正在出现的新的抗心力衰竭药物(二)

问:血管加压素拮抗剂发展前景如何?答:精氨酸血管加压素(AVP)是一种抗利尿激素,对心力衰竭时体液平衡、血管张力、心肌重构都起不良作用。AVP有两种受体,V2受体位于肾集合管对水起回吸收。图4示AVP与V2受体结合,刺激水孔蛋白2,水孔蛋白移动到集合管细胞表面,可选择性回吸收游离水,降低血渗透压,增加血容量,周围血管与冠脉平滑肌收缩。AVP:精氨酸加压素图4V2受体拮抗剂抑制精氨酸加压素对远曲小管的作用,显著利尿心力衰竭病人血内AVP增高。心力衰竭越严重,AVP越高。SOLVD研究(左心功能不全研究)证明心功不全病人血浆AVP、肾素、…     

和肽素在心血管疾病临床应用中的研究进展

<正>精氨酸加压素(AVP)主要生理作用为抗利尿、缩血管、加强记忆、调节免疫、调节体温及调节子宫肌层收缩等〔1~4〕。人体内能与AVP结合的受体分别有V1a、V1b和V2,AVP通过与其对应的受体结合而发挥不同的生物学作用:1AVP通过作用于血管平滑肌上的V1a受体引外周血管收缩;2通过作用于脑垂体前叶的V1b受体促肾上腺皮质激素分泌;3通过作用于肾集合管的V2受体起到抗利尿作用〔5~7〕。AVP水平反映机体急     

血管加压素对大鼠肾脏水孔蛋白2表达的影响

背景和目的 水孔蛋白2(AQP2)是调节机体水平衡的通道蛋白,与多种具水盐代谢异常疾病的病理发生发展密切相关,本文观察血管加压素(AVP)对wKY大鼠肾脏AQP2表达的影响.方法 WKY大鼠16只,随机分成2组,一组AVP[2.5 U/(kg·d)]腹腔注射,等量的生理盐水腹腔注射为对照.7天后处死大鼠,RT-PCR法检测两组大鼠肾脏AQP2的mRNA表达,免疫组化法检测AQP2蛋白表达水平,放射免疫法检测大鼠血浆AVP浓度.结果 AVP注射组大鼠血浆AVP浓度明显升高[(65.7±7.9)vs对照组(51.2±7.9)pg/mL,P<0.05],肾脏AQP2 mRNA(0.68±O.14 vs O.39±O.11,P<0.05)和AQP2蛋白表达水平(O.71±O.09 vs O.42±O.12,P<0.05)均显著高于对照组.结论 AVP可刺激肾脏AQP2的表达,AQP2可能是AVP调节肾脏水代谢的机制之一.提示水通道蛋白2表达的调节可能成为干预某些心血管疾病,如充血性心力衰竭、高血压的靶点.     

利水剂--治疗肝硬化水潴留的新药

血浆血管加压素通过肾集合管细胞上的V2受体调控水通道蛋白AQP2,使水重吸收.肝硬化水潴留与血管加压素分泌过多有关.V2受体拮抗剂和κ-阿片受体激动剂具有利水作用,可能成为治疗该病较理想的新药.     

血管加压素对大鼠肾脏水孔蛋白2表达的影响

背景和目的水孔蛋白2(AQP2)是调节机体水平衡的通道蛋白,与多种具水盐代谢异常疾病的病理发生发展密切相关,本文观察血管加压素(AVP)对 WKY 大鼠肾脏 AQP2表达的影响。方法 WKY 大鼠16只,随机分成2组,一组 AVP[2.5 U/(kg·d)]腹腔注射,等量的生理盐水腹腔注射为对照。7天后处死大鼠,RT-PCR法检测两组大鼠。肾脏 AQP2的 mRNA 表达,免疫组化法检测 AQP2蛋白表达水平,放射免疫法检测大鼠血浆 AVP浓度。结果 AVP 注射组大鼠血浆 AVP 浓度明显升高[(65.7±7.9)vs 对照组(51.2±7.9)pg/mL,P<0.05],肾脏 AQP2 mRNA(0.68±0.14 vs 0.39±0.11,P<0.05)和 AQP2蛋白表达水平(0.71±0.09 vs 0.42±0.12,P<0.05)均显著高于对照组。结论 AVP 可刺激肾脏 AQP2的表达,AQP2可能是 AVP 调节肾脏水代谢的机制之一。提示水通道蛋白2表达的调节可能成为干预某些心血管疾病,如充血性心力衰竭、高血压的靶点。     

利水剂——治疗肝硬化水潴留的新药

血浆血管加压素通过肾集合管细胞上的V2受体调控水通道蛋白AQP2，使水重吸收。肝硬化水潴留与血管加压素分泌过多有关。V2受体拮抗剂和κ－阿片受体激动剂人有利水作用，可能成为治疗该病较理想的新药。     

