多聚谷氨酰胺病CAG重复序列动态突变机制研究进展

多聚谷氨酰胺病是一类中枢神经系统退行性疾病,由致病基因外显子内胞嘧啶腺嘌呤鸟嘌呤(CAG)三核苷酸重复序列拷贝数异常扩增导致其编码的多聚谷氨酰胺链异常延长,引起多聚谷氨酰胺扩展突变型蛋白积聚而致病。迄今为止,共发现9种因多聚谷氨酰胺扩展突变型蛋白积聚引起的遗传性神经退行性疾病。CAG重复序列在代间传递过程中发生动态突变(拷贝数不断扩增),进而导致发病年龄提前和疾病严重程度增加。     

亨廷顿病的发病机制和治疗进展

亨廷顿病(HD)为遗传性进行性神经变性疾病,以异常的自主运动、认知功能障碍和精神疾病为临床特征,中老年发病,发病后10～15年死亡。已知致病基因为IT15基因,其1号外显子含有一段多态性三核苷酸[胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)]重复序列,当CAG重复拷贝数大于36次即引起发病。I715基因编码氨基末端(N末端)含有多聚谷氨酰胺(PolyQ)的大分子蛋白质亨廷顿蛋白(Htt),目前对     

多聚谷氨酰胺疾病分子发病机制的研究进展(英文)

多聚谷氨酰胺疾病是一类中枢神经系统退行性疾病,目前已知的包括亨廷顿氏舞蹈病、脊延髓肌萎缩症、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩以及其它几种脊髓小脑共济失调亚型。多聚谷氨酰胺疾病是由疾病相关基因的外显子内CAG三核苷酸重复序列异常扩展引起的,后者导致其编码的多聚谷氨酰胺链的异常延长,引起相关蛋白质的错误折叠。本文主要探讨多聚谷氨酰胺疾病分子发病机制的一些共同特征,包括蛋白质构象变化及其对蛋白功能的影响、蛋白水解能力下降与疾病迟发性的相互关系以及致病蛋白广泛表达与神经元选择性死亡的关系。     

表现为"纯小脑性"共济失调的SCA3/MJD一家系报告

遗传性脊髓小脑型共济失调(spinocerebellar ataxias, SCA)是一类包括多种亚型共济失调在内的进行性神经系统变性疾病,多为常染色体显性遗传.SCA具有明显的遗传和临床异质性.我们对1个临床诊断为SCA的家系进行了部分基因的CAG三核苷酸重复突变检测分析,报道如下.     

Huntington病两家系基因分析

目的 建立准确而快速的IT15基因胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)重复序列检测方法,并应用于Huntington病患者的基因诊断及症状前诊断.方法 应用聚合酶链反应、聚丙烯酰胺凝胶电泳及DNA测序技术对Huntington病两家系中的15名成员进行IT15基因CAG重复数目的检测及分析.结果 两家系中共计检出8名成员携带异常的IT15基因,其中2例先证者CAG重复序列存在异常扩增,1例(AⅡ4)出现Huntington病临床表现,其余5例尚未出现Huntington病临床症状与体征.结论 IT15基因CAG重复序列的异常扩增是Huntington病的发病基础,应用上述检测方法对IT15基因CAG重复序列进行检测可对Huntington病患者进行准确的基因诊断及症状前诊断.     

少年型亨廷顿病临床与基因突变分析

研究背景亨廷顿病是一种常染色体显性遗传性神经系统退行性疾病.临床主要表现为舞蹈样动作、进行性认知功能减退及精神症状,神经影像学检查显示尾状核和大脑皮质萎缩.其致病基因IT15定位于4p16.3,由67个外显子组成编码亨廷顿蛋白,在其第1个外显子内存在一段多态胞嘧啶.腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)三核苷酸重复序列,正常范围为6～35次、异常36～250次.亨廷顿病多于成年期发病,具有外显不完全和延迟外显现象,而青少年型亨廷顿病临床较为少见.本研究针对一例少年期发病的亨廷顿病患者临床表型及其家系IT15基因CAG重复动态突变特征进行细致分析.方法 采用聚合酶链反应结合荧光标记毛细管电泳片段分析方法,对115例临床拟诊为亨廷顿病家系的先证者进行IT15基因CAG重复次数分析,经pMD18-T载体克隆测序验证部分阳性或携带中间重复等位基凶的样本.结果 经基因分析共发现109例患者携带异常扩展的IT15基因CAG重复序列,其中一例为少年期发病患者,临床以认知功能障碍和运动功能减退为首发症状,其父母临床表型正常.基因片段分析显示,患者IT15基因CAG重复次数为15/68次;其父母分别为17/37次和15117次.结论 (1)少年期发病的亨廷顿病与成年型临床表型不同,后者临床表现以舞蹈样运动、智能减退和精神异常为主,而少年型患者大多以认知功能障碍发病.(2)IT15基因扩展CAG重复序列在代问传递过程中会出现动态突变.引起发病年龄逐代提前,症状加重,即遗传早现.该家系患者之父携带中间等位基因37次重复,遗传给患者成为68次重复.在代间传递过程中发生了大幅度扩展,使CAG三核苷酸重复次数增加了31次,提示重复序列在父系遗传更不稳定.     

