6q25.3缺失致Coffin-Siris综合征1型1例

总结1例6q25.3缺失致Coffin-Siris综合征1型患儿的临床资料及基因突变特点。患儿为7岁6个月女童, 有喂养困难、反复感染、语言及运动发育迟缓、智力低下、喉软骨发育不良等表现, 浓眉、牙齿稀疏、背部多毛, 伴多动及攻击性行为、癫痫发作、共济失调。先证者染色体核型分析未见异常;基因组拷贝数变异测序(CNV-seq)示染色体6q25.3区域存在约4.27 Mb杂合缺失, 包含ARID1B基因在内的17个基因, 其父母CNV-seq无异常。家系全外显子基因测序示先证者ARID1B基因第1～20外显子全部缺失, 父母为野生型。先证者临床症状较重, 单倍剂量不足是先证者的遗传学病因。     

ARHGEF9基因变异致发育性和癫痫性脑病8型患儿临床及遗传学分析

目的分析2例发育性和癫痫性脑病8型(DEE8)患儿的临床特征及其基因变异情况。方法利用全外显子测序技术对先证者进行基因变异分析, 结合Sanger测序及实时荧光定量PCR方法对先证者及其家系成员进行验证, 以确定遗传来源。同时, 对先证者1的母亲及先证者2进行X染色体失活模式检测, 分析ARHGEF9等位基因的表达差异。结果 2例患儿均出现全面发育落后。先证者1临床表现为运动、语言、智力障碍以及癫痫发作, 脑电图示背景活动慢, 睡眠期双侧额区、中线区棘波、棘慢波发放。先证者2存在运动、语言和认知落后的临床表现, 但无癫痫症状。全外显子检测显示先证者1存在ARHGEF9基因c.925-2A>T经典剪接变异, Sanger测序证实该变异遗传自母亲, 为未报道过的新变异;先证者1母亲X染色体极度偏移失活, 突变型和野生型ARHGEF9表达量比率接近为0∶100%。先证者2存在ARHGEF9基因3～10号外显子杂合缺失, 经定量PCR验证患儿父母该位置均无变异, 该变异为未报道的新发变异。结论 DEE8疾病相对罕见, 多数患儿有不同程度的神经发育表型, 但癫痫并非其特异性临床表现。ARH...     

肌酸转运载体缺乏一家系临床与遗传学分析

目的报道由SLC6A8基因突变导致肌酸转运载体缺乏(creatine transporter deficiency,CRTR-D)一家系的临床和遗传特点。方法对2018年9月山西省儿童医院神经内科收治的1例全面性发育迟缓伴癫痫患儿及家系进行临床分析与遗传学检查,分析其致病基因突变情况。结果先证者男性,3岁3个月,走路不稳,不会说话,频繁抽搐,尿肌酸/肌酐比值升高,磁共振波谱提示脑肌酸峰值降低。先证者舅舅与患儿症状相似,先证者母亲仅表现出学习困难,先证者父亲、姐姐及外祖父母均无症状。测序发现患儿SLC6A8基因(NM_005629)TTC缺失突变[c.1222_1224del(p.Phe408del)],诊断为X-连锁CRTR-D;患儿母亲及外祖母为杂合突变,患儿舅舅携带同样的半合子突变,先证者父亲、姐姐及外祖父未发现该突变。结论SLC6A8基因突变导致CRTR-D的病例家系中具有相同突变的2名女性携带者临床表现不一,存在表型变异,对研究CRTR-D基因型-表型相关性有重要意义。     

