抗艾滋病药物设计新策略:多靶点及多价态结合配体

HIV是艾滋病(AIDS)的主要病原体,由于目前临床药物严重的耐药性问题以及长期应用的毒副作用,研发高效抗耐药的抗艾滋病药物及全新疗法是当前药物化学领域的研究热点。近年来,多靶点和多价态结合药物越来越受到研究者的关注,并且成为合理设计抗艾滋病药物的新途径。本文结合具体实例综述了合理设计多靶点及多价态抗艾滋病药物的新进展,并对目前存在的问题和研究趋势进行了总结和展望,为发现新一代抗HIV药物提供重要信息。     

多价态结合药物研究进展

生物体系多价态结合理论认为,生物实体(分子,表面)之间的结合是瞬间的多配体与多受体的多价态结合,这种多价态结合在生物体系中普遍存在,并具有单价态结合所没有的一些特点,特别是多价态结合的结合力更强。现对生物体系多价态结合理论的发展、多价态结合的基本特点及其机制,以及在药物研究方面的应用进行了综述。生物体系多价态结合理论为药物设计提供了新的策略,在抗耐药菌抗生素、抗流感病毒、抗艾滋病毒(H IV)、抗霍乱菌和抗肿瘤等方面都得到广泛应用。     

新型多靶点抗阿尔茨海默症药物设计的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是一种发病率很高的神经系统疾病,最初表现于前脑根部胆酰能神经元选择性丢失,接着是意识和行为能力受损,导致不能自理和适应外界生活,最后导致死亡.目前,临床药物都只能改善症状,不能逆转病理改变.近年来,多种作用于多靶点的新型抗阿尔茨海默症的药物被设计出来,有望成为新一代的AD治疗药物.     

多靶点药物治疗及药物发现

作用于单靶点的药物在治疗复杂性疾病如肿瘤、糖尿病、感染性疾病时常常疗效不佳或毒性较大。多靶点药物可以同时调节疾病网络系统中的多个环节,不易产生抗药性,对各靶点的作用产生协同效应,达到最佳的治疗效果。本文对多靶点药物治疗的特点、分类情况、发现策略、筛选模型及已在临床使用的多靶点治疗药物进行综述,并探讨中药在多靶点药物治疗应用中的潜力。     

多靶点药物分子设计

作用于单一分子靶标的药物治愈多基因相关疾病如癌症、或影响多个组织或细胞类型的疾病如糖尿病等存在的问题逐渐被人们所认识。与选择性药物的治疗作用相比,几个靶标间的平衡调节能够提供较好的疗效和较低的副作用,同时作用于多个靶标的多靶点药物能够较好地控制复杂的疾病。本文详细比较分析了单靶点药物的不足和多靶点药物的优势,介绍了多靶点配体药物分子设计的方法及需要优化的参数。对于多靶点药物设计,关键的挑战是如何保证获得平衡的活性同时又能够实现选择性以及适当的药代动力学性质。到目前为止, 多靶点药物分子设计的方法对于药物化学家、药理学家、毒理学家以及生物化学家仍然是一项新的挑战。     

多靶点作用药物及其设计

疾病起因的多因素性导致单靶点作用药物活性的降低或副作用的增加,利用多靶点作用的药物有可能有利于解决这些问题,本文就多靶点作用药物设计所存在的问题和解决方法进行探讨,提出利用药效团模型法设计多靶点作用药物的理念。     

老年人短暂脑缺血发作临床联合药物治疗体会

目的观察静脉滴注奥扎格雷钠及血塞通治疗老年短暂脑缺血发作疗效。方法对130例脑彩超证实为短暂脑缺血发作的老年患者,通过静脉滴注奥扎格雷钠及血塞通与低分子右旋糖酐加丹参对照治疗。结果两组疗效对比差异具有统计学意义(P<0.05)。结论注射用奥扎格雷钠加血塞通疗程短、见效快、安全性高,是治疗老年人短暂脑缺血发作的有效方法。     

信号传导分子作为药物设计的靶点

近１０多年间分子生物学技术的爆炸式发展,确实并克隆许多调节正常生理功能的蛋白质,部分阐明了它们在疾病状态下的作用,许多疾病与信号传导途径异常有关,因此信号分子可以作为治疗药物设计的靶点,这年来已经成功应用于Ｒａｓ法尼基化合物作为肿瘤抑制剂,ＪＡＫ２阻断剂中作为治疗前Ｂ细胞急性淋巴细胞白血病的有效药物,本简述近年来有关信号传导分子作为疾病的靶点的研究进展。     

药物发现的新模式

以前制药公司的精力主要集中在开发能全面治疗某种特定疾病的药物，但是由于新药的开发难度在增加，许多畅销药物的专利保护即将到期，激烈的竞争及更多的市场需求等原因，目前这种模式正在逐渐改变。人们普遍认识到，符合传统治疗特点的药物的商业利润在逐渐下降。对分子科学理解和应用的增多，以及计算机应用能力的巨大进步，使制药公司开发用于治疗特定疾病亚型的药物成为可能。     

多靶点药物治疗进展

近几十年的药物发现研究几乎均集中于寻找或设计作用于单个靶点的高选择性配体药物分子,但是针对单个分子靶点的药物在治疗疾病时通常很难达到预期效果或者毒性很大,很难治愈多基因疾病如肿瘤,以及影响多个组织或细胞的疾病如糖尿病等。多角度攻击疾病系统可以克服许多单靶点药物的局限性,由此产生的多靶点药物治疗（multi—target therapeutics）可以同时调节疾病网络系统中的多个环节,不易产生抗药性,现已在很多晕大疾病的治疗中开始应用。     

