体外肝代谢模型的优缺点及其应用

在所有参与药物生物转化的器官中,肝脏是最主要的场所。药物在肝脏或者肝外的代谢是药物消除的一种主要方式。由于药物在肝脏的代谢直接与其药理活性和毒性特征相关,进而影响药物在临床上的安全性和有效性,因此药物在肝脏的代谢是临床前新药研发过程中的一个非常重要的环节。近年来,相对于整体模型来说,体外研究模型以其快速、准确、高通量的优势在药物的肝脏生物转化研究中被药物研发的科学工作者广泛使用。目前常用的体外研究模型包括重组酶、微粒体、胞质溶胶、肝脏S9(S9)、细胞株、转基因细胞株、原代肝细胞、干细胞诱导分化的肝细胞、精密肝切片和肝脏灌流。笔者将对这些方法进行详细的概述,并对各自的优缺点进行比较并阐述其具体应用方向,方便研究人员选择合适可行的代谢模型,研究药物在肝脏中可能的生物转化模式,最终对药物在人体内的消除方式作出科学的预测。     

药物肝毒性临床监测及其存在的问题

肝脏是药物在体内代谢的最主要场所,很多药物在体内发挥防治疾病作用的同时,也会在肝内生物转化过程中引起毒性反应,甚至造成致命性的暴发性肝功能衰竭.在已上市应用的化合性或生物性药物中,有1100种以上的药物具有潜在的肝毒性,很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损伤的可能[1].充分认识药物肝毒性的危险性,密切观察用药后出现的肝脏生化检测异常,采用较为规范的药物性肝损伤的诊断标准,特别注意防止发生重症药物性肝损伤等问题,在药物肝毒性的临床检测中具有重要意义.     

浅谈肝脏的药品不良反应和药物警戒

肝脏是药物及各种外源性物质在体内进行代谢及生物转化的主要场所,因此,每一种药物都有可能诱发肝脏损害,尤其是多种药物合用时,损害更甚。     

急性药物性肝损伤的发病机制与防治

肝脏是药物代谢的主要器官 ,大多数药物在肝内经生物转化排除 ,在此过程中 ,药物本身及其代谢产物可通过直接作用或免疫机制造成肝脏的损害和病变。肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程 ,并可影响疗效和引起不良反应。近年来 ,随着药物品种的不断增加 ,药物性肝损害的发生率亦相应增加。药物性肝病占所有住院黄疸病例的 2 %～ 5 % ,占急性肝炎病例的 10 % ,5 0岁以上患者中达 40 % [1-3 ] 。暴发性肝炎中2 0 %～ 5 0 %与药物有关[2 ,4] ,中草药所致肝损害占药物性肝病的 3 0 % [5] 。但由于药物性肝损伤临床、生化与肝组织病理等方…     

肝脏灌流技术及其在药物研究中的应用进展

肝脏灌流技术在药物研究的应用已有几十年历史。与其他体外方法相比 ,肝脏灌流具有显著的优点 ,是研究药物代谢与生物转化、药物相互作用、药物对肝脏作用的理想模型 ,至今仍在药物研究中发挥重要作用。该文对该技术及其在药物研究中的应用进展进行了综述     

药物性肝病54例临床分析

肝脏在代谢过程中起着非常重要的作用。许多药物在肝内经过生物转化而清除，这些药物本身或其代谢产物可引起肝脏损害。为探讨有关药物性肝病的致病药物、临床表现特点及其有效的治疗方法，采用回顾性调查方法．对近年我院住院药物性肝病病例进行分析，以加深临床医师对该病的认识。     

病毒性肝炎的合理用药

肝脏是药物进行生物转化和代谢的主要器官,绝大多数药物都必须在肝脏分解、转化、解毒。特别是肝炎时,肝脏发生不同程度的功能障碍,各种进入肝脏的药物常造成肝脏代谢负荷过重。如果用药不合理,往往起不到治疗目的,反而使肝脏的损害进一步加重,甚至导致一些肝炎病人发展成脂肪肝或肝纤维化。针对病毒性肝炎目前临床上一些常见的治疗方法,以及不合理的用药情况,笔者谈谈自己的一些看法。     

