慢性脑低灌注的病理生理学和药物治疗

慢性脑低灌注时,脑组织发生一系列病理生理学改变,临床主要表现为进行性认知功能减退,是血管性痴呆、Alzheimer病和Binswanger病等多种疾病发展过程中的一个共同的病理学过程。目前对慢性脑低灌注的临床治疗方法和手段极其有限。因此,研究其发病机制以及预防和治疗措施显得尤为重要。     

慢性脑低灌注与认知功能障碍的关系

<正>慢性脑低灌注被认为是血管性痴呆及阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)等神经退行性疾病的危险因素。慢性脑低灌注状态能够导致认知功能障碍,但其基本的神经生物学机制目前知之甚少。近年来,有研究发现慢性脑低灌注可以通过神经递质紊乱、氧化应激、神经炎性反应等机制引起神经元损伤和白质病变,从而导致神经退行性改变及认     

白藜芦醇对慢性脑低灌注大鼠认知功能损害的保护作用

目的 观察白藜芦醇对慢性脑低灌注大鼠认知功能损害的影响,并探讨白藜芦醇抗氧化机制在其中的作用.方法 采用永久性双侧颈总动脉结扎术(2VO)制备慢性脑低灌注大鼠模型,健康雄性Wistar大鼠随机分为假手术组、2VO组、2VO+白藜芦醇组.通过Morris水迷宫观察大鼠的空间学习及记忆功能,免疫组化检测皮质及海马CA1区4-羟基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)和8-羟化脱氧鸟苷(8-hydroxy-2′-deoxyguanosine,8-OHdG)表达的变化,以反应脂质和DNA的氧化性损伤.结果 2VO组大鼠第3～5天逃逸潜伏期分别为(42.1±5.4)s、(36.4±4.4)s、(30.4±4.0)s,与假手术组大鼠(25.1±3.3)s、(12.4±3.3)s、(8.1±3.4)s相比,逃逸潜伏期明显延长(q=10.91、14.54、14.07,均P＜0.01),2VO组大鼠目标象限探索时间(12.9±2.5)s,明显少于假手术组(18.9±2.2)s(q=6.47,P＜0.01);2VO+白藜芦醇组大鼠第3～5天逃逸潜伏期分别为(29.5±4.0)s、(25.6±4.3)s、(19.8±4.2)s,与2VO组大鼠(42.1±5.4)s、(36.4±4.4)s、(30.4±4.0)s比较,逃逸潜伏期缩短(q=7.71、6.22、6.37,均P＜0.01),2VO+白藜芦醇组大鼠目标象限探索时间(16.5±1.8)s,比2VO组大鼠(12.9±2.5)s延长(q=3.83,P＜0.05).2VO组大鼠皮质与海马CA1区的8-OHdG平均积分光密度值(IOD)分别为265.1±9.0和37.8±5.0,与假手术组168.2±6.0和24.0±4.0相比均增加(q=31.89、7.48,均P＜0.01);2VO+白藜芦醇组与2VO组相比,皮质与海马CA1区的8-OHdG平均IOD均降低,分别为195.1±7.0和26.0±4.3(q=23.03、6.49,均P＜0.01).结论 白藜芦醇能减轻大鼠慢性脑低灌注所致的血管性认知功能损害,其作用可能与抑制慢性脑低灌注后的氧化性损伤有关.     