和肽素或可作为糖尿病患者心脏病监测标志物

<正>血管加压素(抗利尿激素,AVP)参与了机体的多个生理代谢过程。在肾脏,和肽素可以通过与AVP2受体结合发挥抗利尿作用,而在肝脏中,AVP1a受体还参与血小板聚集、血管收缩、糖异生和糖原分解。此外,脑垂体和胰岛的AVP1b受体还参与了调节促肾上腺皮质激素、胰岛素和胰高血糖素分泌。因此,AVP可通过多种机制影响机体生理代谢。和肽素是前血管加压素原C末端的一部分。由于和肽素较AVP更加稳定可靠,敏感性更高,因此常用来作为AVP的替代标志物。既往研究发现,和肽素水平升高与糖尿病、     

血管加压素受体拮抗剂临床研究的现状及展望

传统治疗等容性或高容量性低钠血症的方法包括限水、应用高渗盐水及去甲金霉素等,但均有明显的副作用,导致其临床应用受限.血管加压素受体拮抗剂(VRAs)主要通过阻断过度产生的(精氨酸加压素)AVP,使净水(非溶质水)排出增加,达到升高血浆渗透压的作用已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗等容性低钠血症.对此类药物的进一步研究发现VRAs还可用于治疗由于AVP受体变异导致的肾源性糖尿病(NDI),甚至可能延缓多囊肾的进展.本文对于目前国内外非肽类VRAs药物的研究情况进行综述,并进一步探讨其潜在的临床使用价值.     

两种血管升压药物治疗婴幼儿复杂心脏手术后血管舒张性休克的疗效比较

目的：比较血管加压素（AVP）和去甲肾上腺素（NE）对婴幼儿复杂先天性心脏病手术后血管舒张性休克患者的疗效。方法：回顾性总结2010年6月~2012年10月32例心脏术后早期使用小剂量AVP的复杂婴幼儿心脏手术患者（试药组）,与2008年8月~2010年5月实施的另外35例早期使用去甲肾上腺素（NE）的复杂婴幼儿心脏手术患者（对照组）的临床资料进行比较。结果：两组患者基本资料、心率、血压、中心静脉压、最高乳酸值、最低中心静脉血氧饱和度（ScvO2）、静动脉二氧化碳分压差（Pcv-aCO2） 、尿量、胸引量组间差异不显著 ;AVP组血管活性药物评分更低、心率失常发生率更低、呼吸机辅助时间及住监护室时间减少。结论：AVP改善体外循环下术后血管舒张性休克患者的疗效优于NE。     

下丘脑室旁核微量注射精氨酸血管加压素对血管性痴呆大鼠学习记忆的影响

目的探讨下丘脑室旁核(PVN)微量注射精氨酸血管加压素(AVP)对血管性痴呆(VD)大鼠的学习记忆功能的影响及可能机制。方法采用2-VD方法复制VD模型;2 w后PVN注射AVP,采用Morris水迷宫检测大鼠的学习记忆能力,用放射免疫分析测定AVP含量,用荧光分光光度法测去甲肾上腺素(NE)含量。结果 PVN注射AVP可以改善VD大鼠学习记忆能力,海马AVP及NE含量增多。结论 VD的发生可能与下丘脑释放的AVP量减少导致大脑海马内AVP及NE含量减少有关。     

充血性心力衰竭时低钠血症治疗的进展

低钠血症是充血性心力衰竭的严重表现,通过限制水摄入,补充钠盐和利尿等常规治疗效果不理想。精氨酸血管加压素受体拮抗剂,是一种排水利尿剂,能促进肾集合管自由水的排泄,同时能维持血循环中钠和其它电解质浓度,对充血性心力衰竭的治疗有效。精氨酸血管加压素受体拮抗剂与血管紧张素转换酶抑制剂联合应用,能进一步使血管扩张,减少容量超负荷和纠正低钠血症,改善心功能。     