蛋白质结晶的新进展与药物设计

蛋白质是生命的基础,其功能与它的三维结构密切相关,关于蛋白质的结构信息,对科学家根据结构同源性确定药物靶标以及发现新的药物靶标等方面均有至关重要的作用。因此,蛋白质晶体的获得及其与药物设计的关系日益受到重视,已成为生命科学中的一个重要领域,本文主要综述了蛋白质结晶技术的最新研究进展以及在药物设计中的应用。     

药物多价结合发现新抗生素

本文报道了新的糖肽类与β-内酰胺类抗生素异二聚体的设计、合成和抗菌活性。应用多价结合发现新药物的原理,例如将万古霉素分别与头孢菌素A或B化学连接产生异二聚体抗生素。这些新化合物同时作用于糖肽类和β-内酰胺类抗生素的主要细胞靶位,抑制革兰阳性菌细胞壁的生物合成。抗生素8a-f对多种革兰阳性菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）都具有显著抗性。     

基于Sigma-1受体的多靶点药物研究进展

多靶点药物治疗针对疾病网络系统中的两个或多个相关靶点,同时调节疾病网络系统中的多个环节,从而发挥更好的临床疗效,具有更优越的安全性,现已在多种复杂疾病的治疗中开始应用。Sigma-1受体是一种独特的Ca²⁺敏感伴侣蛋白,主要位于内质网和质膜中,在应激或病理条件下被激活,并通过作用于神经递质受体和离子通道受体等伴侣蛋白调节多种神经信号传导。近年来,研究发现基于Sigma-1受体的多靶点药物对神经痛、阿尔茨海默病、抑郁症、精神分裂症、帕金森病等具有良好的治疗效果,是开发神经系统疾病治疗药物的热门靶点。本文作者对近年来文献报道的Sigma-1受体多靶点药物进行综述,以期为基于Sigma-1受体多靶点药物的研发提供新的思路。     

多重药理学:药物发现的新理念

多重药理学(polypharmacology)着重对两个方面进行研究:1)由药物分子脱靶效应(off-target)导致的药物毒副作用或不良反应;2)利用药物分子同时调节疾病网络系统中的多个靶点,针对复杂性疾病进行治疗。本文综述多重药理学这两个方面的新近研究进展,介绍新技术在多重药理药物发现过程中的应用。     

新生儿苯巴比妥药物动力学及蛋白结合率测定

本文对５名新生儿进行了静脉推注苯巴比妥药物动力学研究，对９名高胆红素血症及７名非胆红素血症新生儿进行了蛋白结合率的测定，结果显示：静推苯巴比妥钠１５ｍｇ／ｋｇ，药物消除半衰期为１０６±１４ｈ，表现分布容积为０．８７±０．０７Ｌ／ｋｇ，总清除率为５．８±１．１ｍｌ／（ｋｇ·ｈ）。高胆红素血症新生儿苯巴比妥蛋白结合率明显低于非胆红素血症新生儿。故新生儿应用苯巴比妥抗惊厥治疗时，应先给予负荷量，２４ｈ后给维持量，高胆红素血症新生儿用药期间更应慎重给药，及时监测血药浓度。     

结合病例浅谈短暂脑缺血发作的治疗进展

<正>脑卒中具有发病率高、致残率高、病死率高的特点,短暂脑缺血发作是常见的缺血性脑卒中,对其积极干预可以明显降低致残率和病死率。以下回顾我院2009年短暂脑缺血发作住院患者病历140例,研究其治疗效果和改善措施。1临床症状男77例,女63例,平均年龄60岁。椎基底动脉系统TIA 106例,占     

化学蛋白质组学与药物靶点的发现

小分子药物靶点的发现对于生物和医学的研究者而言,是一项既重要又艰巨的任务,医学和药学界研究工作者急切需要发现和确认新的靶点。为了克服药物靶点确认的瓶颈,已经发展了许多新技术用以研究小分子化合物与蛋白质分子间的相互作用,其中包括化学蛋白质组学方法。化学蛋白质组是全蛋白质组学研究的一个亚类,化学蛋白质组学是利用能够与靶蛋白质发生特异性相互作用的化学小分子来干扰和探测蛋白质组,在分子水平上系统揭示特定蛋白质的功能以及蛋白质与化学小分子的相互作用,从而准确找到药物作用靶点的组学研究方法。化学蛋白质组学技术和方法不断成熟,在药物作用靶点的发现、确认和药物多靶点研究等方面都将起到重要的作用,并将大大提高药物发现的效率。     

计算机辅助药物设计在COVID-19药物研发中的应用

摘要：新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的世界大流行——新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是人类当前面临的严峻考验,为降低人群感染率和死亡率,特异性抗病毒药物的研发迫在眉睫。传统药物研发周期长、成本高,而计算机辅助药物设计（CADD）可通过分子对接、虚拟筛选、机器学习等方法在辅助药物分子的设计与识别,在针对流行病的药物研发中显示出巨大发展潜力。应用CADD能够针对SARS-COV-2病毒的基本结构,包括刺突蛋白、丝氨酸蛋白酶、3C样蛋白酶、木瓜蛋白酶样蛋白酶和RNA依赖性RNA聚合酶等快速找到并设计具有临床应用潜力的药物以对抗COVID-19对人类的威胁。     

多靶点配体与药物设计

综述有关多靶点配体药物设计的基本原理和方法,包括整合共有药效团法、轭合药效团法、可分解轭合药效团法及筛选法;并讨论多靶点配体与合理药物设计的关系以及设计中应注意的问题,为新药的研究与开发提供参考。