分子靶向药物联合治疗EGFR-TKIs继发性耐药肺癌的研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是晚期非小细胞肺癌EGFR敏感突变患者的一线治疗方案。然而,继发性耐药的出现不可避免。继发性耐药有多种机制,其中以EGFR T790M突变为主要机制之一。目前,靶向药物联合是治疗EGFR-TKIs继发性耐药肺癌的重要策略。该文对其近年研究概况作一综述。     

一代EGFR-TKIs治疗后进展的晚期NSCLC外周血T790M突变特征

目的探究真实世界中表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变的晚期NSCLC患者使用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼一线治疗进展后T790M突变的分布特征。 方法2017年6月至2019年6月期间557例肺癌患者,145例经病理组织学或细胞学确诊为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)且具有EGFR敏感突变的患者,给予吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼一线治疗。随访进展后,采集其外周血10 ml,利用Super-ARMS法检测T790M突变。通过χ²检验,Kaplan-Meier分析,回顾性分析晚期NSCLC患者接受吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼一线治疗后T790M突变患者的分布特征。 结果回顾性分析的145例患者,56例一线接受吉非替尼治疗,16例接受厄洛替尼治疗,73例接受埃克替尼治疗。Super-ARMS检测结果显示,一代EGFR-TKIs治疗进展后T790M突变的总体发生率为40% (58/145),其中吉非替尼组41.07% (23/56)、厄洛替尼组31.25%(5/16)、埃克替尼组41.10% (30/73)。三组患者之间T790M突变的发生率无统计学差异。但是,肺腺癌(P＝0.0001)及初始EGFR突变为19del(P＝0.0014)的患者更易发生T790M突变。T790M阳性患者中,吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼的中位PFS(mPFS)分别为：11个月、18个月和12个月,组间无统计学差异。TKI治疗1年、2年后T790M突变率及T790M阳性人群的中位PFS均无统计学差异。 结论真实世界中吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼一线治疗晚期NSCLC耐药进展后,其血检标本T790M的突变发生率无统计学差异。但是,初始突变为19del的患者相较于L858R突变的患者更容易发生T790M突变。这也进一步预示着NSCLC患者精细化管理的必要性。     

非小细胞肺癌对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药的机制及逆转

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌的治疗中发挥了重要作用,但开始对此药敏感的患者经过6～12个月的治疗后多数会出现获得性耐药,成为其持续用药难以回避的治疗瓶颈.本文主要阐述T790M突变和MET扩增等非小细胞肺癌对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药的机制及逆转耐药的新一代酪氨酸激酶抑制剂和其他靶向治...     

非小细胞肺癌接受奥希替尼靶向治疗后出现间质性肺病1例报道

我国是肺癌大国,发病率和死亡率都很高,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占绝大部分。表皮生长因子受体(EGFR)突变型肺癌属于NSCLC,第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKIs)(如吉非替尼及厄洛替尼)为其首选治疗方案。但有学者报道,尽管接受EGFR-TKIs治疗的病人在初期反应显著,但由于获得性耐药,常在接受治疗后9~13个月内发生疾病进展,超过60%进展病人的肿瘤细胞中可检测到T790M突变,是EGFR-TKIs最常见的耐药机制[1]。     

非小细胞肺癌耐药研究取得新进展

肺癌是严重威胁人类健康的重大疾病,非小细胞肺癌（NSCLC）则占所有类型肺癌的85％以上。表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂易瑞沙（Gefinitib）和特罗凯（Edotinib）等已在临床治疗非小细胞肺癌患者中获得巨大成功,但其耐药问题也日益突出,耐药的主要原因是EGFRT790M突变,约占耐药患者总数的50％。目前虽有第二代EGFR非可逆抑制剂（Caneinib、Atinib、Neratinib、Pelitinib等）进入临床试验,但这些分子对EGFRT790M突变体的选择性差,造成药物临床耐受剂量较低,在其最大耐受剂量（MTD）下,药物无法在体内达到其有效浓度而使得对多数耐药患者无效。多数临床试验也已被迫终止。     

非小细胞肺癌表皮生长因子受体的靶向治疗研究进展

正近年来,对于表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变及酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)的研究,一直是肺癌领域的热点。据统计,在非鳞状非小细胞肺癌患者中,大约有17%的白人携带EGFR突变基因,而这一比例在亚洲人群当中约为其3倍,其中大部分为从不抽烟的腺癌患者[1]。EGFR基因突变主要     