结节性硬化症TSC2基因5238-5255 del 18 bp及2713 C>T基因突变分析

目的检测并分析2例中国汉族结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)患者TSC2基因突变特点。方法采用直接测序法对31个家系的34例TSC患者及其父母33名进行TSC1基因和TSC2基因全长编码外显子基因检测。测序后发现第25家系先证者为TSC2基因外显子40的框内移码突变5238-5255 del 18 bp,第11家系先证者为TSC2基因外显子23错义突变Arg905Trp。进一步采用变性凝胶电泳及内切酶技术在患者与120名正常对照中检测这两种突变。结果第25家系先证者外显子40出现5238-5255d el CATCAAGCGGCTCCGCCA突变,导致6个氨基酸缺失的框内移码突变(1746-1751del His-Ile-Lys-Arg-Leu-Gly),第11家系先证者外显子23出现2713 C>T(Arg905Trp)错义突变,2713位碱基由胞嘧啶(C)改变为胸腺嘧啶(T),导致第905位氨基酸精氨酸被色氨酸替代。120名正常对照未检测到这两种突变。结论TSC2基因5238-5255 del 18 bp及2713 C>T突变为两种致病性突变。     

BRWD3基因变异相关婴儿癫痫性痉挛综合征临床表型及遗传学分析

目的探讨BRWD3基因变异所致婴儿癫痫性痉挛综合征患儿临床表型及遗传学特征。方法收集2019年8月2日于临沂市人民医院小儿神经内科收治的1例BRWD3基因变异相关婴儿癫痫性痉挛综合征患儿的临床资料并随访观察, 应用全外显子测序技术及Sanger测序法对患儿及其父母进行基因检测, 并对突变位点进行致病性分析。以"BRWD3"为检索词查阅在线人类孟德尔遗传数据库、PubMed数据库、中国知网数据库及万方数据库建库至2023年6月相关文献, 总结BRWD3基因变异相关癫痫患儿的临床表型及遗传学特征。结果患儿为男性, 4岁4个月, 临床表型包括重度全面发育迟缓、局灶性发作(4月龄首发)、痉挛发作(6月龄首发)、孤独症、大头畸形、前额凸出和视频脑电图高度失律。全外显子测序结果显示患儿存在BRWD3基因新发移码变异c.4318₄319del(p.Q1441Efs*20)(NM₁53252), 此位点目前国内外尚未报道。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异分类标准与指南, 判读c.4318₄319del变异为致病性突变(PVS1+PS...     

家族性低钾型周期性麻痹基因型和表型分析

研究背景分析一中国汉族家族性低钾型周期性麻痹家系的致病基因和相关临床资料。方法采用DNA序列技术对先证者(Ⅲ3)进行CACNA1S、SCN4A、KCNE3全基因组筛查,针对检测到的变异进一步检测家系中其他患者和无症状家系成员是否存在相同基因突变,经对临床资料分析以确定相关基因突变是否为致病性突变基因。结果先证者(Ⅲ3)及家系中其他患者(Ⅱ1、Ⅲ4、Ⅳ3)均检测到CACNA1S基因IVS25-194C/T突变,而无症状家系成员(Ⅲ1)未检测到该突变;该家系成员(除Ⅰ1)均检测到SCN4A基因IVS18-130G/A突变,该位点位于内含子区域且有症状和无症状家系成员同时出现;先证者(Ⅲ3)和无症状家系成员(Ⅲ1)同时检测到SCN4A基因外显子12区域c.1984GA突变,系错义突变(V662I),但家系中其他患者(Ⅱ1、Ⅲ4、Ⅳ3)均未发现该位点突变。结论结合临床资料和生物信息学预测,推测CACNA1S、SCN4A、KCNE3基因突变均非该家系致病性突变基因。但该家系资料丰富了我国原发性低钾型周期性麻痹家系的临床和基因数据库。除KCNE3、CACNA1S和SCN4A基因外,中国低钾型周期性麻痹家系可能存在新的致病基因突变,尚待进一步研究。     