药物非临床安全性评价中细胞色素P450s酶的研究方法

目前,在药物安全性评价中越来越关注细胞色素P450s酶系统在药物代谢、药物血浆暴露量、药物相互拮抗和诱导等方面的作用。现常用的细胞色素P450s研究方法有以下几方面。1以肝脏为基础的体外代谢的研究1.1肝微粒体外代谢法由制备的肝微粒体在模拟生理温度及环境条件下与药物进行     

多希磷脂酰胆碱联合硫普罗宁治疗药物性肝炎的疗效观察

<正>肝脏在药物代谢中起着重要的作用,大多数药物经过生物转化而清除,肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程,并可影响疗效和引起不良反应,由于药物本身或其代谢产物对肝脏的作用,造成肝脏的损害和病变[1]。近年来随着药物种类的不断增加,药物性肝炎     

肝靶向前体药物的研究进展

目前，乙型肝炎、肝癌等疾病之所以缺乏有效的治疗药物，除治疗药物本身的药理作用尚不够理想外，其主要原因就是不能将药物有效的运输至肝脏的病变部位，即肝靶向性差。为提高肝脏的药物浓度以及药物对某些肝脏疾病的疗效和降低毒副作用，国内、外学针对以肝脏为靶器官的给药系统进行了广泛研究，其中之一即运用前体药物原理提高药物的肝靶向性。前体药物（Prodrugs）简称前药，是活性药物经过化学修饰后得到的化合物，在体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效，以利于药物的吸收、分布、代谢和排泄。     

肝外药物代谢酶的研究进展

药物、毒物在肝外的代谢是其在体内代谢的重要组成部分，涉及到药效学、药代动力学、药物副作用、药物间相互作用和毒理学等方西，这个过程与肝外药物代谢酶密切相关。肝外药物代谢酶大多在肝内也有分布，与肝内药物代谢酶有相似之处，但又有其自身的特点。目前，肝外药物代谢酶的研究日益得到重视，本文就肝外药物代谢酶的种类、分布、主要作用、影响因素和研究方法等作一综述。     

肝脏灌流研究药物代谢与药物毒性

药物或外来物的代谢研究,可采用各种离体器官(包括肝、肺、小肠、肾、心、睾丸等),其中因肝脏微粒体内含有多种功能的药酶,能使外来物质起非特异性代谢故肝脏是机体对药物进行代谢的主要器官,而肝脏灌流则是研究药物代谢的主要方法之一。从实验技术上,它又分为在位试验与离体试验。前者对药物代谢研究范围,虽已限于肝脏,但仍无法避免受肝门静脉和动脉血流以及神经元和激素等内源性物质对肝脏代谢的影响,后者则不受上述因素影响,     

离体肝灌流技术在药物和毒理学研究中的应用

肝脏在外源性化学物药物、毒物的代谢和处置中起着十分重要的作用,绝大多数药物和毒物进入体内经肝脏进行代谢后,转化为大极性的化合物排出体外或者被激活而导致毒性增加.在药物毒物代谢和毒理学研究中,原代肝细胞培养、肝组织切片、肝灌流、肝微粒体制备物温孵和基因工程细胞模型等体外实验被广泛应用[1-2].     

合理用药预防药物性肝病

近年来,随着药物种类的不断增多,药源性肝损害的发生率相应增加,临床医师及药剂人员必须对此有足够的认识,才能合理用药,作出正确对策。1 药物在肝内代谢 肝脏在药物的代谢中起重要作用,大多数药物在肝脏经生物转化排出体外。药物在肝内的生物转化过程,可分为一相、二相两个阶段,即氧化、还原、水解及结合作用。药物 第一相酶类 氧化、还原和水解后产物 第二相酶类 结合的产物 一般来说,药物经两相代谢作用,变为极性高(水溶性)、活性低的产物,通过胆汁或尿液排出体外。但某些药物在经过一相反应时,转化为活性高或     

