晚期非小细胞肺癌免疫治疗进展

近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗显著改善了晚期肺癌患者的生存，改变了肺癌的治疗模式。本文围绕免疫治疗的机制、免疫治疗的重要临床试验、关键生物标志物以及免疫相关不良反应进行综述，介绍了近年来晚期非小细胞肺癌免疫治疗发展过程中取得的成就和面临的挑战，展望了晚期非小细胞肺癌免疫治疗的未来前景。     

免疫检查点抑制剂在EGFR突变型晚期非小细胞肺癌中的应用

近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）极大地提高了无驱动基因突变的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的生存率。与野生型肿瘤相比，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变的肿瘤在程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）、肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）等免疫微环境特征上具有更大的异质性。ICIs是否适用于EGFR突变的NSCLC患者一直存在争议。临床研究显示免疫单药对于EGFR突变的NSCLC患者无显著疗效，ICIs联合化疗和抗血管生成药物则显示了良好的生存获益。本文就EGFR突变晚期NSCLC患者ICIs单药或联合治疗的临床研究及相关机制进行综述。     

免疫检查点抑制剂治疗少见突变非小细胞肺癌疗效的研究进展

驱动基因的发现及针对驱动基因的靶向治疗已显著提高了肺癌患者的生存质量和时间，但目前对于BRAF、HER2、MET、RET等少见驱动基因改变肺癌患者的靶向药物的选择仍然较少。近年来免疫检查点抑制剂在肺癌治疗中取得了一定的疗效，但因为少见驱动基因突变的肺癌患者本身样本量少，开展大规模临床随机对照试验尚存在一定的困难，目前此类患者接受免疫检查点抑制剂治疗的疗效情况仍不明确。本文将对目前已掌握的免疫检查点抑制剂治疗BRAF、HER2、MET、RET等少见驱动基因改变肺癌患者的临床研究结果进行综述，以期在一定程度上为临床工作提供一些依据和参考。     

晚期非小细胞肺癌免疫治疗超进展的研究进展

超进展(hyperprogressive disease, HPD)是一种由免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)治疗导致的进展模式。它表现为肿瘤爆发式生长和极差的患者预后。目前各研究中HPD的定义不尽相同。虽然已经发现HPD与多种临床病理特点和基因类型有关，但目前仍没有可以准确预测它的肿瘤标志物，而且潜在的机制也尚在研究中。本文着眼于晚期非小细胞肺癌，对HPD的研究现状进行综述，以期给采用ICIs药物治疗患者的临床医生提供有益的参考。     

肿瘤突变负荷应用于肺癌免疫治疗的专家共识

肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs），包括程序性死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）抗体、程序性死亡受体1配体（programmed cell death ligand 1, PD-L1）抗体和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA-4）抗体，给部分晚期肺癌患者带来了显著的生存获益，改变了晚期肺癌的治疗格局。既往研究表明，PD-1/PD-L1抗体在晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中的客观缓解率只有20%左右。所以临床亟需可靠的生物标志物协助筛选ICIs潜在获益人群，提高治疗响应率。肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）是除PD-L1表达以外新兴的免疫治疗标志物。肺癌中PD-L1表达与TMB的相关性不大，评估TMB可扩大免疫治疗的获益人群。然而在临床实践中，TMB的检测、阈值的确定和临床指导策略仍然没有形成规范。本共识将对TMB检测和应用场景给出指导性建议，以促进TMB在肺癌免疫治疗中应用的规范化。     

双免疫联合治疗在晚期非小细胞肺癌中的一线应用

近年来，程序性死亡受体1（programmed death protein-1, PD-1）/程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）抑制剂单药、PD-1抑制剂联合化疗日益广泛地用于非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的一线治疗，但PD-L1低表达的患者治疗反应和生存获益有限，现有治疗方案尚不能完全满足真实世界患者的临床需求。因此，研究者们仍在探索新的有效或者高效的治疗方案，以求进一步提高NSCLC不同人群的疗效和生存预后。双免疫联合治疗，如PD-1抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4, CTLA-4）抑制剂联合在多种肿瘤中均显示出可观的长期生存获益，在NSCLC中亦显示出广阔的应用前景。除探索不同的新兴联合方案外，如何通过生物标志物准确识别最佳获益人群、如何通过多学科协作有效管理联合方案的安全性，也是双免疫联合治疗受关注的重点。本文就双免疫联合治疗的作用机制、研究进展、疗效预测标志物及未来探索方向等作一综述。     