Kennedy病的临床特点及诊断(附3例报告)

目的 通过3例经基因检测明确诊断的Kennedy病患者,探讨Kennedy病的临床特点及诊断.方法 根据临床症状、神经系统体征、肌电图和神经传导速度、家族史等特点,临床疑诊3例Kennedy病患者,并检测其雄激素受体基因第一个外显子的CAG重复片断.结果 3例患者雄激素受体基因第一个外显子的CAG重复数分别为51、51、52,确诊Kennedy病.结论 Kennedy病有相对独特的临床特点,确诊有赖于雄激素受体基因第一个外显子的CAG重复片段数的检测.     

亨廷顿病发病机制的研究进展

亨廷顿病是由于IT15基因突变而产生,其导致huntingtin蛋白(Htt)的N端大量多聚谷氨酰胺重复扩张。重复扩张的多聚谷氨酰胺持续改变着正常Htt功能。并且这种变异的蛋白(Htt)本身是有毒性的。本文从Htt在神经元中不能够被泛素蛋白酶体系统所溶解的异常聚集、神经元基因转录水平失调导致显性改变、神经元线粒体和新陈代谢的异常导致能量代谢水平下调、轴突传输改变和突触失衡等角度阐述了其发病机制的研究进展。     

父源性中间突变致新发亨廷顿病1例并文献复习

目的报道1例父代中间突变导致子代新发亨廷顿病患者的临床表现和基因特点。方法回顾性分析1例2022年9月20日就诊于首都医科大学宣武医院的以行走不稳为主诉的无家族史中青年女性患者的临床特征、影像学特点, 并按照知情、自愿原则对患者及其父母进行外周血HTT基因检测, 并进行相关文献复习。结果患者为38岁女性, 症状逐渐进展, 主要表现为共济失调、四肢末端的舞蹈样动作、肌张力障碍及认知减退。影像学检查提示双侧尾状核萎缩, 双侧尾状核、壳核、局部皮质葡萄糖代谢减低。基因检测结果为HTT基因中存在胞嘧啶-腺瞟呤-鸟嘌呤三核苷酸(CAG)重复序列异常扩增, 最终确诊为亨廷顿病。患者及其父亲(67岁)、母亲(62岁)的HTT基因CAG重复次数分别为17/47(致病)、17/35(中间突变)、17/17(正常)。结论父系中间突变异常扩增可导致家族内首发亨廷顿病, 因此对临床怀疑亨廷顿病, 即使无家族史, 均应对患者及其父母进行HTT基因检测, 防止临床漏诊及误诊。     

肯尼迪病合并重症肌无力1例报道

肯尼迪病(Kennedy disease, KD)又称脊髓延髓肌萎缩症(SBMA), 是一种罕见的X染色体连锁隐性遗传的下运动神经元变性疾病, 发病机制为雄激素受体(AR)基因1号外显子编码多聚谷氨酰胺的CAG异常扩增[1]。重症肌无力(myasthenia gravis, MG)是由自身抗体介导的获得性神经肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病, 乙酰胆碱受体(AChR)抗体(AChR-Ab)为最常见的致病性抗体, 可干扰AChR聚集、影响AChR功能及神经肌肉接头信号的传递[2]。KD与MG都属于神经肌肉罕见病, 均可出现四肢无力和延髓麻痹等症状。笔者现报道河北以岭医院重症肌无力科收治的1例KD合并AChR-Ab阳性型MG的老年男性患者, 总结其治疗经验, 以期为临床作者提供参考。     

