大鼠偏头痛模型的保护作用。方法 48只雄性SD大鼠随机分为模型组、罗格列酮组和对照组。模型组(按Tassorelli法皮下注射硝酸甘油复制大鼠偏头痛模型),罗格列酮组(于造模后30 min腹腔注射罗格列酮),对照组(不造模,皮下注射生理盐水)。观察大鼠行为学变化,采用免疫组化和Western blot法观察三叉神经颈复合体过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)及白介素-6(IL-6)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)表达。结果对照组三叉神经颈复合体中PPARγ为弱阳性表达,模型组为阳性表达,罗格列酮组为强阳性表达。模型组IL-6、ICAM-1和MMP-9表达高于对照组(P0.05)。罗格列酮组大鼠耳发红、肢频繁挠头、爬笼次数增多、烦躁不安等症状减轻,IL-6、ICAM-1、MMP-9表达较模型组明显下降(P0.05)。结论偏头痛时PPARγ表达增强;罗格列酮可通过活化PPARγ,下调IL-6、ICAM-1、MMP-9对偏头痛具有一定的保护作用。     

Activation of cerebral peroxisome proliferator-activated receptors γ (PPARγ) reduces neuronal damage in the substantia nigra after transient focal cerebral ischaemia in the rat

M. Zuhayra, Y. Zhao, C. von Forstner, E. Henze, P. Gohlke, J. Culman and U. Lützen (2011) Neuropathology and Applied Neurobiology 37, 738–752 Activation of cerebral peroxisome proliferator‐activated receptors γ (PPARγ) reduces neuronal damage in the substantia nigra after transient focal cerebral ischaemia in the rat Aim: The function of brain (neuronal) peroxisome proliferator‐activated receptor(s) γ (PPARγ) in the delayed degeneration and loss of neurones in the substantia nigra (SN) was studied in rats after transient occlusion of the middle cerebral artery (MCAO). Methods: The PPARγ agonist, pioglitazone, or vehicle was infused intracerebroventricularly over a 5‐day period before, during and 5 days after MCAO (90 min). The neuronal degeneration in the SN pars reticularis (SNr) and pars compacta (SNc), the analysis of the number of tyrosine hydroxylase‐immunoreactive (TH‐IR) neurones and the expression of the PPARγ in these neurones were studied by immunohistochemistry and immunofluorescence staining. The effects of PPARγ activation on excitotoxic and oxidative neuronal damage induced by glutamate and 6‐hydroxydopamine were investigated in primary cortical neurones expressing PPARγ. Results: Pioglitazone reduced the total and striatal infarct size, neuronal degeneration in both parts of the ipsilateral SN, the loss of TH‐IR neurones in the SNc and increased the number of PPARγ‐positive TH‐IR neurones. Pioglitazone protected primary cortical neurones against oxidative and excitotoxic damage, prevented the loss of neurites and supported the formation of synaptic networks in neurones exposed to glutamate or 6‐hydroxydopamine by a PPARγ‐dependent mechanism. Conclusions: Activation of cerebral PPARγ confers neuroprotection after ischaemic stroke by preventing both, neuronal damage within the peri‐infarct zone and delayed degeneration of neurones and neuronal death in areas remote from the site of ischaemic injury. Pioglitazone and other PPARγ agonists may be useful therapeutic agents to prevent progression of brain damage after cerebral ischaemia.     

经腹腔应用阿加曲班对脑出血后凝血酶神经毒性的抑制作用

目的:探讨经腹腔应用阿加曲班治疗脑出血（ICH）后凝血酶神经毒性损伤的可能性。方法:①研究阿加曲班对ICH及凝血酶注入后脑水肿、细胞损伤的影响。Wistar大鼠60只,随机分为假手术对照组（只进针不注血）;ICH组（50μL自体尾血注入右尾状核）;ICH+阿加曲班干预组(50μL自体尾血注入大鼠右侧尾状核,分别于术后3和12h经腹腔给予阿加曲班0.9mg·kg^-1,总量0.6mL);凝血酶组(10U·2μL^-1凝血酶注入大鼠右侧尾状核);凝血酶+阿加曲班干预组(10U·2μL^-1凝血酶注入大鼠右侧尾状核,分别于术后3和12h经腹腔给予阿加曲班0.9mg·kg^-1,总量为0.6mL)。各组均n=12,术后24h处死各组大鼠,每组中6只用于检测脑组织水含量,6只检测caspase-3免疫反应细胞及TUNEL阳性细胞数。②经腹腔注射阿加曲班对血肿容积的影响:建立胶原酶ICH大鼠模型组:注入Ⅰ型胶原酶+肝素;阿加曲班组:胶原酶ICH模型成功后3及12h分别经腹腔注入阿加曲班溶液0.9mg·kg^-1,每次注入液体量为0.6mL,测定两组大鼠脑组织血肿血红蛋白的含量(测定血红蛋白A₅₅₀值)以评价阿加曲班对血肿容量的影响。结果:自体血ICH及凝血酶模型大鼠在阿加曲班干预后,ICH组及凝血酶组的TUNEL阳性细胞数、caspase-3阳性细胞数明显下降（P<0.01或P<0.05）,脑组织水肿含量百分比明显降低（P<0.05）。胶原酶ICH血红蛋白A值为（0.45±0.12）,阿加曲班干预组为（0.46±0.09）,差异无统计学意义（P>0.05）。结论:ICH后3～12h经腹腔注入阿加曲班可减轻ICH后的脑水肿及细胞凋亡性损伤,且没有血肿增大的不良反应。     