LIPI及iSEND免疫评分在晚期非小细胞肺癌免疫治疗中的预测价值分析

背景与目的本研究回顾性分析了肺癌免疫治疗预后指数（lung immune prognostic index, LIPI）及iSEND免疫评分系统在中国晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者免疫治疗中的应用价值，以寻找指导临床制定NSCLC治疗方案的新指标。方法回顾性分析178例应用免疫治疗的晚期NSCLC患者的临床资料。对患者分别进行LIPI及iSEND免疫评分，绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC）并比较两者对客观缓解率（objective response rate, ORR）、疾病控制率（disease control rate, DCR）、无进展生存期（progression free survival, PFS）的预测价值。应用Kaplan-Meier方法进行生存分析，单因素和多因素Cox回归进行各种临床特征与PFS之间的关系分析。结果iSEND免疫评分预测ORR、DCR、PFS的曲线下面积（area under the cuever, AUC）分别为0.616、0.634、0.631；LIPI预测的AUC分别为0.789、0.750、0.732，均大于iSEND免疫评分（P < 0.05）。LIPI评分良好、中等、较差组患者的中位PFS分别为9.9个月、6.1个月、3.7个月；iSEND免疫评分良好、中等、较差组患者中位PFS分别为9.9个月、7.0个月、3.5个月，差异均具有统计学意义（P < 0.001）。在免疫联合治疗亚组中不同LIPI及不同iSEND免疫评分分组患者中位PFS差异同样具有统计学意义（P < 0.05）。Cox回归分析示衍生中性粒细胞与淋巴细胞的比率（derived neutrophil-to-lymphocyte ratio, dNLR）、乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase, LDH）与PFS独立相关（P < 0.05）。结论LIPI及iSEND免疫评分系统均能有效预测晚期NSCLC免疫治疗疗效及预后，且LIPI较iSEND免疫评分具有更高的预测价值。     

肺癌干性样细胞与耐药

肺癌是全球致死率最高的肿瘤，耐药和复发是肺癌致死率居高不下的关键原因之一。大量研究证据表明，在肺癌组织和细胞中存在一小群具有干性样特征的细胞，这群细胞被证实能够自我更新、多向分化和无限增殖，在体内可以高效成瘤，能在放疗和化疗中存活，最终引起肺癌的耐药和复发。本文着重针对肺癌干性样细胞的来源、分子生物学特征和鉴定方法以及广谱耐药机制进行综述，旨在为进一步研究其临床诊断和靶向策略提供依据。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的研究进展

免疫治疗是目前抗肿瘤治疗的主要策略之一，其中免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）是研究应用最为广泛的一类药物。ICIs耐药由多种细胞因子及免疫细胞介导，机制复杂，是造成癌症患者免疫治疗失败的主要原因。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor, HDACi）作为一类表观遗传调控药物，在调控细胞周期、增殖分化及活性中发挥重要作用。近年来，研究发现HDACi不仅能够调节细胞生物学特征，还与肿瘤ICIs耐药的改善密切相关。因此，HDACi提高ICIs疗效的相关机制研究对肿瘤免疫治疗具有重要意义。本文将对HDACi联合ICIs治疗恶性肿瘤及相关机制的研究进展做一综述。     