中国华东地区家族性肌萎缩侧索硬化症患者SOD1基因突变检测及临床特点分析

目的对中国华东地区26例临床确诊为家族性肌萎缩侧索硬化症(FALS)家系的先证者进行铜锌超氧化物歧化酶(SOD1)的基因突变筛查。方法收集26例FALS家系先证者的外周血样本及临床资料。采用PCR技术结合DNA直接测序法对外周血DNA进行SOD1基因5个外显子的突变筛查,并分析SOD1基因突变与临床表型的关系。结果有6例先证者检测出3种SOD1突变。其中3例为位于2号外显子的已知错义突变p.His46Arg(c.140AG),均表现为单侧下肢远端起病,上运动神经元损害不明显,平均病程可达10年以上。2例为位于2号外显子的已知错义突变p.Val47Ala(c.143TC),临床表型较复杂,病变进展相对较快。1例为位于2号外显子新的错义突变p.Gly37Arg(c.112GC),单侧上肢远端起病,上下运动神经元均受损,进展缓慢。结论中国华东地区FALS患者中SOD1基因突变仍占首位,突变与临床表型相关,其中His46Arg的临床表型具有特征性,有助于疾病预后判断。     

致死性家族性失眠症的临床特点及脚基因突变分析

目的：探讨中国致死性家族性失眠症（FFI）患者的临床及PRNP基因突变特点。方法：对一个FFI家系进行调查并综合分析先证者的临床资料;应用PCR技术结合DNA直接测序方法对先证者进行PRNP基因的突变筛查,回顾分析中国已报道的FFI先证者的临床特点。结果：在该先证者检出朋^垆基因2号外显子上的c．532G〉A（p．D178N）突变及c．385AA（p．129MM）多态,据此可确诊为FFI。Meta分析提示中国FFI患者的临床表现均较典型,PRNP基因单体型均为D178N-129MM。结论：尽管FFI患者的临床表现较典型,但对临床上疑为FFI的患者,仍应进行艄ⅣP基因突变筛查以助确诊。     

NPC1基因复合杂合突变致尼曼-匹克病C型一家系

目的报道NPC1基因新发复合杂合突变致尼曼-匹克病C型一家系的临床及遗传学特点, 提高临床医师对该病的认识水平。方法对云南省昆明医科大学第一附属医院神经内科2020年收治的1个非近亲结婚家系中的2例患者进行详细的神经科体格检查, 提取外周血DNA, 应用二代测序技术对患者进行全外显子测序, 结合Sanger测序对患者家系进行一代验证, 应用软件对突变位点进行分析。结果该家系呈常染色体隐性遗传, 2例患者的发病年龄不同, 先证者9岁起病, 主要表现为:构音不良、吞咽困难、认知障碍、共济失调、双侧锥体束损害、垂直核上凝视麻痹和脾脏肿大。先证者弟弟临床表型与患者相似, 但比患者更为严重, 发病年龄更早, 婴幼儿期发病, 伴有严重的精神运动发育迟缓。全外显子组测序结果显示, 两兄弟均携带NPC1基因的两种罕见变异:c.352₃53del, p.Gln119ValfsTer8和c.593A>G, p.Asn198Ser。Sanger测序验证结果提示复合杂合突变分别来源于先证者的父母。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南, 上述变异评级分别为致病和疑似致病变异。该家系患...     

良性家族性婴儿惊厥一家系的临床、脑电图及致病基因分析

目的 报告一个新的良性家族性婴儿惊厥(benign familial infantile convulsions or seizures,BFIC或BFIS)家系,并探讨其临床、脑电图及疾病基因特点.方法 对该家系进行详细的调查,并对其临床资料、脑电图进行分析.采集该家系11名成员的静脉血并抽提其基因组DNA,采用PCR-DNA直接测序及PCR-单链构象多态性分析的方法对先证者进行KCNQ2、KCNQ3和SCN2A基因突变分析.结果 该家系3代共有患者6例,均于出生后6个月左右出现无热性癫痫发作,1岁之内完全消失,智能及体格发育正常,血生化、染色体核型分析及头部影像学检查未见异常.先证者于15岁时出现了发作性运动障碍,24h动态脑电图可见癫痫波发放,KCNQ2、KCNQ3和SCN2A基因突变分析未在该家系发现致病突变.结论 BFIC具有临床和遗传异质性,可伴发作性运动障碍,且脑电图可有癫痫波发放;KCNQ2、KCNQ3和SCN2A不是该家系的致病基因,可能存在新的致病基因.     

