白细胞介素1受体新型拮抗剂研究

采用基因重组白细胞介素1可溶受体（sIL-1R1）为靶位，构建了新型ELISA高通量筛选模型，从微生物产物中筛选白细胞介素1受体拮抗剂，目前已从放线菌139中分离出一种新型白细胞介素1受体拮抗剂139例，研究表明是一种多糖，对其化学性质进行了深入研究，动物实验显示它对类风湿性关节炎有显著预防和治疗作用，有可能发展成为一种有应用前景的新药。     

类风湿性关节炎与白细胞介素-1受体拮抗剂的研究

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种自身免疫性疾病，其病因和发病机制尚未完全清楚，资料显示细胞因子是参与RA发病的主要因素，其中白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)是重要的促炎因子，而白细胞介素．1受体拮抗剂(interleukin-1 receptorantagonist，IL-1Ra)是体内天然抗炎因子，IL-1/IL-1Ra比率与RA活动密切相关。现仅就RA与IL-1Ra的最新进展做简要综述。     

白细胞介素-1受体拮抗剂与骨性关节炎的关系

骨性关节炎(OA)是以关节软骨的合成与降解失衡导致软骨丢失为特点的慢性疾病。白细胞介素-1(IL-1)在其发病过程中发挥了重要作用,而作为IL-1特异性的天然拮抗物白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)越来越受到广泛的重视。作者对IL-1Ra与OA的关系作一综述。     

白细胞介素-1受体拮抗剂与骨关节炎及亚型的孟德尔随机化研究

目的 采用双样本孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)的研究方法,评估白细胞介素-1受体拮抗剂(interleukin-1 receptor antagonist, IL-1RA)与骨关节炎及亚型骨关节炎的因果关系。方法 IL-1RA与骨关节炎、膝骨关节炎、髋骨关节炎的单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphism, SNP)来自公开的全基因组关联研究汇总数据集,选取密切相关的SNP作为工具变量(instrumental variable, IV)。筛选敏感度试验,MR多效性残差和采用离群值检验来验证所识别的IV的异质性和多效性。采用5种不同的模型,包括逆方差加权模型(inverse-variance weighted, IVW)、加权中值估计模型、基于加权模型的方法、MR-Egger回归和简单众数法进行MR分析。结果 研究不存在异质性。固定效应模型的IVW显示, IL-1RA与骨关节炎(OR=1.06,95% CI:1.01~1.11)、膝骨关节炎(OR=1.07,95% CI:1.01~1.13)之间有显著的因果关系,与髋骨关节炎之间具有相关性,因果关系不显著。敏感度分析显示,研究结果具有稳健性。结论 MR研究支持 IL-1RA水平与骨关节炎、膝骨关节炎的发病风险具有因果关系。     

白细胞介素1受体拮抗剂基因多态性与复发性自然流产的关联性研究

目的探讨白细胞介素1受体拮抗剂(Interleukin-1 Receptor Antagonist,IL-1Ra)基因多态性与宁夏汉族复发性自然流产(Recurrent Spontaneous Abortion,RSA)的相关性。方法应用聚合酶链反应(PolymeraseChain Reaction,PCR)技术检测191例反复自然流产患者和193例健康对照IL-1RN第二内含子中可变串联重复序列(Variable Number of Tandem Repeats,VNTR)多态性。结果 RSA组和对照组IL-1RN*1/1、IL-1RN*1/2、IL-1RN*1/3、IL-1RN*1/4、IL-1RN*2/2基因型频率分别为75.39%、20.42%、0、1.05%、3.14%和83.94%、11.92%、1.04%、2.07%、1.04%;等位基因IL-1RN*1、IL-1RN*2的频率分别为86.13%、13.35%和91.45%、6.99%,两组间差异有统计学意义(P<0.05)。携带有IL-1RN*2等位基因的个体发生复发性自然流产的危险性显著高于携带IL-1RN*1的个体(OR=2.03,95%CI:1.242～3.308)。结论 IL-1RN*2可能与宁夏汉族复发性自然流产的遗传易感性有关。     