环状RNA在肿瘤免疫治疗中的研究进展

肿瘤免疫治疗是近年来发展起来的全新治疗方法，极大地改变了癌症的治疗方案，为癌症患者带来了新的选择，但并不是所有患者在应用免疫治疗后都疗效明显，因此如何更加有效地选择适用免疫治疗的患者和提高免疫治疗疗效是十分值得探讨的问题。随着对环状RNA（circular RNAs, circRNAs）不断深入研究发现，circRNA不仅在肿瘤标志物、肿瘤进展和预后领域中作用显著，还可以在多种肿瘤中异常表达，进而通过多种途径影响肿瘤免疫。因此检测circRNA的表达量不仅可能作为筛选适用免疫治疗的患者的补充手段，还可能用于预测肿瘤免疫治疗的疗效。本文总结了circRNA在以肺癌为首的多种肿瘤免疫治疗中的研究进展，并讨论了其在肿瘤免疫治疗中潜在的作用，意在为circRNA的临床应用提供参考。     

非小细胞肺癌新辅助免疫治疗生物标志物研究进展

外科手术是早中期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的主要治疗手段。NSCLC的辅助治疗和新辅助治疗在预防疾病复发和控制远处转移具有重要意义。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）作为新的药物治疗手段已经在晚期NSCLC患者中带来长期生存获益，并在NSCLC新辅助治疗人群中显示出较高的降期率和病理缓解率。但是如何早期识别、鉴定NSCLC ICIs新辅助治疗的获益人群是当前面临的巨大挑战之一。目前，NSCLC ICIs新辅助的标志物研究尚无定论。因此，我们总结了目前已经披露的新辅助免疫治疗临床试验及相关的生物标记物的研究进展。     

抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展

肺癌是中国乃至全世界发病率和死亡率最高的癌种，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）约占85%。肿瘤的生长和转移依赖于肿瘤新生血管的形成，抗血管生成治疗的地位日益显著，但仅接受抗血管生成单药治疗无法使患者预后明显改善。近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）的应用显著地改善了部分肺癌患者的预后，但接受ICI单药治疗人群的缓解率较低，而抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂均能调节肿瘤微环境、有潜在协同作用机制，联合应用于抗肿瘤治疗有较好前景。本文将就抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂在晚期NSCLC中的研究及应用进行综述。     

中国人群肺鳞癌患者免疫治疗疗效及不良反应观察

背景与目的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）改善了部分肺鳞状细胞癌（肺鳞癌）患者的生存，目前仍缺乏高龄患者免疫治疗的数据。本研究探讨真实世界中不同年龄肺鳞癌患者免疫治疗的疗效和不良反应。方法回顾性分析2018年1月-2022年1月就诊于北京医院经病理明确诊断的肺鳞癌患者185例，124例接受内科一线治疗，其中化疗组57例，免疫联合化疗组（联合组）46例，单药免疫组13例，靶向治疗组8例。按年龄分为高龄组（年龄≥70岁）73例和低龄组（年龄 < 70岁）112例。比较高龄组与低龄组患者以及不同治疗方式疗效和不良反应。评价程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）和肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）表达作为疗效、预后标志物的价值。采用实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1, RECIST 1.1）评价近期疗效，常见不良反应分级评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.03, CTCAE 4.03）评价免疫相关不良反应。Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并进行Log-rank检验。Cox风险比例回归模型分析影响预后的因素。结果高龄组患者一线联合组总有效率（overall response rate, ORR）为69.2%（9/13），显著高于化疗组的25%（4/16）（χ²=5.673, P < 0.05）。低龄组ORR为53.8%（14/26），高于化疗组的27.3%（9/33），差异不显著（χ²=4.317, P > 0.05）。高龄组单药免疫、联合组及化疗组的中位无进展生存时间（median progression-free survival, mPFS）和中位总生存时间（median overall survival, mOS）均与低龄组无差异（均P > 0.05）。高龄组一线联合组与免疫单药组mPFS均较化疗组延长，但差异均未达到统计学意义（均P > 0.05）。联合组及免疫单药组mOS与化疗组均无差异（均P > 0.05）。低龄联合组较化疗组显著延长mPFS（12.30个月 vs 6.17个月，P < 0.01）。mOS较化疗组明显延长（39.03个月 vs 14.4个月，P > 0.05）。高龄组PD-L1表达阳性率显著高于低龄组[82.6% (19/23) vs 54.3% (19/35), χ²=4.928, P < 0.05]。高龄组与低龄组TMB表达无差异（56.8% vs 52.0%, P > 0.05）。高龄组与低龄组PD-L1与TMB表达均与患者mPFS和mOS无关。高TMB表达患者中，联合组mPFS较化疗组显著延长（8.6个月 vs 3.5个月，P < 0.05），但mOS无差异（P > 0.05）。低TMB患者中，化疗组mPFS优于联合组，但未达到统计学差异（P > 0.05）。Cox风险比例回归模型提示临床分期是进展期肺鳞癌患者独立预后因子。总体免疫相关不良反应发生率为58.0%（n=51），3级及以上发生率25.0%（n=22）。最常见的3级及以上不良反应有皮疹、免疫相关性肺炎和乏力。高龄组与低龄组不良反应发生率无差异。结论一线免疫联合化疗较化疗提高肺鳞癌患者ORR、mPFS和mOS。高龄组肺鳞癌患者免疫单药或联合化疗疗效与低龄组相似，总体不良反应可控。     