大鼠钙化血管尾加压素Ⅱ及其受体上调

目的 观察血管钙化大鼠主动脉和心肌尾加压素Ⅱ及其受体表达的变化.方法 采用维生素D3 和尼古丁诱导大鼠血管钙化模型,以Von Konsa染色检测血管钙化,以原子吸收法和磷酸苯二钠法测定血管钙含量和碱性磷酸酶活性,放射免疫法检测血浆、主动脉和心肌尾加压素Ⅱ含量,免疫组织化学法检测血管尾加压素Ⅱ的表达,RT-PCR法检测主动脉和心肌尾加压素受体mRNA水平.结果 维生素D3 和尼古丁能够诱导大鼠典型血管钙化形成.Von Kossa染色可见血管钙化大鼠主动脉有大量黑色颗粒沉淀,血管钙含量、碱性磷酸酶活性明显升高,主动脉尾加压素Ⅱ含量、主动脉和心肌尾加压素受体基因表达明显上调.精氨酸饮食能减轻血管钙化,血管钙含量、尾加压素Ⅱ水平及尾加压素受体mRNA表达与单纯钙化组相比轻度下降,但无统计学意义.蛋氨酸饮食能加重血管钙化,增加钙含量,上调尾加压素Ⅱ表达,降低碱性磷酸酶活性.各组之间血浆尾加压素Ⅱ水平差异无统计学意义.结论 大鼠钙化血管尾加压素Ⅱ表达上调,提示尾加压素Ⅱ可能参与了血管钙化的发展过程.     

培哚普利对自发性高血压大鼠肾脏水通道蛋白2的影响

目的 探讨培哚普利对自发性高血压大鼠(SHR)肾脏水通道蛋白2(AQP2)表达和尿液AQP2排泄的影响.方法 SHR 20只,随机分成2组,每组10只,分别为对照组、培哚普利治疗组,经用药后观察血压、血Na+、尿量以及尿渗透压,用放射免疫法检测血浆血管加压素(AVP)浓度,用免疫组化、RT-PCR、Western b...     

水通道蛋白2与心血管疾病

水通道蛋白2是1993年被克隆确认的水通道蛋白家族中的一种,位于肾脏集合管主细胞管腔侧和靠近管腔侧的囊泡内,是血管加压素依赖性水通道,是调节肾脏集合管对水通性的关键蛋白,在调节肾脏水平衡中起重要作用,并被认为是维持体内水平衡的必须物质;水通道蛋白2是血管加压素对肾脏集合管调节的重要对象,进而达到改变集合管主细胞水通透性的目的,起调节方式有两种,即短期调节和长期调节;水通道蛋白2的调节机制异常与某些心血管系统疾病,如充血性心力衰竭、高血压的发病和其所致的病理生理学改变密切相关。     

慢性心力衰竭伴低钠血症患者血浆血管加压素和脑钠肽水平的变化

目的:探讨血管加压素(AVP)、脑钠肽(BNP)在慢性心力衰竭伴低钠血症发生发展过程中的作用.方法:用放射免疫法同时测定77例慢性心力衰竭患者(心力衰竭组),包括34例伴低钠血症慢性心力衰竭患者和43例正常血钠的慢性心力衰竭患者以及36例健康志愿者(正常对照组)血浆AVP、BNP水平.结果:两组心力衰竭患者血浆AVP、BNP水平均较正常对照组升高,伴低钠血症心力衰竭患者升高更为显著.随心功能级别增高,血浆AVP、BNP水平升高更明显.血浆AVP与BNP水平呈显著正相关(r=0.515,P＜0.001),而血浆AVP、BNP水平越高,血钠越低,呈显著负相关(分别为r=-0.403,P＜0.001;r=-0.394,P＜0.001).结论:心力衰竭患者血浆AVP、BNP分泌明显异常,AVP、BNP分泌增加可能是导致心力衰竭低钠血症的重要原因之一,在低钠血症发生中两者可能为协同作用.     

精氨酸血管加压素和溶血磷酯酸对大鼠心肌细胞P90-和P70核蛋白S6激酶的激活作用

文献报道精氨酸血管加压素 (argininevasopressin ,AVP)和溶血磷酯酸 (lysophosphatidicacid ,LPA)具有激活蛋白激酶C和丝裂素激活的蛋白激酶及刺激血管平滑肌细胞增殖作用。然而 ,AVP和LPA对心肌细胞的作用却知之甚少。为了阐明AVP和LPA在心肌细胞的信号传导通路 ,我们采用新鲜分离的成年大鼠心肌细胞。免疫印迹和MonoQ分离 -激酶活性测定发现 ,AVP和LPA均可诱导P90核蛋白S6激酶 (RSK)的磷酸转移酶活性 ,同时激活RSK上游细胞外信号调节激酶ERK1 2 ,并呈现作用浓度和时间依赖性。AVP和LPA诱导的ERK1 2激活依赖蛋白激酶C (PKC)和磷酯酰肌醇 - 3激酶 (PI3K)的参与。然而 ,AVP诱导的ERK1 2下游底物RSK2的激活却显示出PKC依赖性和PI3K非依赖性。AVP和LPA对P70核蛋白S6激酶 ( 0S6K)的磷酸转移酶也呈现时间和浓度依赖性的激活 ,PI3K参与AVP和LPA激活P70S6K的过程。而PKC只参与AVP诱导的P70S6K激活 ,对LPA诱导的P70S6K激活无影响。基于RSK和P70S6K参与蛋白质合成的翻译调控 ,我们可以得出结论 :AVP和LPA通过激活RSK和P70S6K刺激心肌细胞生成     