慢性脑低灌注致血管性痴呆发病机制研究进展

血管性痴呆（VaD）是一种神经退行性疾病,由整个大脑或局部大脑区域长期慢性低灌注引起,并最终发展为严重的认知功能障碍综合征。慢性脑低灌注可能是血脑屏障破坏、神经炎症、氧化应激、兴奋性毒性、神经血管解耦联、脱髓鞘和髓鞘再生失败等病理反应发生的基础,与VaD认知障碍的发生密切相关。慢性脑低灌注时血管内皮细胞功能障碍、周细胞丢失、血管周围空间增加导致血脑屏障分解和损伤,有害物质进入脑实质,造成白质病变、影响认知致VaD发生。慢性脑低灌注时促炎细胞因子过度激活,加剧神经炎症,诱发炎症—免疫级联反应,使白质损伤、神经元丢失,加速VaD发生发展。缺氧下内皮细胞中活性氧产生过量且细胞抗氧化系统无法对其适当调节,诱发氧化应激,损害内皮功能,加速神经血管功能障碍,导致白质损伤和认知损害。慢性脑低灌注时细胞能量失衡状态过度激活谷氨酸受体,使神经元功能紊乱和死亡,出现兴奋性毒性,导致细胞凋亡或坏死,最终诱发VaD。大脑能量供应紊乱、神经血管单元之间的细胞信号转导和营养耦合发生异常,使神经血管单元功能整体损害,导致一系列级联反应诱发VaD。慢性脑低灌注时少突胶质细胞祖细胞易损伤而发育停滞,致髓鞘再生失败,兴奋...     

慢性脑缺血的实验研究进展

目前,通常采用大鼠永久性双侧颈总动脉结扎制作慢性脑缺血动物模型,以研究慢性脑缺血时的组织病理、生化和行为学改变以及药物干预实验等。文章就这方面的研究进展作了介绍。     

银杏叶提取物对慢性脑低灌注大鼠认知功能的影响

目的观察银杏叶提取物(EGB)对慢性脑低灌注大鼠认知功能的影响,及对海马CA1区脑源性神经营养因子(BDNF)和N-甲基-D-门冬氨酸受体-2B(NMDAR-2B)表达的调节作用,探讨EGB保护认知功能的可能机制。方法将34只Wistar大鼠随机分为正常对照组(6只)、模型组(6只)、EGB高剂量组(8只)、EGB低剂量组(8只)和石杉碱甲组(6只)。采用Morris水迷宫系统检测各组大鼠学习记忆能力,采用免疫组织化学法观察大鼠海马CA1区BDNF和NMDAR-2B的表达。结果永久性结扎双侧颈总动脉术后第1个月时,各组大鼠学习记忆能力比较,差异无统计学意义(P0.05);术后第2个月时,与模型组比较,其他4组学习记忆能力明显下降,差异有统计学意义(P0.01),海马CA1区BDNF和NMDAR-2B表达明显增高,差异有统计学意义(P0.05)。结论海马CA1区BDNF和NMDAR-2B表达降低可能是大鼠认知功能障碍的诱因之一。EGB和石杉碱甲在改善慢性脑低灌注大鼠认知功能障碍方面具有同等效应。     

脑低灌注可能是阿尔茨海默病病因

脑缺血和缺氧是血管性痴呆的病因,但越来越多的证据显示,它也是阿尔茨海默病的重要病因之一。本文简要综述脑低灌注及其诱导的自由基损伤的阿尔茨海默病病因学意义。     

老龄大鼠慢性脑灌注不足与认知功能障碍的研究

目的　探讨老龄大鼠慢性脑灌注脑损害和认知功能障碍及其机制。方法　 5 0只老龄大鼠用于实验 ,其中 2 0只接受环孢菌素A(CsA)胃灌治疗。用光镜和电镜观察组织学改变 ,免疫组织化学法检测免疫细胞的活动 ,采用微机控制穿梭箱双向主动回避反应实验系统检测大鼠认知功能。结果　大鼠持久性双侧颈总动脉结扎 (2VO)诱导的慢性脑灌注不足造成了脑组织广泛免疫细胞活动和进行性脑损害 ,导致了大鼠进行性学习和记忆能力下降。CsA治疗组大鼠脑内免疫细胞的活动明显减少 ,脑损害明显减轻 ,学习和记忆能力显著提高。结论　脑组织免疫细胞的活动贯穿于大鼠慢性脑灌注不足脑损害的病理过程 ,在脑损害和认知功能障碍的发生和发展中起重要作用 ;CsA可明显减轻脑内免疫细胞的活动 ,防治了大鼠的脑损害和认知功能障碍。     