晚期肺神经内分泌肿瘤免疫检查点抑制剂治疗进展

肺神经内分泌肿瘤（pulmonary neuroendocrine tumors, PNETs）是一种源于肺神经内分泌细胞的上皮性肿瘤，约占原发性肺肿瘤的20%，包括典型类癌、非典型类癌、小细胞癌和大细胞神经内分泌癌。这四类PNETs之间的形态学和临床特征具有较大的异质性。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）已在多种实体瘤中被证实具有很强的抗肿瘤活性。晚期PNETs治疗方案在过去十年内已有了很大的发展，但ICIs在PNETs领域的应用才刚刚起步。本文主要阐述目前PNETs中ICIs临床试验和研究的格局以及免疫检查点抑制剂治疗相关标志物的现状。     

PD-L1高表达晚期非小细胞肺癌患者单纯免疫治疗与免疫联合化疗疗效比较

背景与目的以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）为代表的免疫治疗越来越广泛地应用于肺癌治疗。然而，对于程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）高表达，即肿瘤比例评分（tumor proportion score, TPS）≥50%的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者，采用单纯免疫治疗还是免疫联合化疗在临床上仍存争议。本研究旨在评估PD-L1高表达的晚期NSCLC患者接受单纯免疫治疗与免疫联合化疗的疗效。方法本研究回顾性分析了49例PD-L1高表达晚期NSCLC患者的临床资料。PD-L1表达采用22C3抗体行免疫组化染色，按TPS判读PD-L1表达水平。比较不同临床特征分组患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）和无进展生存时间（progression free survival, PFS）。结果免疫单药与免疫联合化疗组的ORR分别为47.1%（8/17）和43.8%（14/32），差异无统计学意义（P=0.825）。免疫单药与免疫联合化疗组的中位PFS分别为8.0个月和6.8个月，差异无统计学意义（P=0.502）。并对本组PD-L1高表达患者免疫治疗的预测因素进行了分析，结果显示，一线免疫治疗ORR（12/19, 63.2%）显著优于二线及以上免疫治疗（10/30, 33.3%），差异有统计学意义（P=0.041），二者间PFS无差异。年龄、性别、吸烟史、功能状态评分（performance status, PS）、病理类型、肿瘤大小、肿瘤淋巴结转移（tumor node metastasis, TNM）分期与ORR和PFS不相关。结论PD-L1高表达的晚期NSCLC患者接受免疫单药和免疫联合化疗的疗效相近。PD-L1高表达患者一线免疫治疗的ORR更佳。对此类人群的最佳治疗方案有待于前瞻性临床研究进一步探索。     

免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌治疗中的应用与临床试验进展

小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是一种神经内分泌型肿瘤，病情进展快、恶性程度高、易复发、预后极差。在过去的30余年中，SCLC的临床治疗策略以化疗和放疗为主，但疗效并不显著；当前SCLC的免疫治疗逐渐进入临床，并取得了一定的进展。肿瘤的免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、细胞因子、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy, CAR-T）等，目前以免疫检查点抑制剂的应用最为广泛。本文总结了免疫检查点抑制剂的原理和相关药物，汇总了它们在SCLC治疗中的国内外临床试验进展，综述了该疗法使用的生物标志物，并探讨了其未来发展方向。     