奥希替尼治疗EGFR T790M阳性非小细胞肺癌的临床疗效

目的探究奥希替尼在治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)耐药后T790M突变阳性的晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的临床效果和安全性。方法连续性收集入住我院的晚期NSCLC患者104例,将确认EGFR-TKI耐药后T790M突变阳性的晚期NSCLC患者62例纳入观察组,行铂类制剂化疗为主的42患者纳入对照组。通过临床采用RECIST 1. 1评价药物治疗NSCLC的近期疗效,采用进展生存时间评价药物治疗的远期疗效,同时记录治疗过程中药物毒副作用的发生情况。结果观察组的DCR以及ORR显著提高(P 0. 05),同时观察组的PFS-1及PFS-2均显著延长,与对照组相比具有统计学差异(P 0. 05)。观察组不良反应主要有腹泻,皮疹以及甲沟炎,且间质性肺炎和Q-T间期延长的发生情况与对照组相比显著降低。结论奥希替尼治疗T790M突变阳性的晚期NSCLC患者的临床效果显著,毒副作用较轻,具有重要的临床应用价值。     

非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药机制及其治疗方案的研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKIs)是伴有表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗药物之一,其可有效延长患者总生存期,但部分患者存在耐药问题。新型EGFR TKIs、EGFR TKIs联合治疗、免疫治疗及个体化治疗有望解决NSCLC患者EGFR TKIs耐药问题。本文就NSCLC患者EGFR TKI耐药机制及其治疗方案的研究进展进行综述。     

奥西替尼治疗表皮生长因子受体突变的老年晚期肺腺癌患者回顾性分析

目的评估奥西替尼在表皮生长因子受体(EGFR)突变老年晚期肺腺癌人群中二线及以上治疗应用的疗效及安全性。方法回顾性分析51例65岁及以上的老年晚期肺腺癌患者, 基线检测存在EGFR基因突变, 一线应用一代或二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)药物治疗疾病进展后, 在二线或后线应用奥西替尼治疗。结果患者中位年龄72岁。应用奥西替尼中位无进展生存期(PFS)13个月, 95%CI(10.8～15.2)个月。其中EGFR19外显子缺失突变(19deletion, 19del)的患者应用奥西替尼的PFS优于EGFR21外显子L858R突变患者(12和24个月, P=0.028)。在EGFR耐药突变T790M阳性(T790M+)的患者中, 19del合并T790M+(19del/T790M+)的患者的PFS优于L858R合并T790M+(L858R/T790M+)的患者(10和28个月, P=0.029)。奥西替尼治疗耐药后有43.8%的患者存在脑或脑膜进展。奥西替尼耐药后治疗最常应用的药物为抗血管生成类药物。奥西替尼常见不良反应为腹泻(31.4%)、皮肤干燥伴瘙痒(29.4...     

表皮生长因子受体突变的肺腺癌转化为肉瘤的临床分析

目的组织学转化是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)耐药的一种形式, 其中以小细胞癌转化多见, 肉瘤转化鲜有报道。本文报道1例肺腺癌EGFR-TKI耐药后转化为肉瘤的临床资料, 并复习文献, 以提高对该耐药机制的认识。方法收集该例肺腺癌EGFR-TKI耐药后肉瘤转化患者的诊治过程、病理特征、临床转归等资料, 并检索文献, 对腺癌耐药后肉瘤样癌/肉瘤转化的发生机制、患者的临床特点以及治疗方案等进行分析。结果本例患者接受埃克替尼一线治疗后出现EGFR-T790M突变, 二线使用阿美替尼治疗后出现肉瘤转化, 随后行化疗、放射性粒子植入、抗血管生成治疗及免疫治疗等, 效果均不理想。检索文献未见EGFR-TKI耐药肺腺癌转化为肉瘤的相关报道, 14例腺癌转化为肉瘤样癌的相关报道中, 8例伴EGFR突变, 3例伴ALK突变, 2例ROS1突变, 1例未见相关敏感突变;14例患者...     

