基于新靶点的抗糖尿病药物研究进展

随着研究者对糖尿病发病机制研究的不断深入,许多治疗糖尿病的新靶点不断被发现和报道,多种抗糖尿病新药(如利格列汀、艾塞那肽、达格列净等)陆续上市,有多个针对不同靶点的新药处于临床后期研究阶段,这些进展将为糖尿病的治疗提供新的手段。G蛋白偶联受体119(GPR119)、G蛋白偶联受体40(GPR40)、G蛋白偶联受体120(GPR120)、单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)、Apelin受体以及糖原合成酶激酶3β(GSK3β)是几类在当前和未来具有研究价值和开发潜力的抗糖尿病药物新靶点。本文总结了这些靶点的作用途径,并对基于这些新靶点的药物及其研发现状进行了综述。     

糖尿病治疗新靶点GPR40的理论探讨

G蛋白偶联受体40(G protein-coupled receptor,GPR40),是一种特异性脂肪酸受体,其配体主要为中长链游离脂肪酸(FFAs)。GPR40在与配体结合后,激活细胞内的信号途径,发挥一系列生理功能。该受体在胰腺中有较高程度的表达,被激活后可通过一系列信号转导,调节胰岛素的分泌。近年来根据这一原理,与GPR40相关的激动剂、抑制剂被研发出来用于糖尿病的治疗。本文就GPR40的功能及其激动剂、抑制剂的研究进行几点探讨。     

G-蛋白偶联受体40激动剂和拮抗剂的研究进展

G-蛋白偶联受体40(G-protein coupled receptor 40,GPR40),即游离脂肪酸受体1(free fatty acid receptor 1,FFAR1),是近年发现的体内饱和或不饱和中长链脂肪酸的天然受体,其主要表达于胰腺β细胞,并介导葡萄糖依赖的胰岛素分泌。糖尿病的发病机制未明,GPR40有望成为糖尿病治疗的新靶点,因其激动剂和拮抗剂不仅是进一步探索GPR40生物学功能的利器,而且为抗糖尿病药物发展开辟新途径。本研究就GPR40及其激动剂、拮抗剂与糖尿病关系的研究进展予以介绍。     

黄连素靶向调控TLR4信号通路对恶性黑色素瘤生物学行为的影响及机制研究

目的 探讨黄连素对恶性黑色素瘤Toll样受体4(TLR4)信号通路的调节作用,评估其对脂多糖(LPS)诱导的恶性黑色素瘤A375细胞增殖、迁移、凋亡的影响,为防治恶性黑色素瘤提供新的药物(黄连素)治疗依据.方法 采用Western blotting法检测不同浓度黄连素对A375细胞TLR4、核因子κB (NF-κB)表...     

IGF-1R/β-catenin信号通路在肿瘤耐药中的研究进展

胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)/β联蛋白(β-catenin)信号通路与多种肿瘤疾病的发生、进展、转移等相关,同时在肿瘤的耐药方面也发挥重要作用。肿瘤采用化疗、靶向药物以及单克隆抗体等方法治疗后产生的耐药会导致IGF-1R/β-catenin信号通路的异常激活,该信号通路异常活化引起的耐药也是肿瘤诊疗过程中的研究热点。深入研究IGF-1R/β-catenin信号通路的耐药机制、明确信号分子发挥的作用,可以有针对性地干扰该信号通路中特定基因的表达,进而逆转肿瘤耐药,从而为肿瘤耐药的治疗提供新的化疗方案。     

基于网络药理学五苓散改善糖尿病肾病作用机制研究

目的基于网络药理学方法探讨五苓散改善糖尿病肾病的作用机制。方法借助TCMSP中药系统药理学分析平台收集五苓散全方5味中药的化合物及有效靶点;利用GeneCards数据库筛选疾病靶点,取交集并绘制维恩图;运用Cytoscape软件构建疾病-药物-活性成分-关键靶点网络;从STRING数据库构建靶点蛋白互作(PPI)网络;进行基因功能GO分析和KEGG通路富集分析。结果获得50个活性化合物,药物靶点29个,疾病靶点2572个,交集靶点21个。PPI网络关键靶点包括CASP3、ESR1、RELA、AR等。GO功能分析主要糖尿病肾病(DN)结合转录激活活性RNA聚合酶II特异性、类固醇激素受体、类固醇结合、核受体活性、转录因子活性直接配体调节的序列特异性DNA结合等相关。通过分析富集的KEGG通路可以发现,糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、PI3K-Akt信号通路、乙型肝炎、细胞凋亡、甲型流感可能是本方发挥作用的主要信号通路。结论本研究初步预判五苓散可能通过靶向作用关键蛋白和重要通路达到改善糖尿病肾病的效用,有望对中药复方防治糖尿病肾病提供新的证据和研究思路。     

