自噬在肝脏细胞中的作用及其受MAPK通路调节的研究进展

自噬是真核生物细胞内一种高度保守的细胞程序,在肝脏的营养和能量代谢中起着重要作用。促进肝细胞自噬,可保护细胞应对外界不良刺激,但若自噬过度,可以引起肝细胞自噬性细胞死亡。肝星状细胞(HSC)是肝纤维化发生、发展过程中一种重要细胞,自噬可为其活化提供能量,但也可能导致其死亡。简述了自噬与肝细胞、HSC的关系;介绍了近年来丝裂原活化蛋白激酶通路与自噬的关系,提出了深入研究肝纤维化过程中自噬与调节通路间的关系,可为研发抗肝纤维化药物提供新靶标的观点。     

肝纤维化发生机制及其中药逆转治疗的研究进展

肝纤维化是指在各种病因作用下,肝星状细胞被激活,分泌大量的细胞外基质,最终导致肝脏纤维化。早期逆转肝纤维化可以阻止疾病进一步发展,减少终末期肝病和肝癌的发生,本文分别介绍了肝血窦内皮细胞(LSEC)、Notch信号通路、YAP/TAZ信号通路、细胞自噬在逆转肝纤维化方面的作用机制,并列举其各自机制下抗肝纤维化的中药治疗研究进展,以期为逆转肝纤维化提供新的研究思路及中药治疗方法。     

肝星状细胞激活与信号转导

肝纤维化是多种慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段,是所有慢性肝病的共同病理基础.目前认为肝星状细胞的激活是肝纤维化形成的关键,各种致病因素作用下引起肝损伤,释放多种细胞因子,如转化生长因子β、血管紧张素、瘦素,通过各种信号转导使肝星状细胞激活.本文就肝星状细胞激活过程中一些重要的膜受体、核受体信号转导途径及其研究进展作一综述.     

肝星状细胞激活早期相关性基因研究进展

肝星状细胞（HSC）的激活被认为是肝纤维化发生的关键一步，其激活相关性细胞信号转导及基因表达尚处在不断认识中，这方面的研究对于从基因水平上进一步认识HSC激活乃至肝纤维化发生的本质有重大意义，本就肝星状细胞激活早期相关性基因研究进展作一综述。     

大鼠肝星状细胞表达肾素-血管紧张素-醛固酮系统及其自反馈调节作用

目的明确大鼠肝星状细胞是否表达肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)的全部成分及其在肝星状细胞激活过程中的变化;观察血管紧张素Ⅱ对肝星状细胞合成RAAS的反馈调节作用;探讨依那普利和氯沙坦对此系统的抑制作用。方法采用原位酶灌注法分离大鼠肝星状细胞,分别在培养第2、4、7天收集上清液,传代细胞用无血清培养,并用不同浓度依那普利和氯沙坦进行干预。采用放射免疫法检测上清液和细胞裂解液中肾素活性、血管紧张素Ⅱ和醛固酮浓度,紫外光法检测血管紧张素转换酶活性,免疫组织化学法检测血管紧张素Ⅱ受体表达,RTPCR法检测RAAS各成分mRNA表达。结果肝星状细胞表达RAAS所有成分mRNA。在肝星状细胞培养上清液中可检测到肾素活性(0.56±0.23)ng·h-1·106细胞-1。血管紧张素Ⅱ(48.79±14.54)pg105细胞和醛固酮(22.75±4.35)pg105细胞,并随肝星状细胞激活升高。依那普利可抑制肝星状细胞表达RAAS;血管紧张素Ⅱ能正反馈调节星状细胞表达RAAS,这种作用可被氯沙坦阻断。结论大鼠肝星状细胞能表达RAAS,并随其激活而升高。RAAS具有自身正反馈调节作用,可被依那普利和氯沙坦阻断。     