CSNK2B基因变异相关Poirier-Bienvenu神经发育综合征1例并文献复习

目的总结CSNK2B基因变异相关Poirier-Bienvenu神经发育综合征的临床表型及遗传学特征。方法回顾性分析2022年3月郑州大学附属儿童医院神经内科确诊的1 例CSNK2B基因剪切变异致Poirier-Bienvenu神经发育综合征患儿的临床、遗传学及随访的相关资料, 查阅国内外既往相关文献进行复习, 对该疾病的临床特征进行总结。结果患儿为13个月女童, 主因"间断抽搐2个月"就诊。临床表现为面容正常, 全面性强直-阵挛癫痫发作, 智能低下, 语言及运动发育迟缓, 长程视频脑电图及头颅磁共振成像结果无异常。染色体核型分析及染色体拷贝变异系数分析检查均未见异常。全外显子基因测序检测提示患儿携带CSNK2B基因c.291+5G>C新生杂合剪切变异, 目前尚未见相关文献报道。根据患儿临床表现及基因检查结果, Poirier-Bienvenu神经发育综合征诊断明确。先证者父母及双胞胎妹妹CSNK2B基因为野生型。应用丙戊酸钠抗癫痫发作药物治疗可有效控制患儿癫痫发作, 同时给予康复功能训练, 患儿语言及大运动功能得到改善。结论 Poirier-Bienvenu神经发育综合征是一种...     

家族性皮质肌阵挛震颤性癫痫CTNND2基因的检测

目的对家族性皮质肌阵挛震颤性癫痫一家系(Familial cortical myoclonic tremor with epilepsy,FCMTE)的7例患病者的CTNND2(Catenin Delta 2,CTNND2)基因进行筛查。方法利用聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)和PCR产物测序法对家系先证者及患病成员进行CTNND2基因突变检测。结果通过直接测序的方法对家系7例患者进行CTNND2基因突变分析,未发现该基因外显子区存在突变。结论该FCMTE家系CTNND2基因未发现突变,认为该基因不是本家系的致病基因。     

NR4A2基因变异所致的发育性癫痫性脑病1例并文献复习

目的分析1例NR4A2基因变异所致的发育性癫痫性脑病患儿的临床特点, 总结该类疾病的临床表型及基因型, 以提高临床医师对该类疾病的认识。方法收集2022年8月就诊于临沂市人民医院的1例儿童发育性癫痫性脑病患儿的临床资料, 完善视频脑电图、颅脑磁共振成像及家系全外显子测序, 再对可疑突变位点采用Sanger测序进行验证。查阅相关文献, 总结NR4A2基因所致神经系统疾病的临床表型及遗传学特点。结果发现患儿在NR4A2基因c.866G>A(p.A289H)位点存在1个杂合错义突变, 为新发变异, 父母均为野生型。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异分级评定为疑似致病性变异。经查阅文献发现目前国际上共有16例相关病例报道, 均存在不同程度的精神发育迟缓/智力低下, 还有语言障碍、癫痫发作、肌张力改变及不同心理行为问题。结论 NR4A2基因不仅与多巴反应障碍性疾病相关, 还与神经发育、智力障碍及语言发育迟缓、癫痫相关;位点c.866G>A(p.A289H)的检出扩大了NR4A2的基因谱, 并提出NR4A2基因是发育性癫痫性脑病的致病基因之一。     

