OPG/RANKL/RANK系统及其临床应用

人OPG，RANK和RANKL是3个肿瘤坏死因子家族新成员，主要存在于人的骨髓及其他少数组织中。2000年美国骨与矿物质研究协会对其给予了标准化命名，并统称为OPG/RANKL/RANK系统。作为破骨细胞形成、分化和骨吸收调节的关键调节物，OPG/RANKL/RANK系统在骨质疏松、骨硬化病、类风湿性关节炎、骨肿瘤、Paget’s病、牙周炎及正畸牙移动等临床疾病的发病机制及治疗方面均取得了较大进展。     

RANK/RANKL/OPG系统与肿瘤

胞核因子κB受体活化因子/细胞核因子κB受体活化因子配体/骨保护因子(RANK/RANKL/OPG)系统在破骨细胞的活化、发育、成熟过程中起关键性作用,近年研究发现该系统也广泛参与骨肿瘤发生、肿瘤骨转移、细胞凋亡,这些研究为相关疾病的治疗提供了新的思路和方法,如重组OPG和人类RANKL单克隆抗体AMG-162的应用。     

姜黄素对佐剂性关节炎大鼠滑膜OPG和RANKL蛋白表达的影响

目的:通过观察姜黄素对佐剂性关节炎(Adjuvant arthritis,AA)模型大鼠滑膜病理、滑膜骨保护素(Osteoprotegerin,OPG)、核因子κB受体活化因子配体(Receptor activator for nuclear factor-κB ligand,RANKL)表达的影响,探讨其防治类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)可能作用机制。方法:雄性SD大鼠以弗氏完全佐剂造模,分为模型组与姜黄素组,另有正常组,d 28处死所有大鼠行滑膜常规病理HE染色,并用Western blot法来检测滑膜RANKL、OPG蛋白的表达。结果:模型组大鼠滑膜炎性细胞浸润、纤维细胞及滑膜细胞的增生较正常组均明显增加(P<0.01),而姜黄素组的大鼠滑膜组织病理较模型组显著改善(P<0.01);姜黄素组大鼠的滑膜RANKL表达显著低于模型组,滑膜OPG表达显著高于模型组,RANKL/OPG比值显著低于模型组(P<0.01)。结论:姜黄素不仅改善AA大鼠关节滑膜病理学损伤,还可调节滑膜RANKL/OPG的比值。因此姜黄素可能通过调节OPG/RANKL系统来发挥对AA大鼠的治疗作用。     

高甘油三酯对去卵巢大鼠股骨RANKL/OPG mRNA表达的影响

目的:探讨高甘油三酯(TG)对去卵巢大鼠股骨核因子-κB受体活化因子配体/护骨素(RANKL/OPG)mRNA表达的影响及非诺贝特的作用。方法:将3月龄雌性SD大鼠40只,用果糖饲养复制高TG模型,大鼠分为4组:(1)去卵巢+果糖组;(2)去卵巢+果糖+非诺贝特(FF)组;(3)去卵巢+普食组;(4)假手术+果糖组。12周后取股骨检测RANKL/OPG mRNA表达水平。结果:(1)去卵巢+果糖组的TG水平高于去卵巢+普食组(P0.01),也高于去卵巢+果糖+FF组(P0.01);(2)去卵巢+果糖组RANKL/OPG mRNA水平,均高于去卵巢+果糖+FF组、去卵巢+普食组和假手术+果糖组(P0.01或P0.05)。结论:高果糖饮食可以诱导去卵巢大鼠形成高甘油三酯血症,后者使股骨组织中RANKL/OPG mRNA增加;非诺贝特可降低TG,保持RANKL/OPG mRNA的平衡。     

RANKL／OPG与人多发性骨髓瘤骨病的关系

多发性骨髓瘤(MM)是以骨髓微环境中浆细胞恶性增殖为特征的血液肿瘤。细胞核因子κB受体活化因子配基(RANKL) /护骨素(OPG)与MM发病关系密切。在MM中,存在RANKL表达上调、OPG表达下调;这种RANKL/OPG比率异常与MM骨病及骨病范围、MM的肿瘤负荷、分期和预后均有关。     