rt-PA联合尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效及安全性研究

目的观察重组组织型纤溶酶原激活剂联合尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效与安全性。方法选择前循环急性脑梗死患者171例,联合溶栓组46例,单用rt-PA组39例,单用尿激酶组34例,对照组52例。观察治疗前及治疗后14d NIHSS评分,同时观察再梗死率、脑出血率及死亡率。结果 4组治疗后14d分别和治疗前比较,差异有统计学意义(P<0.05);3个溶栓组与对照组14d有效率差异有统计学意义(P<0.05);4组再发脑梗死率、死亡率差异无统计学意义(P>0.05),联合溶栓组脑出血率与单用rt-PA组及单用尿激酶组差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 rt-PA联合尿激酶治疗急性脑梗死是安全有效的。     

大鼠颅脑损伤后亚低温治疗对Calpain及作用底物MAP-2表达的影响

目的探讨亚低温治疗对颅脑损伤后Calpain、MAP-2基因和蛋白表达的影响。方法将54只SD大鼠随机分为假手术组（n=6）、常温脑损伤组（n=24）和亚低温脑损伤组（n=24）。亚低温脑损伤组在液压打击伤后即接受持续4h的亚低温治疗。伤后6h、12h、24h和72h4个时间点分别处死3只常温脑损伤组和亚低温脑损伤组大鼠。荧光PCR、Western blot半定量检测皮质Calpain及MAP-2基因转录和蛋白的表达。结果颅脑损伤后12h及24h亚低温使Calpain mRNA表达增加（P〈0．05）,伤后6h、12h、24h和72h亚低温均可减少Calpain蛋白的升高,伤后12h及72h尤其显著（P〈0．05）。与假手术组比较,常温脑损伤组和亚低温脑损伤组MAP-2基因转录均减少（P〈0．05）;与常温脑损伤组比较,伤后6h、12h和24h亚低温可抑制MAP-2基因转录的下调,但亚低温脑损伤组MAP-2蛋白的表达均比同时间点常温组低（P〈0.05）。结论颅脑损伤后亚低温治疗的脑保护机制可能与调节Calpain蛋白的表达有关,而亚低温与MAP-2的关系还有待进一步研究。     

PPARγ Agonist Pioglitazone Reverses Memory Impairment and Biochemical Changes in a Mouse Model of Type 2 Diabetes Mellitus

Aims: Pioglitazone, known as a peroxisome proliferator‐activated receptor γ (PPARγ) agonist, is used to treat type 2 diabetes mellitus (T2DM). T2DM has been associated with reduced performance on numerous domains of cognitive function. Here, we investigated the effects of pioglitazone on memory impairment in a mouse model with defects in insulin sensitivity and secretion, namely high‐fat diet (HFD) streptozotocin (STZ)‐induced diabetic mice. Methods: ICR mice were fed with HFD for 4 weeks and then injected with a single low dose of STZ followed by continued HFD feeding for an additional 4 weeks. Pioglitazone (18 mg/kg, 9 mg/kg body weight) was orally administered for 6 weeks once daily. Y‐maze test and Morris water maze test (MWM) were employed for testing learning and memory. Serum glucose, serum insulin, serum triglyceride, brain β‐amyloid peptide (Aβ), brain β‐site amyloid precursor protein cleaving enzyme (BACE1), brain nuclear factor κB (NF‐κB), and brain receptor for advanced glycation end products (RAGE) were also tested. Results: The STZ/HFD diabetic mice, characterized by hyperglycemia, hyperlipemia and hypoinsulinemia, performed poorly on Y‐maze and MWM hence reflecting impairment of learning and memory behavior with increases of Aβ40/Aβ42, BACE1, NF‐κB, and RAGE in brain. Treatment of PPARγ agonist, pioglitazone (18 or 9 mg/kg body weight), significantly reversed diabetes‐induced impairment of learning and memory behavior, which is involved in decreases of Aβ40/Aβ42 via inhibition of NF‐κB, BACE1 and RAGE in brain as well as attenuation of hyperglycemia, hyperlipemia, and hypoinsulinemia. Conclusions: It is concluded that PPARγ agonist pioglitazone may be considered as potential pharmacological agents for the management of cognitive dysfunction in T2DM.     

