阿尔茨海默病疾病修饰药物研发述评

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经系统变性疾病之一,疾病负担沉重。目前 AD 发病机 制未明,缺乏能够逆转或延缓疾病进展的疾病修饰药物。现阐述基于 AD 主要发病机制学说的疾病修 饰药物研究,包括以Aβ、tau或其他生物标志物为靶点及老药新用的药物试验。其中,绝大部分药物试 验终止于研发或临床试验进程的某一阶段,也有一些正在进行。AD发病机制研究与疾病修饰药物研发 之间是互相促进和验证的关系,基础研究的突破有可能为药物研发带来新的希望,而某个方向药物试验 的成败又是对其理论基础的检验。从探索 AD 致病机制,到研发疾病修饰药物,至广泛临床应用的道路 仍然漫长。     

阿尔茨海默病药物临床研究进展

阿尔茨海默病(AD)是神经系统第一大退行性疾病, 但是目前尚未发现可以逆转AD病情进展的药物。本研究从AD的β-淀粉样蛋白(Aβ)级联学说、Tau蛋白学说两大发病机制出发, 系统性综述已进入临床研究的抗Aβ、Tau蛋白的AD新药, 阐述其临床试验发现及其作用机制, 并分析其成功或失败的原因, 以期为AD新药的开发提供理论依据。     

反应性星形胶质细胞在AD进展及治疗中的分子机制研究现状

近年来研究发现反应性星形胶质细胞(RAS)可通过促进β-淀粉样蛋白(Aβ)的产生沉积、加剧Aβ的神经毒性及神经递质释放障碍等多种机制影响阿尔茨海默病(AD)病理过程。另外, 目前以靶向清除Aβ为主要机制的药物治疗疗效仍不确切, 而新近研究表明大多数AD相关基因在RAS中呈显著表达, 因此, 通过药物干预调节RAS的形态及功能, 或许能为AD的治疗提供新的思路。笔者现进一步就近年来RAS在AD进展及治疗中的具体分子机制的研究现状进行综述, 以期为RAS作为靶点预防及治疗AD提供更多的参考依据。     

阿尔茨海默病中线粒体轴突转运障碍的发生机制

阿尔茨海默病(AD)是一种中枢神经退行性疾病, 其发病机制目前尚不明确。近年来有研究表明, 线粒体轴突转运障碍可能参与AD的进程。正常的线粒体轴突转运过程主要由微管、分子马达和连接蛋白参与, 而AD的早期病理改变可以通过干扰这些蛋白来损伤线粒体轴突转运, 如积聚的β-淀粉样蛋白(Aβ)会损害分子马达的功能, 异常修饰的Tau蛋白会降低微管的稳定性, 突变型早老蛋白-1(PS1)可以通过激活糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)来诱导部分相关蛋白的磷酸化, 使线粒体轴突转运出现障碍, 导致突触功能失调。本文围绕AD中线粒体轴突转运障碍可能的发生机制进行综述, 以期为AD的治疗提供新思路。     

阿尔茨海默病的治疗药物进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是痴呆症最常见的病因,因其发病机制复杂且尚不明确,目前已有的抗AD药物仅能够一定程度上减轻症状,并不能有效阻止、逆转疾病过程。随着更多发病机制的相继提出,抗AD药物的研发有了新的进展。本文对β-淀粉样蛋白(β-amyloids, Aβ)学说、Tau蛋白学说、炎症学说、胆碱能损伤学说、“微生物-脑-肠轴”学说、淋巴回流受损学说及相应的现有药物的研究进展进行综述,旨在为AD开发新的治疗药物提供参考。     

基于Aβ与tau蛋白过度磷酸化损伤机制的阿尔茨海默病治疗靶点(英文)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的发病机制主要包括Aβ蛋白表达增高在脑内聚集形成老年斑和tau蛋白过度磷酸化在胞内形成神经原纤维缠结。尽管Aβ与tau蛋白的损伤机制一直是AD研究的重点,但目前仍未找到能有效治疗AD 的药物。本文主要概述了Aβ蛋白聚集与tau蛋白过度磷酸化对大脑损伤作用的分子机制,并从中寻找治疗AD的潜在靶点,有助于阐明AD发病机理以及寻找有效的AD治疗药物。     