精氨酸血管加压素在成骨细胞增殖分化中的作用及机制

研究精氨酸血管加压素(AVP)对小鼠成骨细胞增殖和分化的影响及作用机制。(1)原代分离的小鼠成骨细胞中,加入100 nmol/ L 的 AVP 培养72 h 后检测其对成骨细胞增殖作用的影响。(2)培养2、4、6、8、10 d 收集细胞培养液,并收集培养第10天的细胞裂解液,检测 AVP 对碱性磷酸酶(ALP)分泌的动态影响及细胞内 ALP 含量变化。(3)利用茜素红染色法检测 AVP 对培养8 d 和20 d 的成骨细胞形成钙结节的影响。(4)AVP 作用20 min,裂解细胞,利用放免法检测 AVP 对成骨细胞内 cAMP 的影响。结果显示,与对照组相比较,100 nmol/ L 能够促进小鼠原代成骨细胞增殖(P<0.01)。 AVP 能够使 ALP 的分泌量随着时间推移有显著增加(P<0.01);并增加成骨细胞形成钙结节数量和面积(P<0.01)。同时 AVP 能够促进胞内 cAMP 水平的增加(P<0.01)。结果提示 AVP 可能通过 cAMP 信号通路促进小鼠成骨细胞的增殖与分化。     

精氨酸血管加压素在脓毒性休克治疗中的研究进展

脓毒性休克（Septic Shock）属难治性休克，病死率高达50％。在脓毒性休克中，循环处于扩张状态，血浆精氨酸血管加压素（Arginine Vasopressin，AVP）含量降低，机体对儿茶酚胺药物产生抵抗等，常需用大剂量血管活性药物来维持血压，易引发严重的不良反应。因此对脓毒性休克的治疗，急需更有效的纠正血管扩张状态，改善组织灌注，升高AVP浓度，提高受体敏感度的治疗措施。     

血管加压素在脑水肿形成中的作用

血管加压素(VP)的作用可分为外周和中枢2个部分,涉及到水的重吸收、血管收缩、促肾上腺皮质激素的分泌和记忆等重要生理作用。其受体分为V1aR、V1bR和V2R,中枢神经系统中以V1R为主。在脑外伤、脑出血和脑梗死等病理学过程中,VP常常异常增高,增加脑含水量,加重脑水肿。实验证明,V1aR在VP介导的脑水肿形成中起重要作用,但具体机制尚须进一步明确。研究VP在脑水肿形成过程中的病理生理学作用,对脑水肿的治疗有重要的指导意义。     

辛伐他汀对血管加压素诱导大鼠心肌成纤维细胞增殖的影响及其与小窝蛋白-1表达的关系

目的研究辛伐他汀（simvastatin,Sim）对精氨酸血管加压素（arginine vasopressin,AVP,简称血管加压素）诱导成年大鼠心肌成纤维细胞（CFs）增殖的影响及其与小窝蛋白-1（caveolin-1,cav1）的关系。方法离体培养成年大鼠CFs,以四氮唑盐（MTT）比色法检测CFs的增殖,流式细胞分析仪测定其细胞周期,蛋白免疫印迹法检测cav1蛋白的表达。观察cav1在AVP诱导大鼠CFs增殖前后及Sim干预后的变化。结果10-7mol/LAVP干预24 h后,MTT比色法检测CFs的吸光值（A）（0.24±0.03）较对照组（0.15±0.02）显著增高（P<0.01）;给予10-810-5mol/L的Sim和AVP共同干预后,CFs的A值呈递减趋势,分别为0.22±0.03、0.21±0.02、0.19±0.02和0.17±0.02,均较AVP组降低,差异具有统计学意义（P<0.05,P<0.01）。以10-7mol/L的AVP干预24 h后,CFs S期的百分率（19.52±1.07）和增殖指数（48.25±1.27）较对照组（分别为7.02±0.27和18.93±3.03）均显著增高（均P<0.01）;10-710-5mol/L Sim与10-7mol/L AVP联合干预组CFs S期的百分率和增殖指数均较AVP单独干预组降低,差异具有统计学意义（P<0.05,P<0.01）。10-7mol/L的AVP分别与10-810-5mol/L的Sim共同干预后,cav1蛋白的表达呈浓度依赖性地减少。甲羟戊酸（MVA）可逆转Sim对CFs增殖的抑制效应,并拮抗Sim诱导的cav1蛋白表达的降低。结论Sim可抑制AVP诱导的CFs增殖,Sim的干预效应可能受到cav1蛋白表达的调节。