氧化苦参碱与甘利欣治疗YMDD变异的慢性乙型肝炎

核苷类似物拉米夫定的临床应用开创了慢性乙型肝炎抗病毒治疗的新纪元,拉米夫定是乙型肝炎病毒DNA多聚酶抑制剂,通过抑制乙肝病毒DNA多聚酶的活性而抑制乙肝病毒的复制,其作用可靠而强大,应用方便,副作用轻微,适用范围广,是目前慢性乙肝治疗中无可替代的抗病毒药物之一。但拉米夫定也有它的不足之处,主要表现在近期有效率较高而远期有效率较低,乙肝病毒DNA阴转率高而HBeAg-HBeAb转换率较低,随着疗程延长,乙肝病毒DNA多聚酶发生YMDD变异的可能性逐步增大。据资料报道,拉米夫定应用一年其YMDD变异发生率为17%,应用两年其YMDD变异…     

拉米夫定胸腺肽α1治疗慢性乙肝疗效观察

目的观察拉米夫定联合胸腺肽α1治疗慢性乙型病毒性肝炎疗效。方法76例HBeAg阳性、HBV—DNA阳性的慢性乙型病毒性肝炎患者随机分为拉米夫定联合胸腺肽α1治疗组和单用拉米夫定对照组。拉米夫定用12～15个月,胸腺肽α1用6个月。疗程中定期检测ALT、HBeAg、HBeAb、HBV—DNA,并作YMDD变异检测。结果治疗组血清转换率为52．6％（20／38）,明显高于对照组7.8％（3／38）,P〈0．05。治疗组未发现YMDD变异．而对照组有6例（15.7％）。治疗过程中两组HBV-DNA定量明显下降,治疗组下降更显著。治疗后两组的ALT复常率基本一致,分别为78.9％（30／38）和71％（27／38）。治疗中无明显不良反应。结论拉米夫定联合胸腺肽α1治疗慢性乙型病毒性肝炎不良反应少,疗效优于单一用药,并对于延迟及减少YMDD变异相关性耐药有一定作用。     

拉米夫定相关YMDD变异发生的机制与临床对策

拉米夫定是核苷类抗乙肝病毒药物 ,能明显抑制HBV DNA的复制 ,已广泛应用于临床。然而 ,长期应用部分患者可出现HBV病毒变异[1 ] 。与拉米夫定相关的乙肝病毒变异的有关问题越来越为临床重视。现将近年来的进展综述如下。1　拉米夫定相关的YMDD(酪氨酸 蛋氨酸 天门冬氨酸 )变异拉米夫定为核苷类似物抗病毒药 ,可竞争性抑制HBV DNA聚合酶 ,使HBV DNA延长终止 ,从而抑制HBV DNA的复制。拉米夫定治疗相关的变异多发生于HBV DNA聚合酶的活性区域 ,即YMDD位点附近 ,并可涉及附近区域 (第 5 0 1 5 45位氨基酸的区段 )。YMDD变…     

血清HBV RNA-拉米夫定治疗患者YMDD变异早期出现的预测因子

拉米夫定（LAM）是一种核苷类似物，广泛用于治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染。逆转录酶区酪氨酸一蛋氨酸一天冬氨酸一天冬氨酸（YMDD）基因序列由于氨基酸置换而导致耐药株的出现．是IAM治疗患者一个严重的问题。与未出现YMDD变异患者相比．YMDD变异患者血清共价闭合环状DNA数量更高。然而．在拉米夫定治疗期间．对于早期变异的出现缺乏有利的血清标志物。     

乙型肝炎病毒YMDD突变检测方法学比较

拉米夫定（lamivudine）是近年用于抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗的主要药物之一,属于脱氧嘧啶核苷类药物,其与乙肝多聚酶结合后竞争抑制该酶活性,使HBV-DNA链合成终止,从而抑制病毒复制[1]。但长期用药可引起HBV多聚酶活性区核苷酸序列的变异,称为YMDD变异。变异后的病毒对拉米夫定的敏感性下降,从而导致治疗失败。长期应用拉米夫定时,发生YMDD变异的比率逐年增加。     