白细胞介素-1受体拮抗剂抑制大鼠高危角膜移植免疫排斥反应的实验研究

OBJECTIVE: To observe the roles of subconjunctival administration of interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra) promoting corneal graft survival in rat models of high-risk penetrating keratoplasty. METHODS: Corneal vascularization was induced in 40 Sprague-Dawley rats (40 eyes) by passing 10-0 silk suture through the corneal stroma, and 30 of these rats received corneal grafts from Wistar rats to establish high-risk keratoplasty models and were divided into 3 groups to receive their respective treatment with IL-1ra eye drops (50 microg/ml), 1% CsA eye drops, administered 3 times a day, or no treatment. All the rats were treated by Tobra Dex eye drops and Tropicamid eye drops, 3 times a day for 14 consecutive days after the operation. During the 30-day observation, the survival of the grafts was recorded, and all the grafts were evaluated for signs of rejection. RESULTS: The mean survival times (MST) of the grafts of the treatment groups with IL-1ra and CsA were 12.00+/-1.50 d and 10.44+/-1.13 d respectively, significantly longer than that in the untreated model group (8.00+/-1.25 d, t=0.00, P<0.01), and the difference in the MST between the 2 treatment groups was also significant (t=0.00, P<0.01). CONCLUSION: Treatment with IL-1ra may significantly prolong high-risk corneal allograft survival.     

胃食管反流病患者白细胞介素-1β、白细胞介素-1受体拮抗剂基因多态性研究

目的研究胃食管反流病(GERD)患者白细胞介素-1β基因(IL-1β-511)及白细胞介素-1受体拮抗剂基因(IL-1RN)多态性情况,分析GERD与IL-1β及白细胞介素1受体拮抗剂(IL-1RA)之间的相关性。方法选取84例GERD患者(GERD组)及80例健康体检者(健康对照组),进行胃镜检查并且监测幽门螺杆菌(Hp)感染情况,提取DNA以聚合酶链式反应方法检测IL-1RN基因型,以聚合酶链式反应—限制性片段长度多态性方法检测IL-1β-511,对结果进行分析。结果 (1)GERD组Hp阳性35例(41.7%),健康对照组Hp检测阳性56例(70.0%),2组患者Hp阳性率比较差异有统计学意义(P<0.05)。(2)GERD组与健康对照组IL-1β-511各基因型和等位基因频率分布差异无统计学意义(P>0.05);IL-1RN-1,2基因型、非2携带子、2携带子、等位基因2基因频率分布差异有统计学意义(P<0.05),其他各基因型组间比较差异无统计学意义(P>0.05);2组IL-1β-511/IL-1RN混合基因型T1基因型分布频率差异有统计学意义(P<0.05),其他各基因型组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 IL-1β、IL-1RN基因多态性与GERD具有密切相关性,IL-1RN-1,2基因型、2携带子、等位基因2基因可能增加患者患病的风险,而IL-1β-511/IL-1RN混合基因型中T1基因型可能降低患者患病风险。     

白细胞介素-1受体拮抗剂抑制大鼠高危角膜移植免疫排斥反应的实验研究

目的 观察白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1ra)抑制大鼠高危角膜移植后免疫排斥反应、促进植片存活的作用。方法 对40只SD大鼠(40眼)用缝线法诱导角膜新生血管增生,选取其中的30只大鼠(30眼)并随机分为实验Ⅰ、Ⅱ组及对照组Ⅲ组,每组均接受同种异系(Wistar大鼠)供体角膜,行穿透性角膜移植术。实验组于术后第1日起分别滴用50 μg/ml的IL-1ra滴眼液(Ⅰ组)和1%的CsA滴眼液(Ⅱ组),每日3次。受试动物术后均每日滴用典必殊滴眼液及托品卡胺滴眼液3次,连续14 d。术后比较各组大鼠免疫排斥反应发生的时间,对角膜植片存活情况进行评分,观察其效果。结果 两实验组角膜植片平均存活时间分别为(12.00±1.50) d和(10.44±1.13) d,明显高于对照组(8.00±1.25) d,差异有显著性(P<0 01);两实验组间比较,差异亦有显著性(P<0 01)。结论 IL-1ra可抑制高危角膜移植后的免疫排斥反应,减少新生血管的生成,减轻免疫性炎性反应,延长角膜植片的存活时间。     