经3种ALK抑制剂及化疗治疗的1例非小细胞肺癌病例报道

棘皮动物微管相关蛋白4（echinoderm microlubule-associated protein-like 4, EML4）和间变淋巴瘤激酶基因（anaplastic lymphoma kinase, ALK）可发生断裂后融合为EML4-ALK基因。对于EML4-ALK阳性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），一代至三代的ALK抑制剂的使用已显示出显著疗效，很多患者可以从药物治疗中实现长期获益，部分患者在优化的治疗模式下可取得超过7年的长期生存。本例患者为EML4-ALK融合基因阳性肺腺癌，治疗结局却明显不同于其他EML4-ALK融合基因阳性肺癌患者，经过一代至三代ALK抑制剂靶向治疗和化学治疗疾病进展快，耐药时间短，生存期短，获益有限。患者2019年7月15日开始先后口服克唑替尼、色瑞替尼、劳拉替尼靶向治疗，行贝伐珠单抗联合培美曲塞、卡铂化疗2个疗程，于2020年9月10日患者死亡，生存期15个月。同时治疗中表现出ALK抑制剂的常见不良反应。本文分析本例患者的治疗疗效及治疗困境，为EML4-ALK融合基因阳性肺癌患者治疗提供探索方向。     

晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物的联合治疗模式

晚期非小细胞肺癌的治疗方案包括化疗、针对驱动基因的靶向治疗以及以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，疗效仍待进一步提高，而联合治疗是当前研究热点。抗血管生成药物在晚期非小细胞肺癌中应用广泛，不仅能通过抑制肿瘤新生血管来抑制肿瘤的生长和转移，还能使血管正常化，调节肿瘤微环境，从而与其他抗肿瘤治疗方式协同增效，共同抑制肿瘤生长。这篇文章通过分析抗血管生成治疗与其他抗肿瘤治疗联合应用的机制，回顾关于大分子单克隆抗体、小分子抗血管生成靶向药物联合其他抗肿瘤方案的临床研究，汇总其疗效及安全性，为晚期非小细胞肺癌的治疗策略提供新的角度和思路。     

特发性肺纤维化合并非小细胞肺癌的致病机制及潜在治疗药物研究进展

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）是病因不明的慢性进行性纤维化性间质性肺疾病，IPF也被认为是肺癌的独立风险因素之一，可增加7%-20%的LC发病风险。IPF合并LC，尤其是非小细胞肺癌（non-small cell LC, NSCLC）的发病率逐渐升高，但尚无统一的管理和治疗共识。IPF与NSCLC有着相似的病理特征，均在肺的周围区域出现，在IPF合并NSCLC的患者中，NSCLC往往从IPF的蜂窝区域发展而来，但IPF诱发NSCLC的机制仍不清楚。此外，IPF和NSCLC具有相似的遗传、分子和细胞过程以及常见的信号转导通路，靶向IPF和NSCLC共同的信号通路将成为IPF合并NSCLC的潜在治疗药物。本文就针对共同参与IPF和NSCLC的主要分子机制以及靶向这些信号通路的在研药物的研究进展进行综述。     

非小细胞肺癌新辅助免疫治疗的研究进展、获益人群、治疗周期和疗效预测

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的出现极大程度上改变了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的治疗前景，术前新辅助免疫治疗方案作为一种有效、安全的治疗方案逐渐受到重视。然而，新辅助免疫治疗方案相关的研究起步时间较晚，研究成果相对较少且主要集中于样本量较小的Ⅰ期、Ⅱ期研究，治疗方案本身存在也许多尚不明确的地方，在获益人群的筛选、治疗周期的选择和疗效预测等方面也尚未达成广泛的共识。本文综述了与新辅助免疫治疗相关的重要研究和新近成果，旨在以这些研究的成果为基础，从获益人群、治疗周期和疗效预测三个方面全方位探讨该类治疗的流程及存在的问题。