肝纤维化治疗的现状和展望

肝纤维化是肝脏在损害因子作用下渐进性的病理过程。以细胞外基质(ECM)增加为特征,最终可导致肝硬化和肝功能衰竭。因此,抗肝纤维化治疗素为肝病学者所关注。既往多注重病因的去除,炎症反应的抑制及阻止纤维形成。如驱除血吸虫(吡喹酮)、戒酒、限制过量进食、抑制或清除肝炎病毒(α-干扰素)、抑制炎症反应(皮质类固醇)、阻止纤维形成(青霉胺、秋水仙碱)等。近年来,对于肝纤维化机理的认识更为深入。现已证明肝星状细胞(stellate cell)是肝ECM胶原成分的主要来源。星状细胞被持续激活可产生大量胶原沉积在汇管区、中央静脉周围、肝窦和肝细胞间形成肝纤维化的基本病理图像。细胞因子网络在激活星状细胞中的重要作用正在不断阐明,指导人们探索更多更有效的抗纤维化途径。 当肝受到损伤时,炎症细胞和肝窦Kupffer细胞释出活化因子激活星状细胞,使星状细胞变为表达α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的肌成纤维细胞,并且产生大量Ⅰ型胶原。活化的星状细胞上血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGF-β_1)等增殖性细胞因子的受体数增加,PDGF和TGF-β_1等以旁分泌和自分泌方式作用于星状细胞,使其增殖并产生ECM。此外,还有乙醛、过氧化脂质、铁等可促进星状细胞产生ECM。肝损伤持续呈慢性化时,纤维化亦继     

NLRP3炎症小体激活促进肝星状细胞活化的机制

肝纤维化是慢性肝脏损伤的共同结果,可进展为肝硬化甚至是肝癌,目前尚无有效逆转肝纤维化的手段。在窦周隙中被激活的肝星状细胞转变为肌成纤维细胞并分泌胶原,是肝纤维化进程中的中心事件。NLRP3炎症小体可被各种损伤刺激激活,介导炎症反应和细胞焦亡。近年研究发现NLRP3炎症小体与肝星状细胞活化密切相关。介绍了在各种病理因素刺激下,NLRP3炎症小体在肝星状细胞内不同通路的激活,以及促进胞外炎症微环境的形成,从而介导肝星状细胞活化,在促肝纤维化中发挥重要作用。     

Hedgehog通路与肝纤维化关系的研究进展

各种损伤刺激通过不同的炎症因子及信号转导途径介导了肝星状细胞(hepaticstellate cell,HSC)的激活,并使其转化为成纤维细胞,合成大量细胞外基质成分从而产生肝纤维化。Hedgehog(Hh)信号通路与肝星状细胞的激活存在密切的关系。过度或持续的Hh信号通路的激活有导致受损肝脏组织的过度再生,并促进肝纤维化发生。     

大鼠急性CCl_4损伤肝库普弗细胞对肝星状细胞增殖和Ⅰ型胶原分泌的影响

通过细胞体外培养观察急性CCl4 肝损伤的大鼠肝库普弗细胞对正常肝星状细胞的激活作用。方法　以 5 0 ?l4 橄榄油一次灌胃复制大鼠急性肝损伤模型 ,分离模型大鼠肝库普弗细胞并原代培养 ,收集条件培养液 ,以其温育正常大鼠分离的原代培养肝星状细胞 ,二苯基四氮唑溴盐 (MTT)法测定细胞增殖 ,ELISA法测定Ⅰ型胶原分泌。结果　损伤肝库普弗细胞条件培养液可显著促进肝星状细胞的增殖及Ⅰ型胶原分泌 ,并具一定量效、时效关系 ;还可促进星状细胞表型向肌成纤维样细胞转化 ,而正常大鼠分离的肝库普弗细胞则无明显作用。结论　肝损伤时库普弗细胞对肝星状细胞的活化有多方面旁分泌激活作用     

特异性靶向肝星状细胞治疗肝纤维化研究进展

肝纤维化是慢性肝病进展过程必经的一种病理组织学改变,而肝星状细胞的激活和增生是肝纤维化发生进展的中心环节.目前研究通过基因调控治疗及受体介导药物靶向肝星状细胞,可提高肝纤维化治疗的特异性,为临床应用开辟了新方向.     