药物对肝脏的损害作用——基层临床用药系列讲座之一

药物具有二重性,一方面它可用来防病治病,一方面它也可危害机体,引起生理、生化功能的紊乱和组织结构发生病理改变。肝脏是人体对药物进行生物转化的重要器官,容易受到药物的损害。据报道,药物引起肝损害的发生率约为10％。在临床治疗中,应当了解、掌握药物对肝脏的损害作用,密切观察,防止药物肝损害的发生,保证安全、合理用药。下列药物可引起肝脏的损害作用,基层临床用药时应予注意。     

对乙酰氨基酚诱发小鼠肝毒性机制的实验研究

对乙酰氨基酚 (扑热息痛 )是常用的解热镇痛药 ,但过量服用可导致人以及动物的肝脏损害[1] 。一般认为 ,对乙酰氨基酚所引起的原发性肝细胞毒性主要是因为在药物的生物转化过程中产生了毒性较大的自由基代谢产物Ｎ 乙酰 对 苯醌亚胺 (ＮＡＰＱＩ) [2 ] 。在体内还原型谷胱甘肽 (ＧＳＨ)等保护因子含量充足的情况下 ,ＮＡＰＱＩ与ＧＳＨ结合而减毒 ,但在ＧＳＨ被耗竭时ＮＡＰＱＩ会与细胞内其他重要的生物大分子结合 ,进而导致肝损害发生。对乙酰氨基酚在体内和体外实验中能引起肝细胞脂质过氧化水平升高的现象揭示在对乙酰氨基酚转化为Ｎ…     

肝脏转运蛋白在药物肝胆转运中的作用

目的对肝脏转运蛋白在药物肝胆转运中的作用作一综述,为药物肝靶向提供依据。方法根据文献,从药物不良反应、药物的矢量转运、药物肝靶向性、药物之间相互作用4个方面阐述肝脏转运蛋白对药物肝胆排泄产生的影响。结果肝脏转运蛋白引起的药物矢量转运影响药物的肝脏摄取,药物肝靶向性影响药物的疗效,药物之间相互作用影响临床用药安全和不良反应。结论肝脏转运蛋白在药物肝胆转运中起到了重要的作用,它与药物在体内各组织分布、临床疗效均有密切的联系。     

肝脏和小肠对药物首过代谢模型的研究进展

肝、肠首过代谢有时是药物口服生物利用度低的主要原因之一。本文介绍了肝脏和小肠中药物代谢酶的分布、含量和催化活性,比较了两者在生理结构上的差异对首过代谢的影响,对有关研究方法,包括体外、原位、体内、体外-体内结合以及基因敲除和转基因模型等方面的进展进行了概述。     

硫普罗宁治疗药物性肝炎临床疗效观察

肝脏在药物代谢中起着重要的作用,大多数药物经过生物转化而清除,肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程,并可影响疗效和引起不良反应,由于药物本身或其代谢产物对肝脏的作用,造成肝脏的损害和病变。近年来随着药物种类的不断增加,药物性肝炎发生率也明显增加,据统计在美国,药物性肝炎约占住院肝病患者的2%-5%,占成人肝病患者的10%。     

抗结核药物对肝脏的的影响

在目前常用的抗结核药物中,除链霉素、卡那霉素、卷须霉素、紫霉素和环丝氮酸外,都可以引起程度不同的肝损害,特别是大剂量用药或肝脏原来已有疾病的情况下,易增加药物的毒性。因此,了解并警惕这种药物对肝脏的影响具有重要临床意义。本文就常用抗结核药物对肝脏的影响作一概述,以供参考。异烟肼(INH) 长期用INH的病人约15％发生肝损害,其中严重损害者占0.5％,黄疸的发生率为0.1～1％。肝活检可见肝脏有局限性坏死及炎症。停药或减量可望恢复。已知INH在肝内经N-Z酰转移酶的作用生成乙酰异烟肼,进而转化成乙酰肼,后者再进一步被代谢成活性中间产物,并与肝细胞共