OPG／RANKL在大鼠骨关节炎模型中的表达及意义

目的：检测骨保护素（OPG）和核因子Kβ受体活化因子配体（RANKL）在大鼠骨关节炎（OA）模型软骨下骨中的表达,探讨其与OA软骨下骨病变的关系及意义。方法：36只大鼠分两组。模型组行右膝前交叉韧带＋内侧副韧带横断术造模,对照组仅切开关节囊。术后2,6,8周取两组膝关节标本,观察外观、Mankin评分和骨形态计量参数变化,并检测软骨下骨中OPG和RANKL含量及其比值。结果：模型组软骨Mankin评分随时间逐渐增加（P〈0．01）;骨形态计量学显示造模后2周骨量降低,6、8周增加（P〈0．05）;模型组OPG含量由低变高,RANKL含量则由高变低,其比值逐渐增加（P〈0．01）。结论：OPG、RANKL在OA软骨下骨异常重建中起着重要作用。由此推测,在OA早期对其调控可能抑制异常骨重建,将是治疗OA的一种潜在有效方法。     

脊髓损伤大鼠骨组织微环境中RANKL/OPG表达的改变

目的研究脊髓损伤(SCI)大鼠骨组织微环境中RANKL/OPG表达的改变,探讨SCI对骨代谢的影响。方法 20只雄性6wSD大鼠,分为SCI组和Sham组。饲养3w后收集右侧胫骨测定骨密度,左侧胫骨切取后立刻液氮冷冻保存,一部分用于骨组织提取RNA,半定量RT-PCR分析RANKL、OPG、Col1α1、OCN基因的表达变化;另一部分用于酶免疫分析(EIA)方法测量骨组织中RANKL和OPG的含量。结果 3w时SCI组胫骨的骨密度明显低于Sham组,骨密度的下降既发生在胫骨近端干骺端(-26.3%,P0.05),又发生在胫骨干(-21.2%,P0.05)。RT-PCR检测表明,SCI后3w大鼠胫骨近端骨组织微环境中RANKL的表达显著上调(+122.2%,P0.01),OPG(-22.1%,P0.05)和OCN(-25.3%,P0.05)的表达显著下调。RANKL和OPG的表达改变也得到了EIA的证实。结论 SCI时RANKL过表达及OCN和OPG表达下调,提示SCI时易发生骨质疏松。     

周期性和持续性流体剪切力对成骨细胞OPG、RANKL蛋白表达的影响

目的:观察两种不同加载模式的流体剪切力(周期性或持续性)对MC3T3-E1成骨细胞增殖以及骨保护素(OPG)、细胞核因子k B受体活化因子配体(RANKL)蛋白表达的影响,同时探讨影响成骨细胞功能的最佳流体剪切力加载模式。方法:对MC3T3-E1成骨细胞分别加载生理强度为12 dyn/cm2的周期性流体剪切力或持续性流体剪切力。其中,持续性模式采用12 dyn/cm2的流体剪切力,加载成骨细胞2 h,静息2 h;周期性流体剪切力采用12 dyn/cm2流体剪切力加载成骨细胞30 min,然后静息3 0min,如此往复循环4次,总的加力时间为2 h。最后,MTT法检测不同加载模式下成骨细胞的增殖情况,Westernblot检测两组成骨细胞OPG、RANKL蛋白的表达影响。结果:MTT结果显示,两种加载模式的流体剪切力均能够显著促进成骨细胞的增殖(P<0.05),与持续性流体剪切力相比,周期性流体剪切力更能有效的促进成骨细胞的增殖(P<0.05)。另外,两种模式的流体剪切力均能有效地调控MC3T3-E1成骨细胞OPG、RANKL的表达(P<0.05)。但与持续性流体剪切力相比,周期性流体剪切力对成骨细胞OPG蛋白的促进作用更为显著(41.34%±5.37%vs 80.42%±4.19%,P<0.05);对成骨细胞RANKL蛋白的抑制作用更为明显[(24.17±5.92)%vs(8.45±2.18)%,P<0.05]。结论:与持续流体剪切力相比,周期性流体剪切力对成骨细胞增殖以及OPG、RANKL蛋白有更显著的调节作用。     