Aβ蛋白在阿尔兹海默病中的损伤机制以及研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年人中最常见的神经退行性疾病之一,目前对于AD发病机制的各种学说中β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)学说最受关注,本文对Aβ在发病过程中的损伤机制进行论述。     

以β淀粉样蛋白为靶点治疗阿尔茨海默病的临床药物试验研究进展

β淀粉样蛋白(Aβ)所形成的斑块沉积是阿尔茨海默病(AD)的重要病理特征之一。Aβ的聚集对神经细胞具有毒性作用,可导致海马及皮质神经元的变性和死亡,最终造成机体学习记忆及认知功能障碍。以Aβ为治疗靶点,减少Aβ斑块的生成和促进其清除,是目前治疗AD,改善认知功能障碍的主要策略之一,并已有多种靶向药物进入临床药物试验。本文将近年的相关临床药物试验研究进展作了综述。     

β淀粉样蛋白代谢相关基因与阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是老年人常见的神经系统变性疾病,是痴呆中最常见的一种类型,目前认为β淀粉样蛋白(Aβ)的异常沉积是AD主要发病机制之一,然而,Aβ的异常沉积与Aβ代谢相关基因的表达异常密切相关。本文就Aβ代谢相关基因作一综述,并讨论其在AD早期诊断中的意义。     

β淀粉样蛋白25-35诱导皮质神经元tau蛋白过度磷酸化

目前阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)研究仍缺乏理想的动物模型,细胞模型通过复制AD的某些分子生化改变,可用于研究AD的发病机制和筛选治疗药物。脑内β淀粉样蛋白(Aβ)的大量沉积和tau蛋白过度磷酸化是AD的两大主要分子生化改变。淀粉样瀑布学说认为Aβ可直接诱导神经元tau     

β-淀粉样蛋白被动免疫治疗阿尔茨海默病的现状与策略

淀粉样蛋白(Aβ)既是阿尔茨海默病发病机制中的重要病因,又是治疗的关键靶点之一。采取被动免疫途径清除脑组织Aβ是目前颇受临床关注的治疗策略。然而,各项临床试验至今尚未获得一致性的结论。对其研究现状的分析表明,Aβ被动免疫治疗失败的原因可能与Aβ-IgG免疫复合物所固有的糖基化修饰有关。因此,改良Aβ-IgG Fc片段N-糖基化修饰、采取促炎症反应-抗炎症反应序贯给药模式,可能是一种有效的被动免疫治疗策略。     

阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白异常沉积机制的研究进展

近年研究发现, AD中神经元受损事件要先于β-淀粉样蛋白(Aβ)的异常沉积, Aβ斑块可能并不是AD发病的直接病因, 而只是AD发病后的病理表现, 但是Aβ异常沉积与AD联系紧密, 因此探讨AD中Aβ的异常沉积机制对于AD的早期诊治仍具有重要意义。Aβ的异常沉积已被证实与自噬功能障碍、细胞焦亡、铁死亡和脑膜淋巴管(Mlvs)回流障碍密切相关, 故本文现围绕上述病理过程对AD发生中Aβ斑块异常沉积的作用综述如下, 以期寻找新的AD干预靶点。     

基于Aβ与tau蛋白过度磷酸化损伤机制的阿尔茨海默病治疗靶点

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的发病机制主要包括Aβ蛋白表达增高在脑内聚集形成老年斑和tau蛋白过度磷酸化在胞内形成神经原纤维缠结.尽管Aβ与tau蛋白的损伤机制一直是AD研究的重点,但目前仍未找到能有效治疗AD的药物.本文主要概述了Aβ蛋白聚集与tau蛋白过度磷酸化对大脑损伤作用的分子机...     

小胶质细胞在阿尔茨海默病中的作用研究进展

目前以阿尔茨海默病(AD)主要病理特点——"β-淀粉样蛋白级联假说、tau蛋白异常聚集"为靶点研发的多种药物, 疗效都不理想。随着对AD病理机制的研究进展, 小胶质细胞及其相关表达基因TREM2、CD33、ABCA7和与其相关的信号传导通路在AD病理机制中的作用越来越被重视, 基于小胶质细胞及其相关表达基因的AD生物学标志物和治疗靶点的研究也明显增多。文中将对小胶质细胞的病理生理、小胶质细胞在AD中的作用机制和小胶质细胞相关的生物学标志物、AD药物治疗进行简要综述。     