非小细胞肺癌表皮生长因子受体突变的检测与分子靶向治疗

目的探讨非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体(EGFR)基因突变率和突变类型,分析其临床特征,并观察EGFR突变与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗疗效的相关性。方法收集203例非小细胞肺癌患者外科手术、淋巴结活检、经皮肺穿刺活检、气管镜活检和胸腔积液沉渣石蜡标本,应用ADx-ARMS法进行EGFR基因突变检测,分析基因的突变率及其与临床特征的关系;观察非小细胞肺癌(NSCLC)接受EGFR-TKIs治疗的非小细胞肺癌患者的疗效。应用SPSS23.0软件进行统计学分析,计数资料比较采用χ2检验,采用Kaplan-Meier法计算患者的PFS,采用Log-Rank检验分析各种因素对生存期的影响。结果 203例NSCLC患者,男性116例,女性87例,年龄为25~82岁。吸烟指数≥400支/者61例,小于400支/年和不吸烟者142例,腺癌152例,鳞癌21例,腺鳞癌14例,其他NSCLC16例。203例NSCLC患者EGFR总突变率为51.2%(104/203),包括19外显子缺失突变51例(49.0%),21外显子L858R突变44例(42.3%),19del及L858R总突变率占所有突变的96.1%,18外显子G719X点突变3例(2.9%),19del+L858R双突变3例(2.9%),1例20ins,2例T790M突变分别为1例19del+T790M和1例L858R+T790M。EGFR基因阳性突变率女性组高于男性组(66.7%vs.36.2%);非吸烟组高于吸烟组(63.4%vs.16.4%);腺癌组高于鳞癌组(53.3%vs.33.3%),P0.05。而EGFR基因突变状况与标本类型如手术、淋巴结活检、肺穿刺活检、气管镜活检和胸腔积液沉渣标本间无统计学差异,P=0.418。101例接受TKI治疗的NSCLC患者客观缓解率(ORR)为61.4%,疾病控制率(DCR)为71.3%,中位疾病无进展生存期(PFS)为10个月。其中EGFR突变阳性患者接受EGFR-TKIs治疗的ORR及DCR均要显著高于EGFR突变阴性及EGFR突变状态未明确人群(88.6%vs.16.7%vs.43.1%,P=0.000;95.5%vs.16.7%vs.56.9%,P=0.000)。EGFR突变阳性患者接受EGFR-TKIs治疗的中位PFS较EGFR突变阴性及EGFR突变状态未明确患者延长,有统计学差异(P=0.001)。进一步分析EGFR突变阳性19del组NSCLC患者ORR、DCR均高于L858R组(91.2%vs.85%,P=0.646;100%vs.90%,P=0.201);19del组NSCLC患者TKI治疗后中位PFS 14.5个月较L858R组10个月长,有统计学差异(P=0.010)。结论非小细胞肺癌患者EGFR突变高,以女性、不吸烟、腺癌为优势人群,EGFR敏感突变阳性者对EGFR-TKI疗效好,EGFR突变中19del者较L858R疗效更佳,基因检测结果可以较好地预测分子靶向药物的疗效,降低肿瘤进展的风险。     

广东省β-地中海贫血基因突变类型研究

目的 了解广东省β-地中海贫血各基因型的频率和分布范围.为该病的产前诊断和遗传咨询提供参考.方法 收集2005年1月至2009年1月广州市送检血样3247例和深圳市送检血样2984例,采用PCR和反向点杂交(RDB)方法检测β-地中海贫血基因突变类型.结果 广州市的血样中检测到751例带有β-地中海贫血基因突变,阳性检出率为23.13%(751/3247);包括10种不同的突变类型,分别为CD41-42(-TCTT)、IVS-Ⅱ-654(C→T)、-28(A→G)、CD17(A→T)、CD71-72(+A)、βE、IVS-I-1(G→T)、CD43(G→T)、-29(A→G)、CD14-15(+G),突变频率分别为42.53%(336/790)、25.19%(199/790)、12.66%(100/790)、10.89%(86/790)、3.29%(26/790)、2.15%(17/790)、1.27%(10/790)、1.14%(9/790)、0.51%(4/790)、0.38%(3/790),其中最常见的是CD41-42(-TGTT),占广州市全部基因突变的42.53%(336/790).深圳市的血样中检测到179例带有β-地中海贫血基因突变,阳性检出率为6.00%(179/2984);包括8种不同的突变类型,除C1M3(G→T)和CD14-15(+G)未检测到之外,其他6种突变和广州市的突变类型相同,其中最常见的是ⅣS-Ⅱ-654(C→T).占深圳市全部基因突变的40.44%(74/183).结论 β-地中海贫血基因在广东省不仅突变频率高,而且有明显的遗传异质性和地域差异.CIMl-42(-TGTT)、ⅣS-Ⅱ-654(C→T)、-28(A→G)、CD17(A→T)是4种最主要的突变类型.     