血清骨保护素、sRANKL水平与急性冠脉综合征关系的临床研究

目的探讨血清骨保护素（OPG）水平、sRANKL水平与急性冠脉综合征（ACS）的关系。方法选取急性冠脉综合征患者50例,不稳定性心绞痛患者45例,32例冠脉造影正常无冠心病者为对照组。采用全自动生化仪测定LDL-C、hs-CRP等指标水平。采用ELISA法检测血清OPG、sRANKL水平,每例患者均行冠脉造影,并对冠脉进行Gensini评分。结果 ACS组患者血清OPG水平显著高于对照组及不稳定性心绞痛组（P〈0.01）,而血清sRANKL水平显著低于其他两组（P〈0.01）。ACS组血清OPG水平与hs-CRP水平、Gensini评分成正相关（P〈0.05）,而sRANKL水平与hs-CRP水平、Gensini评分成负相关（P〈0.01）。结论血清OPG水平升高、sRNAKL水平降低与ACS的冠状动脉病变严重程度密切相关,检测血清中两者的水平对ACS的辅助诊断、疗效观察及预后判断具有重要价值。     

NF—κB与类风湿性关节炎

转录因子核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是普遍存在的真核细胞转录因子，在机体免疫反应和细胞增殖等方面发挥中心调节作用。在类风湿性关节炎(RA)的病理机制中，NF-κB的异常活化与滑膜组织炎性增生及其对关节局部组织的侵蚀密切相关，为以NF-κB为作用靶点治疗RA提供了理论依据。     

川芎嗪对类风湿性关节炎外周血RANK／RANKL／骨保护素途径干预作用的研究

目的观察川芎嗪对类风湿性关节炎（RA）模型大鼠RANK／RANKL／0PG在外周血中CD3^＋T淋巴细胞、中性粒细胞、CD14单核细胞的表达率及平均荧光强度,探讨川芎嗪在RA骨破坏和炎症过程巾的意义。方法大鼠随机分成5组,正常对照组、模型对照组、川芎嗪大剂量组、川芎嗪小剂量组、阳性药物对照组,每组10只。给药7d后,应用间接免疫荧光标记和流式细胞技术对各组大鼠外周血相关指标进行检测分析。结果与正常对照组相比,RA大鼠骨保护素（OPG）表达明显降低,从正常的24．7降至18．7（q=4．2,P〈0．05）,RANK、RANKL变化不明显,经过川芎嗪治疗后,大剂量组OPG有明显的回升,至23．8％（q=3．97,P〈0．05）,小剂量组变化不明显。RANK在CD3^＋细胞、中性粒细胞、CD14单核细胞上的平均荧光强度明显降低,分别为20．6、135．4、84．2,经川芎嗪大剂量治疗后明显升高,分别达到31．0、192．1、95．6（q=10．4、q=8．6、q=6．3,P〈0．05）。结论大剂量川芎嗪可以通过调节OPG／RANK／RANKL途径对RA起一定的作用。     

OPG/RANK/RANKL系统基因多态性与类风湿关节炎

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是临床常见的慢性全身性自身免疫性疾病,晚期往往造成严重的关节畸形和活动障碍,甚至残疾.RA是多因素疾病,基因遗传因素在RA发生与进展过程中起着重要作用.近年来,越来越多的研究证实,OPG/RANK/RANKL系统单核苷酸多态性与RA起病和进展过程中的骨代谢更新及骨矿物质密度密切相关.本文就OPG/RANK/RANKL系统及其单核苷酸多态性与RA关系的最新研究进展作一综述.