对体液生物标志物在阿尔茨海默病中诊断作用的思考

阿尔茨海默病(AD)体液生物标志物研究的迅速发展, 提高了AD诊断的准确性, 促进了对疾病的早期诊断和干预, 对疾病修饰疗法的评价研究也具有重要意义。自AT(N)生物标志物系统被提出以来, 其在AD的临床和研究中发挥着越来越重要的作用。然而, AT(N)系统中的体液标志物尚不能充分反映AD错综复杂的病理生理过程, 神经炎症、突触及血管功能障碍等重要机制相关的体液标志物应作为AT(N)的重要补充。近年来, 外周血标志物的发展丰富了AD的体液标志物系统, 有望极大地促进AD的早期筛查与诊断。文中简述了目前AT(N)及其相关的脑脊液研究、外周血液标志物的研究现状, 提出应从多种病理生理的角度进行AD体液标志物的探索, 以提高体液标志物在AD诊断中的效能。同时, 文中还探讨了体液标志物在AD诊断中的局限性, 并对AD体液标志物的未来发展进行展望。     

从蛋白质质量控制系统探讨治疗阿尔茨海默病的新靶点

阿尔茨海默病(AD)影响巨大、机制复杂,如何研发能够干预其发病机制、延缓疾病进展的药物成为当前国内外的热点。脑内蛋白质量控制系统作为处理异常蛋白沉积的重要机制越来越受到AD研究者的关注。本文正是从阐述蛋白质量控制系统的内质网系统、分子伴侣蛋白系统、泛素-蛋白酶体系统以及自吞噬-溶酶体系统与AD脑内β淀粉样蛋白、过度磷酸化Tau蛋白的关系入手,以期产生有益于研发减少及清除致病蛋白的AD治疗新策略。     

长链非编码RNA与阿尔茨海默病的相关性研究进展

阿尔茨海默病(AD)是常见的神经系统变性疾病,是全世界老年人痴呆的主要原因。其主要病理特征为神经细胞外β淀粉样蛋白沉积形成斑块,细胞内tau蛋白过度磷酸化形成神经元纤维缠结。然而,AD发病机制的分子因子全谱尚不清楚。随着基因组学研究的深入开展,长链非编码RNA(lncRNA)在AD中的生物学作用逐渐受到关注。lncRNA可通过染色质修饰调节转录和转录后水平的基因表达,有望作为AD诊断的潜在生物标志物和药物治疗新靶点。     

脑啡肽酶(Neprilysin)与老年痴呆

阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease,AD)是一种多发生在老年的中枢神经系统退行性疾病。其发病机制尚未阐明。细胞外淀粉样β蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)沉积是AD主要病理学特征之一。体内Aβ的稳态水平取决于Aβ合成和分解活动之间的代谢平衡。几乎在所有家族性AD中,Aβ合成代谢增加被认为是引起Aβ沉积的主要原因,但在散发AD中较少证据支持Aβ生成增多的作用。因此,近年来Aβ降解减少在AD中的作用逐渐引起人们的重视。与Aβ降解有关的酶也得到了广泛的研究。Neprilysin(NEP),也称脑啡肽酶。本世纪以来,它在Aβ分解代谢中的作…     

突触改变与Alzheimer病发病的关系

Alzheimer病(Alzheimer’s disease，AD)是以细胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积与淀粉样斑块形成、tau蛋白过度磷酸化与神经原纤维缠结产生为突出病理特征的神经变性疾病。长时间以来，在AD发病机制中占主导地位的理论是Aβ学说和tau蛋白学说，但两者均不能完整地解释AD的发病机制。因此，人们一直在寻找其他可能的病因。近年来突触的病理改变在AD发病中的作用日益受到重视。我们就AD突触研究的进展做一综述。     

小胶质细胞脂质代谢在阿尔茨海默病中的作用

小胶质细胞(MG)是中枢神经系统(CNS)的驻留免疫细胞, 是CNS损伤时的第一道防线。MG功能的维持需要大量的能量。在葡萄糖利用受限时, 脂质可以作为大脑的能量来源, 脂质也可以作为信号分子发挥作用。阿尔茨海默病(AD)是常见的神经退行性疾病之一, MG脂质代谢在疾病发展过程中发挥着重要的作用, 靶向脂质代谢的药物为AD的治疗提供了新的方向。本文从MG脂质代谢的具体机制入手, 简要介绍脂质代谢对MG功能的影响以及其在AD中的作用。