白细胞介素6受体研究的新进展

白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)是一种多功能细胞因子，在许多疾病中发挥着重要的作用。而IL-6只有通过和其受体形成IL-6／IL-6R／gp130六聚体复合物，才能进行信号传导，从而发挥其生物学作用。而白细胞介素6受体(IL-6R)是介导这个六聚体复合物形成的“中介分子”，它以其胞外区的相应结构与IL-6结合后进一步偶联gp130的胞外区并通过gp130的胞内区将IL-6的信号传递到胞内。鉴于IL-6R在信号传导过程中发挥着重要的作用，IL-6和其受体成功克隆表达，信号传递途径的研究不断深入，结构和功能关系的了解，特别是近几年来，对IL-6R的拮抗剂的研究的不断深入，使得用IL-6R来治疗IL-6的相关疾病开辟了广泛的前景。     

白介素—1受体拮抗剂对实验性肝纤维化血清纤维化标记物的影响

使用白介素-1受体拮抗剂（IL-lra）作为抗IL－1的物质,用于四氯化碳诱导的肝纤维化模型。观测了IL－lra对实验性大鼠肝纤维化血清标志物：Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、透明质酸（HA）、层粘蛋白（LN）的变化。初步表明IL-lra能降低实验性动物血PCⅢ、HA和LN水平．且呈一定的剂量依赖性趋势。高剂量IL－lra处理组与造模组相比．上述指标显著降低（P＜0.02）。提示IL－lra具有保护实验性肝纤维化发生。     

内皮素及其受体拮抗剂与肾间质纤维化

内皮素是目前已知体内作用最强和作用时间最持久的缩血管物质,除此之外,内皮素还是一个强大的炎性介质,在许多炎性反应中起了重要作用。现在,越来越多证据显示内皮素在生理及病理情况下对肾脏均有强大作用。有研究表明,内皮素作为细胞因子之一参与了肾间质纤维化的发生和发展,而内皮素受体拮抗剂通过拮抗内皮素的作用,而发挥肾保护作用。本文即就内皮素及其受体拮抗剂与肾间质纤维化的关系进行综述。     

没食子儿茶素没食子酸酯对大鼠肾间质纤维化的影响及机制探讨

目的探讨没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾间质纤维化的保护作用。方法将30只健康、雄性SD大鼠随机分为UUO组、假手术组(SOR)和EGCG组,术前分别给UUO组和SOR组灌生理盐水,EGCG组分别灌胃EGCG20mg/(kg.d),连续3天。术后第8天分别处死各组大鼠,用免疫组织化学方法测定转化生长因子β(TGF-β)的表达情况。行HE和Masson染色,动态观察肾间质病理学改变。结果EGCG组TGF-β的表达量(1.94±0.31)与模型组(3.11±0.39)比较明显降低(p<0.01)。EGCG能显著减少UUO大鼠肾小管间质TGF-β的表达,减轻胶原在肾间质的沉积,改善了肾脏病理改变。结论没食子儿茶素没食子酸酯对单侧输尿管梗阻所致的大鼠肾脏纤维化的形成有明显的抑制作用,其作用可能跟降低TGF-β的表达有关。     