G蛋白偶联受体信号通路与癌症的关系研究

目的探讨G蛋白偶联受体信号通路中各主要因素和癌症发生、发展、转移之间的关系,为临床癌症治疗靶标的确定提供启发。方法通过国内外诸多相关文献的调研,总结G蛋白偶联受体通路与癌症的关系,展望其在临床癌症治疗中的应用。结果经过大量的文献调研和展望,发现G蛋白偶联受体信号通路中G蛋白偶联受体(GPCRs)、G蛋白、受体酪氨酸激酶(RTK)、G蛋白信号途径调节蛋白(RGS)的突变、异常表达和失调都和癌症密切相关。结论很多的证据表明了G蛋白信号异常与癌症发生和发展之间有着密切关联,今后可以加大对此类靶点临床药物的设计。     

Wnt/β-catenin与BMP-2/Smads信号通路及其相互作用对骨质疏松疾病的影响

[目的]对Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)和骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP-2)/Smads信号通路在骨代谢中的作用及其在骨质疏松症(osteoporosis,OP)预防和治疗中的作用进行综述,以期为OP相关疾病的预防和治疗提供新思路。[方法]通过中国知网、万方、Pubmed等数据库检索近年来国内外关于Wnt/β-catenin与BMP-2/Smads信号通路与OP疾病关系的实验研究文献,总结Wnt/β-catenin与BMP-2/Smads信号通路与OP疾病关系的研究概况。[结果] ①Wnt/β-catenin信号传导对于骨骼谱系分化至关重要,可防止成骨细胞转分化为软骨细胞。其中的负调控信号分子可能是治疗骨质疏松症的药物靶点,并成为药物治疗骨质疏松症的手段之一。②BMP-2/Smads信号通路中的信号分子可用于骨质疏松靶标的治疗,但其应用时间、浓度也应再继续深入研究,以期达到更好的治疗骨质疏松的效果。③Wnt/β-catenin和BMP-2/Smads信号通路在许多生物学行为中相互重叠、互补或抑制,提示两种信号途径之间存在着复杂的交联关系。[结论] Wnt/β-catenin和BMP-2/Smads信号通路是调节成骨细胞生长、发育和分化的两个重要信号通路,在成骨细胞分化和骨形成过程中发挥重要作用。Wnt/β-catenin和BMP-2/Smads信号通路在OP的预防、治疗及新药的研制和开发中具有广泛应用前景。     

GPR17在中枢神经系统损伤修复中的作用研究进展

G-蛋白偶联受体17(G-protein-coupled receptor 17,GPR17)原是一种孤儿受体,曾被鉴定为新型尿嘧啶核苷酸/半胱氨酰白三烯受体;2011年国际药理学联合会认为,将GPR17归类于白三烯受体条件尚不成熟。GPR17参与多种病理生理过程,如脑损伤、脊髓损伤、少突胶质细胞发育及成熟,这提示GPR17可能成为相关疾病新的治疗靶点。文中就GPR17的配体和拮抗剂、GPR17和其他受体的相互作用及GPR17在中枢神经系统损伤修复中的作用等研究进展进行综述。     

细胞因子信号抑制蛋白1与卵巢癌的关系

细胞因子信号抑制蛋白1(SOCS1)是一种常见的抑制性信号调节蛋白,参与负反馈调节Janus激酶/信号转导及转录激活因子、Toll样受体信号通路、干扰素信号通路等,从而调控细胞因子、生长因子和激素对细胞的作用,这些信号通路在肿瘤的发生、发展中起一定的作用。其中以SOCS-1基因启动子的甲基化所致的基因沉默最为热点,同时为卵巢恶性肿瘤机制的研究及治疗开辟了新的道路。     