一个2A型肢带型肌营养不良家系CAPN3基因的突变分析

目的对一个2A型肢带型肌营养不良(limb-girdle muscular dystrophy type 2A)家系进行CAPN3基因的致病突变分析。方法收集先证者及家系成员的外周血,提取DNA,应用全外显子测序技术对先证者进行致病基因检测,然后用Sanger测序技术对先证者家系成员进行突变位点的验证。结果全外显子测序发现先证者携带CAPN3基因c. 1194-9A G和c. 1437C T (p. ser479=)的复合杂合突变。Sanger测序验证先证者母亲为CAPN3基因c. 1194-9A G变异携带者。家系中其他患者均存在相同的复合杂合突变,其未发病的姐姐和女儿为CAPN3基因c. 1437C T (p. ser479=)变异携带者,先证者的女婿未检测到上述位点变异。结论 CAPN3基因c. 1194-9A G和c. 1437C T (p. ser479=)的复合杂合突变为该家系的致病原因。     

家族性低钾型周期性麻痹的基因突变与临床特征

目的筛查家族性低钾型周期性麻痹相关基因突变位点,总结该病基因型和临床表型的相关性.方法应用聚合酶链反应（PCR）和DNA测序技术,对14个家族性低钾型周期性麻痹家系中的14例先证者进行候选基因CACNA1S、SCN4A、KCNE3的筛查,阳性者再对其家系中其他患者和健康亲属进行测序分析.结果14个家系中有3个家系其先证者存在已知的低钾型周期性麻痹相关突变（1个家系发生CACNA1S基因R1239H突变,2个家系发生SCN4A基因的R672H突变）.进一步对3个突变家系中4例其他患者和34名健康亲属测序分析发现,R1239H突变为完全外显率,R672H突变为不全外显率.同时还发现2种突变在发病年龄和乙酰唑胺的疗效等方面存在差异.结论中国低钾型周期性麻痹患者存在CACNA1S基因R1239H和SCN4A基因的R672H突变,2种突变的临床表型存在差异.     

伴皮质下梗死及白质脑病常染色体显性遗传性脑动脉病的NOTCH3基因诊断

目的 分析伴皮质下梗死及白质脑病常染色体显性遗传性脑动脉病((CADASIL)的NOTCH3基因突变类型.方法 对临床诊断为CADASIL的4例先证者、来自3个家系10例患者及4例无类似临床表现成员、以及100名健康对照者进行NOTCH3基因PCR扩增及变性高压液相色谱分析(DHPLC)检测;对DHPLC阳性结果进行DNA双向测序,明确致病性突变或多态类型.结果 在CADASIL先证者及其家系患者中共发现134半胱氨酸→酪氨酸(Cys134Tyr)、141精氨酸→半胱氨酸(Arg141Cys)、90精氨酸→半胱氨酸(Arg90Cys)3种突变类型,存在于第3、第4外显子,为杂合错义突变.同时发现15种多态类型.其中家系1和家系2中分别发现1名成员与先证者存在相同位点的NOTCH3基因致病性突变,尚未出现与先证者相应的临床表现,被确定为临床前期患者.结论 NOTCH3单基因突变是CADASIL的分子遗传学基础,第3、4外显子可能是中国CADASIL家系的热点突变区.第4外显子Cys134Tyr突变类型为国内首次报告.     

KCNT1基因突变导致的婴儿癫痫伴游走性局灶性发作一例

目的探讨KCNT1基因突变所致婴儿癫痫伴游走性局灶性发作(EIMFS)的临床特征、基因诊断、治疗及预后。方法对1例诊断为EIMFS患儿的临床表现、脑电图(EEG)特点及基因测序结果进行分析。结果患儿男性,2月20d,频繁抽搐发作,表现为局灶性发作,伴癫痫持续状态,EEG放电部位不固定,抗癫痫药物治疗效果欠佳,起病后出现发育滞后,头颅MRI及血、尿遗传代谢筛查无明显异常,基因测序结果发现患儿存在KCNT1基因突变,该突变为杂合错义突变(c.1283G> A,p.Arg428Gln),患儿父母该位点未发现突变,即患儿为新生突变。结论 KCNT1是EIMFS主要的相关基因,对于临床病因不明且抗癫痫药物治疗效果欠佳的早发性癫痫脑病患儿需考虑基因检测,协助临床诊断及预后评估。     