双侧颈动脉前向灌注在急性A型主动脉夹层合并单侧颈总动脉闭塞外科治疗中的应用△

目的在急性Stanford A型(A型)主动脉夹层合并单侧颈动脉闭塞患者手术治疗中,通过改进传统手术、体外循环插管等方式,实施患者术中双侧颈动脉前向血流灌注、行闭塞侧颈动脉人工血管置换,以探索减少此类高危患者神经系统并发症的有效措施。方法本队列回顾性分析2017年9月至2019年2月,于广东省人民医院同期行主动脉夹层矫治以及颈动脉人工血管置换的5例急性A型主动脉夹层合并单侧颈动脉闭塞患者的临床资料。本组患者均行Bentall或Wheat合并主动脉弓部血管岛状吻合、术中降主动脉直接植入、患侧颈总动脉灌注及人工血管置换术(两例为右、三例为左侧颈总动脉闭塞),体外循环均行右腋动脉、股动脉、病变闭塞侧颈总动脉远端(近端颈总动脉结扎、远端颈总动脉与人工血管端-端吻合后直接与体外循环一分支动脉灌注)插管,后行患侧颈总动脉人工血管近端与升主动脉人工血管吻合完成主动脉-患侧颈总动脉血运重建;术中持续行双侧脑灌注,降主动脉支架植入过程暂停经股动脉血流灌注,待支架释放、固定后于人工支架内植入隔离球囊恢复全身循环。分析此5例A型主动脉夹层合并单侧颈动脉闭塞的患者基本资料及临床数据。结果 5例患者中4例为男性,年龄(52±12.4)岁,体质量(65.9±11.9)kg,发病至手术时间(9.6±7.1)d,体外循环时间(262.6±37.3)min,主动脉阻断时间(148.2±27.1)min,下半身停循环时间(19.2±10.2)min,术后呼吸机使用时间(82±56.1)h,术后重症监护病房停留时间(8.4±4.0)d,术后住院时间(不包括重症监护病房停留时间)(22.6±10.3)d;术后随访时间(17.6±7.4)个月。患者经计算机断层扫描复查显示血运重建良好,无神经系统及其他主要并发症发生。结论急性A型夹层合并单侧颈动脉闭塞患者外科治疗风险、神经系统并发症发生率高,经过早期针对闭塞颈总动脉行双侧脑灌注的体外循环和手术策略的改进,可以使神经系统并发症发生率降低,手术效果得到提高,是针对此类患者安全有效的外科干预策略。     

慢性脑低灌注大鼠海马组织中IDO的变化

目的观察慢性脑低灌注大鼠海马组织中干扰素(IFN-γ)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的表达,探讨IDO在慢性脑低灌注导致认知功能损害中的作用。方法用双侧颈总动脉永久性结扎(2VO)制作慢性脑低灌注大鼠模型,Morris水迷宫检测2VO大鼠空间学习与记忆能力变化,免疫组化检测大鼠海马CA1区IFN-γ的表达,ELISA法检测IDO的表达。结果慢性脑低灌注大鼠的空间记忆能力较假手术组显著下降,海马IFN-γ、IDO表达较假手术组增加(P<0.05)。结论 IFN-γ刺激IDO合成增加,可能参与了慢性脑低灌注导致的认知功能损害。     

Nobiletin对慢性低灌注损伤后小鼠脑海马神经血管单元的影响

目的观察川陈皮素(NOB)对小鼠慢性脑低灌注(CCH)模型海马区神经血管单元各主要组分的保护作用。方法昆明小鼠随机分为对照组、模型组和NOB高、低剂量处理组各10只,模型组和NOB处理组进行双侧颈总动脉结扎,对照组不结扎。术后2 w进行旷场实验及Y迷宫检测学习记忆功能,Western印迹法测定小鼠海马区神经元生长相关蛋白(GAP)-43、突触素(SYN)、水通道蛋白(AQP)4表达,检测海马神经细胞可塑性及血脑屏障功能。结果与模型组相比,NOB处理组自由活动无显著差异,其中高剂量组探索能力显著增强,逃避潜伏期显著减短(P<0.05);NOB处理组均显著增加海马区GAP-43、SYN、AQP4及Claudin-5表达(P<0.05)。结论NOB可通过对海马的神经血管单元各组分的保护作用,改善CCH所致小鼠学习记忆功能受损。     