齿状核红核苍白球丘脑底核萎缩1例家系报道及文献复习

目的探讨中国汉族人群齿状核红核苍白球丘脑底核萎缩(DRPLA)患者的临床表现及基因突变特点。方法收集以共济失调伴不自主动作为主要表现的常染色体显性遗传家族史一家系的临床资料。应用重复引物多聚酶链反应(TP-PCR)和毛细管电泳技术对脊髓小脑性共济失调1、2、3、6、7、12、1 7亚型相关基因、亨廷顿病相关HTT基因和DRPLA相关ATN1基因的动态突变进行检测,发现异常扩增进一步用PCR及Sanger测序法验证。结合文献复习回顾分析中国DRPLA家系的临床和基因特点。结果该家系先证者检出ATN1基因5号外显子上CAG三核苷酸重复序列异常扩增,扩增数为9/59。ATNl CAG三核苷酸重复序列异常扩增数48次,可确诊为DRPLA。文献报道DRPLA家系16例,患者临床表现均较典型,异常扩增重复数为54~71次,平均(62.3±4.20)次。结论中国DRPLA病例报道较少,临床应对疑似病例进行基因筛查,提高诊断率。     

脊髓小脑性共济失调与细胞特异性

脊髓小脑性共济失调(SCAs)是一大类以累及脊髓、小脑及脑干等部位为主的神经系统遗传变性疾病,临床上以不同程度的小脑性共济失调为主,同时合并锥体外系和(或)锥体束受损等.其遗传方式可呈常染色体显性(AD)和常染色体隐性(AR)遗传等多种类型,其中部分AD遗传的SCAs亚型,目前已经证实其发病是由于疾病基因编码区内编码谷氨酰胺(glutamine)的三核苷酸CAG重复序列异常扩增导致编码的多聚谷氨酸酰胺链(polyglutamines,PolyQ)的构象异常,使得基因产物异常聚积,从而对神经元产生毒性作用而发病.目前,该亚型包括SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA6、SCA7、和齿状核红核苍白球路易体萎缩(DRPLA)等,近年来发现的SCA17[1]也属于该类.此外,亨廷顿病(HD)和脊髓延髓肌肉萎缩(Spinal bular muscular atrophy,SBMA)的发病也是由于PolyQ异常扩增引起,因此,该类疾病也统称多聚谷氨酰胺病(Ployglutamines Disease,PolyQ病).     

青少年型亨廷顿病10例临床表型及基因突变分析

目的总结青少年型亨廷顿病患者临床表型及IT15基因胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)重复突变特点。方法采用聚合酶链反应结合荧光标记毛细管电泳片段分析方法,对159个亨廷顿病家系272名成员进行IT15基因CAG重复序列检测,并对其中10例青少年期发病患者的临床表现、影像学特征以及临床表型与基因型相关性进行分析。结果经基因检测共发现211例携带异常扩展的IT15基因CAG重复序列,其中10例为青少年型亨廷顿病患者,临床表现各异,主要以不自主运动和认知功能障碍为主;发病年龄平均(12.50±4.55)岁,IT15基因CAG重复序列平均(63.70±14.83)个,Pearson相关分析显示,二者呈负相关关系(r=-0.865,P=0.001)。结论青少年型亨廷顿病与成年型亨廷顿病患者临床表现不同,前者主要表现为认知功能障碍;对于无明确家族史、临床表现疑似亨廷顿病的患者,基因检测是明确诊断的依据;亨廷顿病发病年龄与IT15基因CAG重复次数呈负相关,但不能完全解释发病年龄的变异性,尤以青少年型亨廷顿病患者显著,可能存在其他遗传调节因素。     

亨廷顿病基因治疗的研究进展及展望

亨廷顿病(HD)是一种起病隐匿、进展缓慢的常染色体显性遗传病, 以舞蹈样症状、智能减退和精神行为异常为主要特征, 病因为4号染色体上的亨廷顿基因(HTT)第1号外显子CAG三联密码子重复序列异常扩增。尽管病因明确, 但是目前尚无有效措施能够控制疾病发生和进展, 临床上仍以对症治疗为主。本文围绕HD基因治疗的临床试验现状、临床上存在的挑战以及未来研究方向进行综述, 以期为后续的相关研究提供参考依据。     

湖南汉族人群PPP2R2B基因三核苷酸重复突变

遗传性脊髓小脑型共济失调(SCA)是一组包括多种共济失调亚型的具有高度临床和遗传异质性的神经系统退行性疾病,大多数SCA亚型的发病与致病基因编码区的CAG三核苷酸异常重复突变有关[1,2],而SCA12是一种惟一由致病基因PPP2R2B非编码区CAG三核苷酸重复导致的SCA亚型[3-4].     