甘草甜素抑制肝星状细胞增殖作用的研究

肝星状细胞的激活、增殖导致大量的细胞外基质产生,在肝纤维化的发生和发展中起着重要作用。本实验通过研究体外甘草甜素对肝星状细胞增殖的抑制作用,了解甘草甜素防治肝纤维化的细胞学机制,为甘草甜素应用于临床防治肝纤维化提供实验基础和理论依据。     

巨噬细胞在血吸虫病肝纤维化过程中的作用研究进展

血吸虫病肝纤维化过程中,促纤维生成和促纤维溶解因素不平衡导致细胞外基质大量沉积。肝脏巨噬细胞和星状细胞的激活是肝脏纤维化的两个关键事件,两者形成一个复杂的调节纤维化平衡的网络。本文对巨噬细胞分泌的纤维化相关细胞因子的功能及其对星状细胞的激活、不同表型和不同激活状态的巨噬细胞在肝纤维化过程中的作用进行了综述,旨在为免疫调节防治肝纤维化研究提供参考。     

过氧化物酶体增殖物激活受体与肝纤维化

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)属于核受体超家族成员,具有广泛的生理作用,最近研究发现过氧化物酶体增殖物激活受体可以在肝星状细胞表达,并且能够调控肝星状细胞从静止表型向活化表型的转化,在肝纤维化的发生中起重要作用。本文就过氧化物酶体增殖物激活受体的结构、配体及其与肝纤维化的关系作一综述。     

植物神经递质与肝纤维化

各种致病因素所致的慢性肝损伤均可引起肝纤维化.实验证明,肝星状细胞的激活是肝纤维化发生发展的中心环节,而诱导活化的肝星状细胞凋亡可使肝纤维化发生逆转.国内外的一些研究显示,植物神经系统参与对肝脏功能的调控,可影响肝纤维化的形成.其中,肝星状细胞可能是植物神经递质的作用靶点.作用于植物神经系统的药物可能为临床治疗肝纤维化提供新的方法和策略.     

肝星状细胞激活早期相关性基因研究进展

肝星状细胞(HSC)的激活被认为是肝纤维化发生的关键一步,其激活相关性细胞信号转导及基因表达尚处在不断认识中,这方面的研究对于从基因水平上进一步认识HSC激活乃至肝纤维化发生的本质有重大意义,本文就肝星状细胞激活早期相关性基因研究进展作一综述。     

肝星状细胞在肝损伤时激活的分子机制

概述肝损伤时肝星状细胞激活的分子机制,着重点为转录因子及细胞因子对激活的调控。     

microRNA、细胞自噬与肝纤维化

近年来研究发现微小RNA（microRNA）在肝纤维化发生中起到重要调节作用,明晰miR表达谱的差别有助于揭示肝纤维化发生的分子调节机制、发现肝纤维化诊断的分子标志、并有助于发现新的治疗策略。此外研究还发现自噬（autophagy）信号在肝星状细胞（HSC）激活中起到重要作用,静息HSC通过自噬使含维生素A酯的脂滴释放和被利用,以此产生能量来驱动HSC的活化过程。该发现是肝纤维化发生机制的重要补充。     

一种新的成纤维性肝星状细胞失活因子诱导小鼠肝纤维化消退

【据《Hepatology》2019年9月报道】题:一种新的成纤维性肝星状细胞失活因子诱导小鼠肝纤维化消退(作者Nakano Y等)肝星状细胞是肝纤维化进程中的关键细胞,可被多种炎症刺激激活,转化为肌成纤维细胞样细胞,产生过多的胶原蛋白。尽管许多人试图抑制肝星状细胞的活化或抑制活化的肝星状细胞的胶原产生,但它们的临床应用尚未建立。近年来,肝星状细胞失活被报道为实验性肝纤维化逆转的机制之一。     

中药干预肝纤维化中转化生长因子-β1的作用研究

肝纤维化(hepatic fibros,HF)是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时,肝脏内纤维结缔组织异常增生的病理过程。从现有的肝纤维化的发生发展研究机制中我们可以知道,在肝纤维化形成的过程中,肝星状细胞(hepatic satellite cell,HSC)的活化是肝纤维化的中心环节[1]。其中激活的HSC被认为是促进细胞外基质(extracelluar matrix,ECM)过度沉积的主要细胞,而多种细胞因子参与了肝星状细胞的激活,其     

肝细胞生长因子与肝纤维化的研究进展

肝细胞生长因子是一种具有多种生物活性的细胞因子,其在促进肝细胞增殖、抑制肝星状细胞活化等方面有重要作用.肝纤维化进展过程中,各种因素引起肝细胞持续损伤,使损伤部位肝细胞再生,肝星状细胞激活,细胞外基质大量沉积,从而导致肝纤维化形成.此文就肝细胞生长因子的生物学特性及其在肝纤维化中发挥的作用作一综述.