大鼠慢性脑灌注不足时的运动诱发电位

目的 制备大鼠慢性脑灌注不足模型,观察运动诱发电位(MEP)变化,研究慢性脑低灌注对脑传导功能的影响.方法 采用双侧颈总动脉结扎制作慢性脑灌注不足动物模型,实验分为对照组、缺血半月组、缺血1月组和缺血2月组共4组.使用电刺激诱发,双下肢记录,刺激电极放于皮层运动区,记录电极置于对侧腓肠肌,记录皮层MEP,观察潜伏期和波幅变化.结果 慢性低灌注期MEP潜伏期显著延长(P<0.01),并随低灌注持续时间延长而出现MEP潜伏期延长更为明显.结论 慢性低灌注可以引起脑内传导功能受损,临床上MEP可用来反映慢性脑灌注不足后轴索的功能状态.     

慢性脑低灌注大鼠海马CA1区VEGF和磷酸化tau蛋白的表达及意义

目的 观察慢性脑低灌注大鼠海马CA1区血管内皮生长因子(VEGF)和磷酸化tau蛋白的表达及意义.方法 将SD大鼠随机分为正常对照组(对照组)、假手术组和模型组.采用永久性结扎双侧颈总动脉建立慢性脑低灌注模型(2VO);实验开始后1、2、3月,应用免疫组织化学染色法检测海马CA1区VEGF和磷酸化tau蛋白的表达.结果 与对照组和假手术组比较,模型组海马CA1区VEGF表达在1、2月时明显增高(P＜0.05),3月时各组间表达差异无显著性(P＞0.05).磷酸化tau蛋白表达在1月时各组间差异无显著性(P＞0.05);2和3月时,模型组表达较对照组和假手术组明显增高(P＜0.05).结论 慢性脑低灌注时VEGF表达增高可能是一种自身保护机制,磷酸化tau蛋白参与了慢性脑低灌注认知功能损伤过程.     

当归对慢性脑低灌注大鼠阿尔茨海默病样变与认知功能的影响

目的观察当归对慢性脑低灌注大鼠阿尔茨海默病样变及认知功能的影响。方法选择SD大鼠44只,随机分为假手术组、双侧颈总动脉结扎模型(2VO)组、低剂量当归组及高剂量当归组,每组11只。通过Morris水迷宫和物体再认实验评价大鼠海马依赖的空间学习和记忆能力,并采用酶联免疫吸附法检测大鼠海马区β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)沉积,Western blot免疫印迹法检测海马区脑源性神经生长因子(BDNF)、β分泌酶1、Aβ、Tau蛋白和蛋白激酶B(Akt)/糖原合酶激酶3β(GSK3β)信号通路磷酸化水平。结果与假手术组比较,2VO组大鼠第3、4、5天逃逸潜伏期明显延长,目标象限探索时间明显缩短,优先指数显著降低,Aβ1-40、Aβ1-42、磷酸化Tau、β分泌酶1表达明显增高,Akt/GSK3β通路磷酸化水平、BDNF明显降低(P<0.05,P<0.01)。与2VO组比较,低剂量当归组和高剂量当归组第3、4、5天逃逸潜伏期明显缩短,目标象限探索时间明显延长,优先指数显著升高,Aβ1-40、Aβ1-42、磷酸化Tau、β分泌酶1表达明显降低,Akt/GSK3β通路磷酸化水平明显升高(P<0.05,P<0.01)。与低剂量当归组比较,高剂量当归组逃逸潜伏期明显缩短,目标象限探索时间明显延长。与2VO组比较,高剂量当归组海马BDNF表达明显增高(0.360±0.027 vs 0.056±0.019,P<0.01)。结论当归可能通过抑制Akt/GSK3β通路和β分泌酶1活性而抑制慢性脑低灌注大鼠海马内磷酸化Tau蛋白和Aβ沉积等阿尔茨海默病样病理变化,从而改善认知功能。     