痉挛性截瘫并共济失调表型的家系基因分析

以该院门诊收治的5例具有痉挛性截瘫合并共济失调表型的家系先证者为研究对象,运用高通量测序芯片结合毛细管电泳技术对这些家系先证者进行致病基因动态突变检测。发现了一个家系先证者携带有ATXN3/MJD1基因CAG重复84次,其妹妹CAG重复82次,其父CAG重复73次,该家系拟诊为遗传性脊髓小脑共济失调3型(SCA3/MJD)家系,并具有明显的临床异质性及遗传早现现象。建议对于兼有痉挛性截瘫及小脑性共济失调表型的患者,特别是具有显性遗传家族史的患者,应进行SCA3致病基因的动态突变检测,同时对家系内表型正常的成员应仔细查体,以防漏诊。     

Huntington病的症状前诊断——基因CAG重复检测

Huntington病(HD)呈常染色体显性遗传,常在发病后15～20年死亡,尚无有效的治疗方法,HD基因发现之后,许多国家应用基因相关标记进行常规临床服务。HD染色体4p~(16.3)位点的易变基因在(LT15)发现有三核苷酸重复(CAG)的延展,目前可以直接分析这种CAG重复从而进行高精确度的预测。此重复顺列位于基因阅读框的5~’,端99％以上的临床诊断为HD的个体与CAG扩展相关,并有高度特异性,其它类似于临床HD的许多神经精神障碍并没有此基因特征。CAG重复低于37者属罕见,重复30—36个CAG的很可能不发病(中介型等位基因IA),但其后代仍有发病风险,在男性尤是如此。而没有CAG扩展的临床诊为HD者,其后代出     

父系遗传的亨廷顿病临床特征及家系分析

正亨廷顿病(Huntington disease,HD)是一种临床较为罕见的,以舞蹈症状、认知障碍和精神行为异常为临床特征的常染色体显性遗传性中枢神经变性疾病~([1])。目前认为,位于4号染色体上的IT15基因内CAG三核苷酸重复序列出现了异常扩增,导致其编码多聚谷氨酰胺的毒性增加,主要累及纹状体、大脑皮质等脑区~([2～4])。大多数HD患者中年起病,且症状较为典型,而青少年起病者缺乏典型症状~([5])。目前国内较少临床研究专注父系遗传患者的临床特征,由于本病的症状演变呈渐进性,且缺乏有效的治疗手段,早期确诊,有助于父系遗传的HD患者家系中有婚育需求的无症状成员的优生优育。     

Kennedy病一家系的临床和分子遗传学

目的报道国内首例Kennedy病大家系，探讨其临床特征和分子机制。方法根据先证者的叙述对该家系4代74名个体进行家系调查，进行神经系统体检，常规检测神经电生理、肌电图、血清肌酸磷酸激酶（CPK）等。并经家族成员知情同意后抽取静脉血5ml，标准法抽取基因组DNA，聚合酶链反应（PCR）检测连接素基因（Cx32），证实无基因突变后再检测雄激素受体（AR）基因第一外显子CAG重复片段。结果经临床方法检出家系中另外3例患者，经AR基因检测，其CAG重复数均为50次；而先证者CAG重复数为51次；4例患者肌电图均显示感觉、运动神经受累及，血清CPK均增高；AR基因检测还发现1例症状前个体，其CAG重复数为50次。结论临床上Kennedy病多被误诊为多发性肌炎、肢带型肌营养不良，甚至Charcot-Marie-Tooth病等，AR基因检测是诊断本病最可靠的方法。     

误诊为肌萎缩侧索硬化的Kennedy病1例报告

正Kennedy病(KD)又称X连锁隐性脊髓延髓型肌萎缩或迟发性脊髓延髓型肌肉萎缩,是由于X染色体长臂上的雄激素受体基因的第一个外显子中的CAG多态性重复次数异常增多,造成雄激素受体蛋白氨基端的多谷氨酰胺链延长,从而导致神经、肌肉损害及男性特征减退。本病发病率约为1/40 000~3.3/10 000,由于我国临床工作者对其认识较少而较