胰岛素抵抗对大鼠认知、ChAT活性及IGF-1的影响及吡格列酮的干预作用

目的探讨高果糖诱发的胰岛素抵抗大鼠认知功能、胆碱乙酰转移酶（choline acetyltransferase,CHAT）活性及胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1,IGF-1）的变化及吡格列酮的干预作用。方法从45只Wistar大鼠中随机选取10只作为对照组（NC组）;其余35只以10％的果糖水诱发胰岛素抵抗;4周后根据胰岛素抵抗指数（insulin resistance index,IRI）将制作成功的胰岛素抵抗模型大鼠随机分为胰岛素抵抗组（IR组）和吡格列酮组（PIO组）。于干预12周末通过Morris水迷宫实验观察大鼠认知功能改变情况;采用化学比色法测定脑组织内ChAT活性;Western blotting检测脑组织IGF-1的表达;对脑组织切片进行尼氏染色。结果PIO组与IR组逃避潜伏期较NC组明显延长（分别为P〈0．01,P〈0．05）,PIO组较IR组明显缩短（P〈0．01）;PIO组与IR组ChAT活性较NC组降低（P〈0．01,P〈0．01）,PIO组较IR组增强（P〈0．05）;PIO组与IR组IGF-1表达较NC组降低（P〈0．01）,PIO组IGF-1表达较IR组增加（P〈0．05）。结论吡格列酮对IR模型大鼠的学习记忆功能减退具有改善作用,其机制可能与促进神经元ChAT、IGF-1的表达,维持胆碱能神经功能正常有关。     

Antidepressant-like effect of pioglitazone in the forced swimming test in mice: the role of PPAR-gamma receptor and nitric oxide pathway

In this study, the potential antidepressant-like effects of pioglitazone and the possible involvement of peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) and nitric oxide system in antidepressant effects of pioglitazone were determined using forced swimming test (FST) in mice.

Method

After assessment of locomotor activity in open-field test, mice were forced to swim individually and the immobility time of the last 4 min was evaluated. Pioglitazone was administered orally with doses (5, 10, 20 and 30 mg/kg) 2 and 4 h before FST. To assess the involvement of PPARγ in the possible antidepressant effect of pioglitazone, GW9662, a PPARγ antagonist (2 mg/kg) was administered before pioglitazone (20 mg/kg). For determination of possible role of nitric oxide pathway in this effect, a non-specific NOS inhibitor, Nω-nitro-l-arginine methyl ester (l-NAME, 10 mg/kg, i.p.), a specific iNOS inhibitor, aminoguanidine (50 mg/kg, i.p.), or a NO precursor, l-arginine (750 mg/kg, i.p.) was co-administered with pioglitazone, either 2 or 4 h before FST.

Results

The immobility time significantly decreased after pioglitazone administration (20 and 30 mg/kg). GW-9662 significantly reversed antidepressant effect of pioglitazone administered 2 and 4 h prior to FST. Co-administration of non-effective doses of pioglitazone and l-NAME revealed antidepressant-like effect in FST; while, co-administration of non-effective doses of aminoguanidine and pioglitazone did not affect the immobility time. l-Arginine also reversed the antidepressant-like effect of pioglitazone.

Conclusion

The antidepressant-like effect of pioglitazone on mice in the FST is mediated at least in part through PPARγ receptors and nitric oxide pathway.     

吡格列酮对糖尿病大鼠中枢神经系统PPAR-γ表达的影响

目的 研究吡格列酮对糖尿病大鼠海马、下丘脑处PPAR-γ表达的影响及与大鼠认知功能的关系.方法 雄性SD大鼠随机分为对照组(C组)、糖尿病组(D组)、糖尿病+吡格列酮组(DP组),每组10只.8周后行Morris水迷宫评价大鼠的空间学习记忆能力,Western Blot方法检测大鼠海马、下丘脑处PPAR-γ表达水平.结果 Morris水迷宫中,D组大鼠逃避潜伏期较C组和DP组延长差异均有统计学意义(P<0.05).大鼠海马和下丘脑处,PPAR-γ的表达D组较C组减少,DP组较D组增多,差异均有统计学意义(P<0.05).结论 吡格列酮能够增加糖尿病大鼠海马、下丘脑组织局部PPAR-γ表达水平,并且这种表达的增加可能是吡格列酮改善糖尿病大鼠空间学习记忆能力的机制之一.