乙型肝炎病毒YMDD变异与乙型肝炎的治疗

拉米夫定是目前公认的治疗乙型肝炎的三种有效药物之一,短期内可使乙型肝炎病毒DNA水平下降,肝功能恢复正常,肝纤维化程度得到改善。拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的主要缺陷之一是耐药性的产生,而乙型肝炎病毒(HBV)对拉米夫定的耐药主要是由HBV的YMDD基序及附近的氨基酸变异引起的。本文对拉米夫定耐药率及其机制、YMDD变异株的生物学特性、YMDD变异株对其他核苷类抗病毒药物的敏感性等方面的研究进展进行概述。     

拉米夫定在慢性乙型肝炎中的应用观察

目的探讨拉米夫定在慢性乙肝中的应用。方法对180患者的临床资料进行回顾分析。结果治疗12个月后HBV—DNA阳性例数41例,两者比较差异有统计学意义（P〈0．05）。治疗后第1年YMDD变异率为22．5％,被检测出YMDD变异的时间分别在12周（6例）、24周（21例）和48周（14例）;120周时YMDD变异率分别为32％。在12周时检测出YMDD变异的6例患者HBeAg均未阴转,HBV．DNA为阳性,但维持在较低水平（〈10万copies／ml）;ALT亦维持在低水平（〈2U／L）。其他患者在治疗过程中HBV-DNA曾阴转,但YMDD变异时HBV-DNA全部反跳、ALT明显升。结论拉米夫定疗效确切,能迅速、有效抑制HBV复制,但不能完全清除病毒,停药后易复发;治疗过程中应严密监测YMDD病毒变异,防止发生肝功能失代偿。     

拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者HBV P基因区codon 550变异及临床研究

目的 研究慢性乙型肝炎患者服用拉米犬定后乙肝病毒YMDD变异情况．同时探索引起YMDD变异的影响因素。方法 选取136例应用拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者，ELISA检测HBeAg，抗HBe：PCR检测HBV DNA浓度，通过HBV codon 550特异性PCR扩增确定YVDD及YIDD变异情况。结果 79例疗程达52周者出现变异12例．同时YVDD及YIDD变异2例(2．5％)，57例疗程达104周者出现变异16例，同时YVDD及YIDD变异4例。治疗前HBeAg阳性82例中YMDD变异17例，抗HBe阳性54例中YMDD变异17例。结论 拉米夫定引起YVDD及YIDD变异是耐药的原因．YMDD变异与发生HBV前C区变异无关系．而与治疗前HBVDNA浓度有关。     

乙型肝炎病毒基因变异的检测及相关因素的分析

目的 探讨乙型肝炎病毒基因变异与血清HBVDNA含量、ALT水平及拉米夫定治疗疗程的关系.方法 采用荧光标记杂交双探针PCR融解曲线法,检测了148例经及未经拉米夫定治疗的慢性乙肝患者的HBV YMDD变异,同时观察HBV-DNA含量及谷丙转氨酶(ALT)水平的变化.结果 经拉米夫定治疗12～24个月,YMDD变异的总检出率为24.7%,未经拉米夫定治疗的变异的检出率为5.6%,两组相比具有显著性差异(P＜0.01).经拉米夫定治疗12、18及24个月,其血清HBV DNA含量及ALT水平明显低于用药前水平,差异具有显著性意义(P＜0.05).拉米夫定治疗组中,发生变异者与未发生变异者,其用药前的HBV DNA含量及ALT水平无显著性差异(P＞0.05).拉米夫定用药12、18、24个月的变异检出率分别为3.9%、15.6%、34.6%.结论 乙型肝炎病毒P区存在YMDD自然变异,拉米夫定可促使病毒产生YMDD变异,其变异发生率随治疗时间的延长而明显增加.拉米夫定治疗有助于降低乙肝患者HBV DNA含量及ALT水平,拉米夫定引起的YMDD变异与用药前HBV DNA及ALT水平无明显的关系.     