腓骨肌萎缩症2A2A型家系的神经电生理及基因突变分析

目的探讨一个腓骨肌萎缩症(charcot-marie-tooth,CMT)家系的临床表现、神经电生理学和基因突变特点。方法收集家系先证者及其他成员的临床资料,对先证者进行神经电生理学检查和全外显子组基因测序,用Sanger测序技术对先证者及其家系进行突变位点验证。应用计算机软件预测突变位点氨基酸进化保守性和突变可能导致的蛋白质结构和功能变化,分析突变位点的性质。结果先证者儿童期发病,出现双下肢对称性肌肉无力伴跟腱反射消失及足部畸形,其母亲有类似症状。先证者神经电生理检查示运动和感觉神经纤维脱髓鞘及轴索性改变。基因检测发现先证者和母亲MFN2基因第11个外显子均检出c.1066A>G(p.T356A)杂合错义突变;先证者姐姐和父亲未检测到该突变。用PolyPhen-2和MutationTaster软件预测该突变为致病性,突变区域序列在不同物种间高度保守。结论儿童CMT2A2A患者的神经电生理、临床特点、发病机制及相关基因表型均有改变,此可为儿童CMT的临床诊断提供依据。     

应用全外显子测序筛查常染色体隐性遗传痉挛性共济失调家系(附1例报告及文献复习)

目的报道常染色体隐性遗传痉挛性共济失调(ARSACS)家系1病例,对亚裔人群ARSACS的临床特征和基因变异进行分析。方法回顾ARSACS患者临床资料,采用全外显子测序方法对收治的ARSACS家系1病例进行基因检测。结合文献报道的16个亚裔ARSACS家系资料进行对比分析。结果 ARSACS病例典型临床表现为小脑共济失调合并痉挛及周围神经病变。先证者携带SACS基因上纯合无义突变(c. 11374C T,p. R3792X),未患病的父母携带该位点的单杂合突变。先证者姐姐通过一代测序验证亦携带上述纯合突变。先证者及先证者姐姐儿童时期有着同样的症状:剪刀步态和宽基步态、眼震、手足畸形,肌电图及神经传导速度提示感觉运动性周围神经病、头颅MRI显示小脑萎缩。先证者姐姐尚有双侧肺大泡。结论 ARSACS的基因突变类型及位点各异,由编码sacsin蛋白的SACS基因突变引起的神经退行性疾病,ARSACS在亚洲人群中罕见,无特定的高频突变。诊断主要依靠临床症状体征及辅助检查如肌电图等,不典型患者,基因筛查至关重要。     

双胎共患Wolf-Hirschhorn综合征一家系

目的分析Wolf-Hirschhorn综合征(WHS)的临床表现及基因特点, 提高对此病的诊断及鉴别诊断能力。方法观察2021年12月就诊于郑州大学第三附属医院的4p16.3区段微缺失所致的WHS先证者的临床特点、辅助检查, 对其进行家系全外显子测序(WES), 并对治疗反应及预后进行评估。结果先证者女性, 11月龄, 8月龄开始出现抽搐, 发作有热敏感及丛集性特点, 其同卵双胎姐姐有类似病史。体格检查:营养不良, 发育落后, 面容特殊, 前额突出、鼻梁宽、下颌小, 心前区可闻及全期3/6级杂音, P2亢进, 四肢肌张力低。家系WES及拷贝数变异(CNV)检测发现, 先证者染色体4p16.3区段存在1.99 Mb杂合缺失, 包含WHSC1(NSD2)、WHSC2(NEFLA)等基因, 先证者和姐姐基因组拷贝数变异测序(CNV-Seq)结果显示4p16.3区段分别存在1.97、1.92 Mb杂合缺失, 经定量聚合酶链反应家系分析, 该CNV来源为新发, 根据美国医学遗传学与基因组学学会制订的遗传变异分类标准与指南, 判定为致病性变异。先证者口服丙戊酸钠, 其姐姐先后口服丙戊酸钠、唑尼沙胺...