红细胞生成素对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的影响

目的观察红细胞生成素(EPO)对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾间质纤维化的保护作用。方法选取36只SD大鼠随机分为对照组、模型组和EPO治疗组。模型组及治疗组大鼠行UUO术。治疗组大鼠于术前1天及术后第2、5、8天给予EPO(1000 U/kg)腹腔注射。术后第10天取术侧肾脏组织,观察大鼠肾脏皮质相对间质容积的变化。免疫组织化学方法检测转化生长因子β1、α平滑肌肌动蛋白和Ⅰ型胶原在肾间质中的表达。结果模型组和EPO治疗组出现明显的肾间质纤维化改变,但EPO治疗组病变程度较模型组减轻。模型组及EPO治疗组的肾皮质相对间质容积高于对照组(P<0.01),但EPO治疗组较模型组减低(P<0.01)。转化生长因子β1、α平滑肌肌动蛋白和Ⅰ型胶原于模型组和EPO治疗组中表达均高于对照组(P<0.01),但三者的表达于EPO治疗组均低于模型组(P<0.01)。结论 EPO可以减缓大鼠肾间质纤维化的进展,这种作用部分是通过抑制转化生长因子β1表达、阻止肾小管上皮细胞-间充质细胞转分化实现的。     

大黄素对大鼠肾间质纤维化干预作用的实验研究

目的:观察大黄素(Emodin)对肾间质纤维化的干预作用。方法:采用单侧输尿管梗阻法制备大鼠肾间质纤维化模型,并以小、中和大剂量大黄素(25、50、80mg/kg)干预。观察各组大鼠的生存状况,检测大鼠血清I型胶原(C-I)、Ⅲ前胶原肽(PⅢP)、透明质酸(HA)含量,及肾组织TGF-βmRNA表达并进行比较。结果:大黄素各剂量组与模型组比较:①大鼠生存率提高;②血清C-I、PⅢP、HA含量显著降低(P<0.05,P<0.01);③肾组织TGF-βmRNA表达显著降低(P<0.05,P<0.01)。结论:大黄素能改善单侧输尿管梗阻法诱导的大鼠肾间质纤维化,其机制可能通过抑制大鼠肾组织TGF-βmRNA表达,发挥抗纤维化的作用。     

肾炎康复片对大鼠肾间质纤维化的保护作用

目的:研究肾炎康复片对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾间质纤维化的保护作用。方法:21只SD大鼠随机分为假手术组(Sham组)、肾间质纤维化组(UUO组)及肾炎康复片组(SKT组),观察大鼠UUO术后14d梗阻侧肾脏的组织学变化、纤维连接蛋白(FN)及基质金属蛋白酶抑制物-1(TIMP-l)的表达情况。结果:与Sham组相比,UUO组大鼠肾间质纤维化面积显著增加(P<0.01),FN及TIMP-1表达均有显著增高(P<0.01);与UUO组相比,SKT组大鼠肾间质纤维组织面积减少,FN及TIMP-1表达减弱(P<0.01);UUO组和SKT组大鼠FN及TIMP-1与肾间质纤维化面积成正相关(P<0.01)。结果:肾炎康复片可下调FN和TIMP-1在UUO大鼠肾间质中的表达,从而延缓肾间质纤维化的进展。     

白三烯受体拮抗剂对阿霉素肾病大鼠肾间质炎症的影响

目的 探讨白三烯受体拮抗剂对肾小管间质炎症损伤的影响.方法 采用阿霉素肾病大鼠模型,2周成模后用高、低两个剂量的白三烯受体拮抗剂--孟鲁司特(Montelukast)进行治疗,用泼尼松治疗作为对照.HE染色观察肾脏病理;免疫组化检测细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和单核细胞趋化因子-1(MCP-1)在肾小管间质中的表达;24h尿蛋白测定采用考马亮蓝方法.结果 模型组大鼠肾脏病理.肾小管上皮浊肿、严重的空泡变件;肾小管不同程度扩张,可见较多蛋白管型;肾间质小灶性一灶性炎细胞浸润.白三烯受体拮抗剂高、低剂量治疗均可显著减少肾小管间质炎细胞浸润,小管上皮浊肿、变性等程度减轻,蛋白管型也较模型组减少.模型组大鼠肾小管问质ICAM-1、MCP-1的表达较正常大鼠显著增强,白三烯受体拮抗剂和激素治疗可显著降低ICAM-1、MCP-1的表达.结论 白三烯受体拮抗剂可显著改善阿霉素肾病大鼠肾小管间质病理损伤和炎细胞浸润,其机制可能通过其抑制白三烯作用而减少了ICAM-1、MCP-1等炎症因子有关.     