YMDD变异后继续应用拉米夫定发生血清转换的临床研究

目的:观察长期服用拉米夫定的慢性HBV感染者出现YMDD变异后继续治疗的血清学变化。方法: 随访63例患者服用拉米夫定3a,观察发生YMDD变异及变异后继续长期服用拉米夫定的e抗原/e抗体的血清转换及HIV DNA水平。结果:63例患者中共有46例出现HBV多聚酶序列中YMDD基序变异,变异率为73.0%。变异后42例患者继续服用拉米夫定治疗,其中7例患者出现了e抗原/e抗体的血清转换。结论:拉米夫定相关性病毒变异发生后,继续治疗仍有少部分患者发生血清学转换。     

乙型肝炎病毒对拉米夫定耐药的临床研究

目的：探讨拉米夫定对乙型肝炎病人抗病毒效果及YMDD变异株的发生情况。方法：观察拉米夫定治疗前及治疗3个月、6个月、9个月肝功能（ALT）及免疫学指标的变化，并采用PCR微板核酸杂交ELISA技术检测HBV DNA含量及YMDD变异株（包括YIDD及YVDD突变株）。结果：47例HBV DNA阳性的乙肝病人口服拉米夫定治疗9个月后74％的病人血清HBV DNA水平转阴（＜1pg/ml血清），伴有ALT水平正常。有17％的病人出现HBeAg血清转移（e抗原转阴、e抗体转阳）。另有15％病人单纯HBeAg阳转阴。共有19％的病人出现YMDD变异株，分别于服药前3个月后1例，服药6个月后3例，服药9个月后又5例。其中有3例病人在服药期间出现YMDD耐药株，经加大拉米夫定用药3个月后，YMDD耐药株消失。仅1 例病人加大用药剂量后耐药株不消失。结论：口服拉米夫定9月，大多数病人血清HBV DNA转阴（＜1pg/ml），17％部分病人出现e抗原血清转移；19％的病人出现YMDD耐药。而e抗原血清转移绝大多数发生于HBV DNA低于100pg/ml血清的病人。     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎及乙型肝炎病毒携带者的疗效评价

目的：观察拉米夫定对慢性乙型病毒性肝炎和病毒携带的疗效。方法：将92例病人分为治疗组50例，对照组42例，治疗组用拉米夫定100mg.d^-1。疗程52wk。治疗前后作肝功能。HBV－二对半HBV－DNA的测定。结果：治疗12wk时，治疗组与对照组ALT复常率的差异无的统计学意义（P＞0．05），但对于HBV－DNA阴转率，治疗组显高于对照组（P＜0．01）。治疗52wk时，治疗组ALT复常率和HBV－DNA阴转率分别为79．4％，74．0％，而对照组为46．9％和7．1％（P＜0．05），结论：拉米夫定能有效地抑制乙肝病毒的复制，是治疗慢性乙型肝炎的安全有效药物。     

乙型肝炎病毒基因突变检测分析

目的：检测乙型肝炎患者HBV基因突变，为临床治疗乙型肝炎联合用药或单一用药提供实验室依据。方法：采用Roche LightCycler^TM荧光PCR定量分析仪，应用FQ—PCR技术进行乙肝病毒基因突变(YMDD)及HBV—DNA的检测。结果：经半年以上的临床治疗观察，拉米夫定加胸腺肽联合用药组20例乙肝患者未检测出YMDD变异株，用药后HBV—DNA和ALT检测指标分别随治疗的进度拷贝数降低和恢复正常；而单一服用拉米夫定药物治疗组37例乙肝患者，检测出发生YMDD变异有8例，阳性率22％，其中YIDD型6例，YVDD型2例，HBV—DNA和ALT检测结果的反跳分别占5．4％和8．1％。结论：乙型肝炎病毒耐药基因突变的检测有助于临床有效治疗。     