基于网络药理学探讨安宫牛黄丸加味治疗新型冠状病毒作用机制

目的运用网络药理学技术探寻安宫牛黄丸加味治疗新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的作用机制,为中药在防治新型冠状病毒方面发挥更大的临床作用。方法通过检索TCMSP数据库、Batman数据库获得安宫牛黄丸加味方药中各药物的有效活性成分及相关靶点,新型冠状病毒的疾病数据通过OMIM和GeneCards数据库获取,运用Perl制作药物-疾病韦恩图并获取交集靶点,运用Cytoscape3.7.1软件构建药物-成分-靶点-疾病相互作用网络,String数据库生成安宫牛黄丸治疗新型冠状病毒的蛋白与蛋白相互作用(PPI)网络,R×64 3.6.1软件分别用来进行PPI网络中关键蛋白可视化、交集靶点基因本体(GO)分类富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路分析。结果安宫牛黄丸加味可能通过F2、CD36、ADRB2、THBD、APOE、SERPINE1、SERPINE2、CAT、RYR1、PRKDC、PIK3CD等靶点对新型冠状病毒起到治疗作用,其过程涉及的关键蛋白包括INS、IL6、TNF、AKTI、VEGFA、MAPK3,涉及的生物过程包括蛋白酶结合、受体配体活性、细胞因子活性、磷酸酶结合、丝氨酸型内肽酶活性、细胞因子受体结合、丝氨酸肽酶活性、丝氨酸水解酶活性等,涉及的信号通路包括了HIF-1信号通路、Toll样受体信号通路、TNF信号通路、NF-κB信号通路、JAK-STAT信号通路等。结论网络药理学方法能够在一定程度上阐述安宫牛黄丸加味治疗新型冠状病毒的作用机制,显示出了安宫牛黄丸加味治疗新型冠状病毒是通过多靶点、多生物过程及多个信号通路起作用,为临床用药提供了一定的理论依据。     

琥珀酸受体91/琥珀酸信号通路对肾素分泌的调控作用

近年来,局部内源代谢中间产物对肾素合成和释放的直接调控作用已成为肾素-血管紧张素醛固酮系统（RAAS）研究的新热点.2004年美国研究者首次描述了琥珀酸受体91的细胞定位和信号通路特征,确认GPR91可作为一个新的直接连系高血糖和RAS活化的链节.当机体发生生理（病理）变化和代谢应激时,GPR91/琥珀酸信号通路便成为肾素分泌的主要调节者.本文概述近年来有关内源代谢中间物,特别是GPR91对肾素分泌调控作用的相关知识与进展.     

GPR40反义RNA对胰岛β细胞内Ca2+浓度及胰岛素分泌的影响

目的应用反义RNA技术特异性下调胰岛β细胞G蛋白耦联受体(GPR40)的表达,观察其对胰岛β细胞内Ca2+浓度([Ca2+]i)及胰岛素分泌的影响。方法体外分离SD大鼠胰岛β细胞,将GPR40反义RNA表达载体pcDNA3.1(+)-GPR40(-)用脂质体体外瞬时转染胰岛细胞,Western blot检测GPR40蛋白的表达,将1.0 mmol/L游离脂肪酸(软脂酸∶油酸=2∶1)与胰岛细胞共培养10,30,60 min,进行高葡萄糖刺激胰岛素释放试验,利用荧光探针Fura-2/AM,测定胰岛细胞[Ca2+]i变化,放射免疫法检测培养液中胰岛素浓度变化。结果与对照组和空白质粒转染组比较,GPR40反义RNA可显著降低细胞GPR40蛋白的表达水平(P<0.05),在各作用时间点,GPR40反义RNA转染组[Ca2+]i显著低于对照组(P<0.05),同时GPR40反义RNA转染组胰岛细胞的胰岛素分泌明显低于对照组(P<0.05)。结论 GPR40介导游离脂肪酸刺激β细胞内[Ca2+]i升高和胰岛素分泌。     

基于网络药理学的大柴胡汤治疗2型糖尿病机制探讨

目的运用网络药理学研究大柴胡汤治疗2型糖尿病的作用机制。方法通过中药系统药理数据库及分析平台(TCMSP)筛选大柴胡汤主要化学成分和靶点,通过Gene Cards获得2型糖尿病相关靶点基因,将药物靶点基因和疾病靶点映射而得到大柴胡汤治疗2型糖尿病的预测靶点。利用Cytoscape 3.6.0软件构建中药化合物-靶点网络与蛋白互作网络(PPI)。利用DAVID 6.8数据库进行交集基因的基因本体论(GO)分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。结果大柴胡汤治疗2型糖尿病有效成分98个,相关靶点260个,关键靶点35个。GO分析包括生物学进程625个,细胞组分71个和分子功能129个。KEGG通路富集分析包括134条信号通路,主要与TNF信号通路、PI3K-Akt信号通路、p53信号通路、细胞凋亡信号通路等密切相关。结论大柴胡汤主要通过作用于炎症反应、胰岛素抵抗、胰岛β细胞凋亡、血管增生等多方面治疗2型糖尿病。     

Nrf2/ARE信号通路及其相关药物研究进展

Nrf2/ARE信号通路是细胞氧化应激反应中的关键通路,其调控的下游抗氧化蛋白和Ⅱ相解毒酶在细胞防御保护中发挥重要作用。现有研究显示Nrf2/ARE通路在抗炎、抗肿瘤、神经保护、抗凋亡等多方面具有重要作用,以Nrf2为靶点的药物有望用于多发性硬化、糖尿病、神经退行性疾病、肿瘤等多种疾病的治疗,其中已有富马酸二甲酯、巴多克沙龙等多个新药进入临床研究阶段。就Nrf2/ARE通路与疾病的关系及以其为靶点的新药研发进展做一综述。     