雷公藤多甙对慢性脑低灌注大鼠海马CA1区环氧化酶-2表达的影响

目的 观察雷公藤多甙(TWP)对慢性脑低灌注大鼠海马CA1区环氧化酶-2(COX-2)表达的影响.方法 采用永久性结扎双侧颈总动脉制成大鼠慢性脑低灌注模型,在模型组的基础上,TWP低剂量组和高剂量组及生理盐水组分别予以TWP10 mg·kg-1·d-1和30 mg·kg-1·d-1及生理盐水连续灌胃,造模后1月、2月及3月应用免疫组织化学染色观察大鼠海马CA1区COX-2的表达.结果 1月时,各组间COX-2的表达差异无显著性(P>0.05);2月及3月,与正常对照组比较,模型组和生理盐水组COX-2表达显著增加(P<0.01);与模型组和生理盐水组比较,TWP高剂量组和低剂量组COX-2表达显著降低(P<0.01),但高剂量组和低剂量组间比较差异无显著性(P>0.05),结论 慢性脑低灌注大鼠海马CA1区COX-2表达在造模后2月明显增高,TWP能下调海马CA1区COX-2的表达,这种作用在高剂量和低剂量组间差异无显著性.     

慢性颈内动脉闭塞的治疗及其对认知功能的影响

慢性颈内动脉闭塞患者的脑组织长期处于低灌注状态,常表现为无症状认知损害。即使采用最佳药物治疗,慢性颈内动脉闭塞患者仍存在较高的卒中和认知损害风险。近年来的研究显示,再通治疗能降低慢性颈内动脉闭塞患者的卒中发生率,但能否改善认知功能还存在争议。文章对慢性颈内动脉闭塞的治疗其及对认知功能影响进行了综述。     

脑过度灌注综合征

近年来随着导管技术的发展,脑血管成形术和支架植入术治疗颅内、外动脉狭窄逐渐被接受、认可。脑过度灌注综合征（CHS）为一种少见而严重的并发症。病死率和致残率较高。     

慢性脑低灌注大鼠脑组织β淀粉样蛋白和Bax/Bcl-2的表达

目的：探讨慢性脑低灌注对脑组织β淀粉样蛋白(Aβ)和细胞凋亡相关指标表达的影响。方法：SD大鼠20只随机分为二血管闭塞(2VO)模型组和假手术组,2VO模型大鼠永久性阻断双侧颈总动脉,造成脑部持续性低灌注;用Y-迷宫检测大鼠学习记忆能力,术后21d处死,用免疫组化方法检测大脑皮质、海马Aβ_(1-40)、Bax和Bcl-2表达。结果：2VO术后14d和21d学习记忆能力减退;2VO模型组大脑皮质和海马Aβ_(1-40)表达(分别为37．3±4．2和26．0±3．9)较假手术组(22．3±6．0和18．3±3．5)增加(P＜0．01);2VO模型组Bax和Bcl-2表达较假手术组增加(P＜0．01);Aβ_(1-40)与Bax/Bcl-2比值呈正相关(P=0．70)。结论：2VO术后脑内Aβ表达增加,可能参与了脑缺血后痴呆的发生;Aβ调节Bax/Bcl-2比值,促进脑细胞凋亡,损害认知功能,引起痴呆。     

颈动脉狭窄患者的脑功能储备评价

颈动脉支架置入术（CAS）和颈动脉内膜切除术（QEA）是目前颈动脉狭窄患者最主要的非药物治疗方法。评价颈动脉狭窄患者的脑功能储备,不仅能筛选出近期可能面临卒中的高危患者,而且还能对无症状颈动脉狭窄患者行CEA和CAS的纳入标准进行修正,从而为患者提供最佳的治疗方案。文章对颈动脉狭窄患者的脑功能储备评价和MRI在其中的应用做了综述。