慢性乙型肝炎患者治疗前后乙型肝炎病毒YMDD突变情况分析

目的采用Taqman荧光探针技术对慢性乙型肝炎(乙肝)患者血清中乙肝病毒P基因区550位点的突变情况进行检测,对该院慢性乙肝患者乙肝病毒YMDD突变情况进行调查,为指导临床使用拉米夫定对乙肝患者进行治疗提供重要的参考依据。方法 2013年2~12月选取HBV DNA定量在2.00E+03 IU以上的慢性乙肝患者186例,其中90例未经过治疗(未治疗组),96例使用拉米夫定治疗1年以上(治疗组)。其血清采用聚合酶链式反应结合Taqman荧光探针技术,分C、I、V三组,分别对总HBV DNA(包括野生型和突变型DNA),YIDD突变DNA,YVDD突变DNA进行检测。结果 186例慢性乙肝患者中发生P基因区变异者共87例,其中治疗组患者发生YIDD变异9例(9.4%),发生YVDD变异36例(37.5%),YIDD和YVDD同时变异6例(6.2%);未治疗组患者发生YIDD变异6例(6.7%),发生YVDD变异24例(26.7%),YIDD和YVDD同时变异6例(6.7%)。两组患者YIDD变异、YVDD变异及YIDD和YVDD同时变异发生情况比较,差异均无统计学意义(χ2=0.011、0.156、0.206,P>0.05)。结论经过拉米夫定治疗的患者乙肝病毒P基因区发生变异的频率高,但未经治疗的慢性乙肝患者体内的乙肝病毒也可自然发生P基因区的变异,故在治疗前及治疗中进行耐药基因的检测对指导临床治疗用药具有重要意义。     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎耐药问题

拉米夫定是目前公认的抗乙肝病毒首选药物之一。其最主要的缺陷是易产生耐药。该药引起HBV-P基因Rt区变异是多位点的,以C区YMDD基序的变异最为重要,称为RtM204V/I(C区)变异。但也可以出现Rt区其他位点的变异。以往认为YMDD变异株的复制能力低,仔在复制缺陷。最近发现YMDD变异伴有其他Rt区位点变异时,可补偿其复制缺陷,使复制能力加强,致使有些患者在治疗过程中出现变异后,HBV-DNA水平不仅未降低,甚至高于治疗前水平,这可能是某些发生YMDD变异者病情加重的原因之一。由于HBV-P基因与S基因重叠,故HBV-P基因Rt区变异时可同时引起S基因变异,有研究发现拉米夫定相关变异株的HBsAg与抗HBs结合能力明显降低,可引起免疫逃逸。对慢性乙型肝炎治疗应根据耐药情况,选择药物,调整治疗方案阿德福韦在我国上市,为某些患者解决拉米夫定耐药之苦,创造了条件     

拉米夫定联合日达仙治疗慢性乙型肝炎患者三年随访研究

目的观察拉米夫定（LAM）和日达仙（ZADAXIN，Tα1）联合治疗慢性乙型肝炎的长期疗效和安全性。方法选择50例HBV-DNA、HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，按成组配对原则分为两组。拉米夫定治疗组（LAM组）和联合治疗组（LAM＋Tα1组），每组各25例。结果治疗1年时，LAM＋Ted组HBeAg血清转换率为45．8％明显高于LAM组9．5％（P〈0．01）；LAM＋Tα1组HBV—DNA阴转率、ALT复常率和YMDD变异发生率分别为83．3％，91．7％，0，LAM组HBV—DNA阴转率、ALT复常率和YMDD变异发生率分别为61．9％，90．5％，4．8％（P〉0．05）。治疗2年时LAM＋Ted组HBeAg血清转换率、HBV—DNA阴转率、ALT复常率和YMDD变异发生率分别为62．5％，79．2％，83．3％和8．3％；LAM组分别为28．6％，47．6％，52．4％和33．3％（P〈0．05）。治疗3年时LAM＋Tα1组HBeAg血清转换率、HBV—DNA阴转率、ALT复常率和YMDD变异发生率分别为45．8％，62．5％，70．8％和16．7％；LAM组分别为14．3％。23．8％。38．1％和52．4％（P〈0．05；P〈0．01）。治疗1、2和3年后LAM＋Tα1组的完全应答率分别为45．8％，58．3％和41．7％明显高于LAM组的9．5％，28．6％和14．3％（P〈0．05；P〈0．01）；两组部分应答率无明显差异（P〉0．05）。LAM＋Tα1组中1例出现一过性轻度血清淀粉酶升高，LAM组中1例出现皮疹。其余均未出现无明显的不良反应。结论拉米夫定与日达仙联合治疗慢性乙型肝炎，疗效优于单一用药组，且非常安全。     