丁香对胰岛素信号通路的影响及2型糖尿病降糖机制的研究

目的研究丁香治疗2型糖尿病的降血糖机理。方法通过Western Blot检测丁香对胰岛素信号通路中蛋白的磷酸化水平。体外酶反应动力学实验检测丁香对酪氨酸磷酸酶的抑制效果。结果丁香显著提高胰岛素信号通路关键蛋白磷酸化水平(P<0.001),并对SHP-1有明显的抑制效果。结论推测丁香的降血糖机制是通过抑制胰岛素信号通路负调节酶SHP-1的活性,进而增强胰岛素受体敏感性。     

黄连素抑制直肠癌SW480细胞增殖的实验研究

【摘要】目的 观察黄连素抑制直肠癌SW480细胞增殖的效果并探讨其作用机制。方法 治疗组用不同浓度的黄连素（0μmol/L、25μmol/L、50μmol/L、100μmol/L、150μmol/L、200μmol/L）干预SW480细胞株。MTT比色法观察最佳作用浓度及细胞增殖效果。结果显示最佳作用浓度为150μmol/L。后续实验治疗组SW480细胞用150μmol/L黄连素干预48小时, 对照组用RPMI 1640培养基。流式细胞仪检测两组SW480细胞的细胞周期, Annexin V检测细胞凋亡。免疫印迹法（Western blot）分析治疗组和对照组中Livin、YKL 40、AKT和Cyclin D1蛋白的表达。酶联免疫吸附法检测两组促血管生成素 2（Ang 2）的表达水平。结果 黄连素干预SW480细胞后对细胞增殖有明显抑制作用, SW480细胞周期被阻滞在G1期并伴有细胞凋亡比例明显增加。Livin、YKL 40、AKT和Cyclin D1蛋白的表达水平明显降低, 并且黄连素可明显抑制YKL 40/AKT/Cyclin D1信号通路和SW480细胞中Ang 2的表达水平。结论 黄连素能有效抑制SW480细胞的增殖, 其作用机制包括下调YKL 40/AKT/Cyclin D1信号通路从而使细胞周期被阻滞在G1期, 通过降低Livin蛋白的表达诱导细胞凋亡, 并可下调Ang 2的表达抑制血管生成。     

人参皂苷Rg1通过调控细胞膜受体改善记忆研究进展

细胞膜受体-G蛋白偶联受体30(G protein-coupled receptor 30, GPR30)、烟碱乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor, nAChR)、酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinases, RTKs),γ-氨基丁酸受体(γ-aminobutyric acid receptor, GABAR)和甘氨酸受体（glycine receptor, Glycine R）在学习记忆中扮演重要角色。这些细胞膜受体可能是人参皂苷Rg1改善记忆的潜在靶点。人参皂苷Rg1通过激活上游的细胞膜受体、级联神经细胞钙调蛋白激酶Ⅱ、磷脂酰肌醇3-激酶信号通路、细胞外调节蛋白激酶、雷帕霉素靶蛋白等信号通路调节海马突触可塑性或促进突触再生,从而发挥改善学习记忆的功能。这些上游细胞膜受体均是人参皂苷Rg1的作用靶点。     

神经系统胰岛素相关的G蛋白耦联受体40研究进展

G蛋白耦联受体40(GPR40)是中长链脂肪酸的特异性受体。GPR40在被激活后可以刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,从而调节糖代谢。同时,其激动剂二十二碳六烯酸还对缺血性脑损伤有保护性作用。除胰岛β细胞外,脑组织内的锥体神经元也可以合成胰岛素。胰岛素不仅可以降低血糖,对缺血性脑损伤也有保护性作用。GPR40发挥脑保护作用很可能与中枢神经内的胰岛素密切相关。     

TGF-β/smad信号通路的负性调节与糖尿病肾病

转化生长因子β(TGF-β)家族广泛存在于生物体内,它对于组织器官纤维化起着重要作用。smad蛋白是TGF-β受体的胞内激酶底物,介导了TGF-β的胞内信号转导。TGF-β/smads信号通路与糖尿病肾病关系密切,并且存在多种负反馈调节机制,例如包膜受体水平,胞内smad蛋白及核内转录因子水平的反馈调节。深入了解TGF-β/smad信号通路的负性调节机制对于糖尿病肾病的防治至关重要。本文就TGF-β/smad信号通路的负性调节与糖尿病肾病予以综述。