羟苯磺酸钙对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的影响

目的:评价羟苯磺酸钙对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化影响,并探讨其作用机制。方法:21只SD大鼠随机分为假手术组(Sham组)、肾间质纤维化组(UUO组)及羟苯磺酸钙组(CDT组),分别采用病理及免疫组织化学方法观察UUO术后14 d大鼠梗阻侧肾脏的组织学变化和MMP-9、TIMP-l表达情况。结果:与Sham组相比,UUO组大鼠肾间质纤维组织面积显著增加(P<0.01),MMP-9、TIMP-1表达均有显著增高(P<0.01)。与UUO组相比,CDT组大鼠肾间质纤维组织面积减少,MMP-9表达增强、TIMP-1表达减弱(P<0.01),UUO组和CDT组大鼠左肾MMP-9/TIMP-1与肾间质纤维化面积成负相关,且有统计学意义(P<0.01)。结论:羟苯磺酸钙可缓解输尿管梗阻导致的肾间质纤维化,其机制可能与其调节MMP-9/TIMP-1紊乱、改善基质代谢有关。     

口服氯化汞对大鼠肾间质纤维化的作用

目的口服氯化汞(HgCl2)造成大鼠的肾间质纤维化模型并探讨相关机制。方法用不同剂量HgCl2[(A组为5mg/(kg·bw)、B组为10mg/(kg·bw)、C组为20mg/(kg·bw)]给大鼠灌胃1周,观察大鼠一般状况、肾功能和肾组织病理变化,免疫组化法观察肾组织纤维连接蛋白(FN)和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达。结果模型大鼠体重下降,肾体比增加,肾功能损害和肾组织Hyp含量呈剂量依赖性升高,肾间质炎性细胞浸润,肾间质胶原沉积增加,肾间质FN和α-SMA表达增强,以C组病变最重。结论20mg/(kg·bw)剂量HgCl2灌胃1周可造成大鼠的肾间质纤维化病变,其部分机制在于HgCl2促使肾间质肌成纤维细胞活化和细胞外基质的生成沉积。     

RNA干扰在肾间质纤维化研究中的应用

肾间质纤维化(RIF)是所有慢性进行性肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同形态学特点。RNA干扰(RNAi)是近年发展起来的一种新兴基因沉默技术,它是由双链RNA介导的靶向基因序列特异性转录后沉默机制。目前RNAi技术已广泛应用于基因功能研究及疾病治疗,在RIF的疾病发生机制方面也取得了一些进展,现综述如下。     

活性维生素D3在大鼠肾间质纤维化中的保护作用

目的探究活性维生素D3[1,25-（OH）2D3]对大鼠肾间质纤维化的保护作用。方法选取体质量在200~220 g的清洁级大鼠60只,随机分为3组,假手术组（20例）、UUO组（20例）,UUO＋活性维生素D3组（20例）。肾间质模型采用单侧输尿管结扎法（unilateral ureteral obstruction,UUO）。造模后UUO＋活性维生素D3组给予骨化三醇（商品名罗钙全）灌胃[3 ng/（100 g·d）],其他两组给予生理盐水灌胃,在给药15 d后,30 d后分两批处死,并取造模侧肾脏,采用HE染色法观察造模肾脏组织的纤维化程度,测定各组大鼠结缔组织生长因子（connective tissue growth factor,CTGF）（免疫组织化学法）在造模侧肾脏的表达情况。结果 UUO组、UUO＋活性维生素D3组其CTGF表达水平均较假手术组有提高,而UUO＋活性维生素D3组其结缔组织表达水平明显低于UUO组。结论活性维生素D3可以有效地抑制CTGF的表达,有减轻UUO大鼠的肾脏组织纤维化程度的作用。