慢性乙型肝炎病毒感染的治疗策略

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染可导致肝硬化和肝细胞癌，在高发地区它的流行性可达10％，在美国也有125万人被感染。在出现核苷类似物以前，α干扰素一度是惟一治疗途径，干扰素治疗需要严格选择病人。拉米夫定是研究最多的一种核苷类药物，对大多数病人来说，拉米夫定会都会产生对HBV DNA的抑制，但长期用拉米夫定会产生在DNA聚合酶的YMDD区域有碱基对取代的特异性拉米夫定耐药病毒。新的核苷类似物和免疫调节治疗正在研究之中。     

乙型肝炎病毒YMDD变异株的检测及临床意义

目的：建立乙型肝炎病毒P区基因直接测序方法，进一步了解口服拉米夫定的慢性乙型肝炎患者HBVP区发生YMDD变异的情况，并探讨其相关影响因素。方法：应用聚合酶链反应（PCR）扩增HBVDNAP基因区，通过直接测序方法与Genebank标准序列对比，对107例慢性乙肝（CHB）患者血清进行P区测序。结果：107例慢性乙肝患者YMDD变异率为32．7％，其中YIDD变异17例，YVDD变异15例，混合变异3例。YMDD未变异组治疗前谷丙转氨酶（ALT）水平显著高于变异者；而YMDD变异组治疗前HBVDNA含量显著高于未变异组；YMDD未变异组与变异组之间治疗前的患者性别、年龄和HBeAg状态等方面差异无统计学意义。结论：HBVYMDD变异可能与患者治疗前ALT水平和HBVDNA含量有一定关系．而与患者的性别、年龄和血清HBeAg状态无关。     

拉米夫定治疗乙肝的临床观察

目的：观察抗乙肝病毒药拉米夫定的近期和远期疗效。方法：选择活动性慢性乙肝患者为治疗对象，对拉米夫定治疗前、后的病情，实验室指标进行比较。对治疗过程中因停药和出现病毒耐药变异株（YMDD）的病例采取相应补救及分析。结果：选择适宜患者，长期应用拉米夫定，可使ALT渐趋复常，促HBV-DNA转阴，HBeAg／HBe血清转换。结论：拉米夫定可作为一线抗乙肝病毒药。     

乙型肝炎病毒感染中耐药相关基因变异位点的动态分析及其与拉米夫定疗效的相关性研究

目的：探讨拉米夫定治疗过程中乙型肝炎病毒耐药位点出现的变化规律,分析乙型肝炎病毒P基因酪氨酸-甲硫氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸变异（YMDD）对拉米夫定疗效的影响。方法：收集接受拉米夫定治疗12个月的患者,采用实时荧光PCR方法定量检测患者治疗前,治疗的第6、12个月HBV-DNA定量水平和YMDD变异情况,用第12个月HBV-DNA定量相对于给药前改变的百分比率作为评价拉米夫定疗效的指标。对部分治疗反弹的患者进行HBVP基因测序。结果：服用拉米夫定治疗6、12个月后,分别有17%和39%的患者出现YMDD变异;除YMDD发生变异外,A181V,184S等位点也发生变异;YMDD变异对拉米夫定抑制HBV复制的作用有显著影响。结论：拉米夫定治疗过程中出现多位点变异,且P基因YMDD变异与拉米夫定耐药有关。