Abstract：

Rheumatoid arthritis ( RA ) is a common chronic systemic autoimmune disease, which often causes serious obstacles to joint deformity and activity, or even disability in the terminal stage. RA has been found to be a multi-factor disease, and genetic factors play significantly important roles in its pathogenesis. Recently, more and more studies confirm that single nucleotide polymorphisms (SNPs) of OPG/RANK/RANKL system are closely related to bone metabolism and bone mineral density in RA onset and progression. This article reviewed the latest advance in researches about SNPs of OPG/RANK/RANKL system, and were to clarify the relationship between SNPs and PA.     

抗CCP抗体和RF联检在RA诊疗中的临床价值

目的：研究抗环瓜氨酸肽（anti-cyclic citrullinated peptide,Anti-CCP）（抗CCP抗体）和RF的检测在类风湿关节炎（RA）诊疗中的临床价值。方法：分别用酶联免疫吸附试验（ELISA）、BeckMan全自动蛋白分析仪同时检测早期RA组（病程〈1年）42例,RA组（病程〉1年）40例,非RA对照组40例患者血清抗CCP抗体和RF。结果：早期RA组、RA组的抗CCP抗体、RF阳性率显著高于非RA对照组（P〈0.05）RA组抗CCP水平显著高于早期RA组（P〈0.01）,两者RF无显著差别（P〉0.05）。RA组与早期RA组CCP抗体与RF二者无相关性。结论：联检抗CCP抗体、RF有助于类风湿的早期诊断和预测病情的进展。     

Serum Levels of OPG,RANKL, and RANKL/OPG Ratio in Patients with Ankylosing Spondylitis: A Systematic Review and Meta-analysis

Objectives: To investigate the role of osteoprotegerin (OPG), receptor activator of nuclear factor-kB ligand (RANKL), and RANKL/OPG ratio in the pathogenesis of ankylosing spondylitis (AS).

Methods: Studies that compared serum levels of OPG, RANKL, and RANKL/OPG ratio between AS patients and healthy controls were gathered. Pooled standardized mean differences (SMDs) with 95% confidence intervals (CIs) were calculated by the random-effects model.

Results: Twenty studies containing 1592 AS patients and 1064 healthy controls were included in this meta-analysis. Serum levels of OPG, RANKL, and RANKL/OPG ratio in AS patients were significantly higher than that in normal controls (OPG: SMD = 0.401, 95%CI = 0.026–0.777, p = 0.036; RANKL: SMD = 1.116, 95%CI = 0.510–1.723, p < 0.001; RANKL/OPG ratio: SMD = 0.691, 95%CI = 0.084–1.299, p = 0.026, respectively). Subgroup analysis suggested that Asian AS patients and patients with elevated ESR (ESR >20 mm/h) had higher serum OPG levels compared to normal controls. Asian patients, CRP >10 mg/L, ESR >20 mm/h, duration of disease ≤8 years, and BASDAI score >4 points subgroups showed increased RANKL levels compared to controls.

Conclusions: Serum levels of OPG, RANKL, and RANKL/OPG ratio may be used as potential susceptible biomarkers for AS, but they could be influenced by race, inflammatory factors, and disease activity of AS patients.     

Tripterygium wilfordii Inhibiting Angiogenesis for Rheumatoid Arthritis Treatment

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease with a serious pre-vascular inflammatory phase, followed by significant increase in vessel growth. Inhibition of angiogenesis is a novel therapeutic strategy against RA. The Chinese herbal remedy Tripterygium wilfordii, Hook. f. (TwHf) has been reported to be therapeutically efficacious in the treatment of RA. Recent studies have revealed that treatment with TwHf extracts inhibit angiogenesis of RA, thereby elaborately attenuation RA symptom. This review mainly addresses the anti-angiogenesis effect of TwHf in treatment of RA.     

微粒子酶免疫化学发光法和ELISA定量检测CCP抗体的临床应用评价

目的:应用化学发光法、酶联免疫吸附试验(ELISA)定量检测类风湿性关节炎(RA)患者抗环瓜氨酸多肽(CCP)抗体的含量,探讨CCP抗体在RA早期诊断和治疗中的作用.方法:选取69例RA、30例强直性脊柱炎(AS)、33例干燥综合征(SS)患者、61例健康体检人群,分别用化学发光、ELISA检测其血清CCP抗体的含量....