应重视局部晚期非小细胞肺癌的综合治疗与患者的生存率

根据国际抗癌联盟1997肺癌分期和美国癌症研究联合会2002年的分期标准，Ⅲ期肺癌包括Ⅲ小ⅢЗ期，ⅢA期非小细胞肺癌（NSCLC）包括4种情况：T3N1M0、T1N2M0、T2N2M0和T3N2M0，ⅢЗ期包括7种情况：T4N0M0、T4N1M0、T4N2M0、T1N3M0、T2N3M0、T3N3M0、T4N3M0，局部晚期非小细胞肺癌（locally advanced non-small cell lung cancer，LANSCLC）是指除含有N2、N3、T4之一的Ⅲ期患者，占就诊肺癌患者的1／3以上，以往多以手术或放疗为主，国内外大宗病例研究结果显示，ⅢA期手术的5年生存率为23％-26．3％，ⅢB期手术的5年生存率为6％-7％，单纯常规放疗60Gy的5年生存率约为4％-6％，三维适形放疗为19％。近几年的多中心随机研究和荟萃分析结果表明，放化综合治疗的疗效优于化疗、放疗和手术的单一治疗，值得提倡。     

非小细胞肺癌患者EGFR基因突变

目的了解非小细胞肺癌(NSCLC)患者的肿瘤组织表皮生长因子受体(EGFR)基因突变情况。方法利用突变扩增阻滞系统(ARMS)-聚合酶链反应(PCR)检测EGFR基因18、19、20、21外显子突变状态,并分析各突变类型与临床特征的相关性。结果共收集并匹配到资料完整的NSCLC患者673例,EGFR基因突变率为49.0%(330/673),突变类型以单一敏感型突变19del和L858R为主,占总突变的87.9%(290/330),也检测出8例(2.4%)19del、L858R混合突变及18例(5.5%)包括T790M在内的单一或混合性的耐药型突变。多因素Logistic回归分析显示,EGFR基因突变与性别、吸烟史、病理类型及癌胚抗原(CEA)水平显著相关。结论年龄低于60岁、CEA水平高的女性肺腺癌患者EGFR基因突变率高。     

白屈菜红碱抗肺癌活性及其相关机制

肺癌在很多国家已经列居癌肿死因的第一位,虽然治疗技术的改进,但肺癌的5年生存率仍不超过15％[1].肺癌也是老年人常见的恶性肿瘤,据统计,50％以上的晚期非小细胞肺癌患者诊断时年龄超过65岁,老年患者因为体质等因素的影响多已错过最佳手术时机[2],因此化疗在老年肺癌的治疗中占有重要的地位,但肿瘤耐药一直是化疗成功的主要障碍,开发新的抗肿瘤药物是克服肿瘤化疗耐药的一个有效途径.白屈菜红碱是从天然植物中提取出的苯并菲啶类碱,体外试验证实对多种肿瘤细胞具有细胞毒性[3].本研究探讨了白屈菜红碱对肺癌的抗肿瘤活性以及相关作用机制.     

非小细胞肺癌多药耐药机制研究进展

肿瘤的多药耐药(MDR)是导致肺癌化疗失败的主要原因,也是肺癌化疗亟待解决的问题[1].研究肺癌细胞的相关耐药机制及寻找逆转耐药的药物已经成为肿瘤研究的热点.肺癌MDR的机制非常复杂,多数是由多蛋白、多种酶、多基因综合作用的结果.现将非小细胞肺癌(NSCLC) MDR机制研究进展综述如下.     

Notch配体Jagged1对支气管哮喘发病的影响

支气管哮喘(简称哮喘)是由多种炎症细胞和细胞成分参与的气道慢性炎症性疾病[1],在其发病过程中,T细胞对致敏原的识别以及T细胞的活化是关键性的始动环节[2].Notch是一种单次跨膜受体蛋白,在T细胞的发育和分化中发挥了重要的作用[3-5].     

肺癌肉瘤的诊断及外科治疗

目的：探讨肺癌肉瘤的诊断和外科治疗。方法：该院胸科自1975－2000年共手术治疗肺癌肉瘤15例，术后均经病理证实，占同期肺癌恶性肿瘤的0．25％，结果：15例患者分别采用肺叶切除10例，2例行支气管袖状成形，其中1例扩大切除受侵的胸壁，全肺切除2例，单纯锁骨上淋巴结活检1例，术后均经病理证实，鳞癌加纤维肉瘤4例，鳞部加梭形细胞肉瘤2例，鳞癌加多形细胞肉瘤2例，大细胞肺癌合纤维肉瘤2例，鳞癌加横纹肌肉瘤1例，鳞腺癌加多形细胞肉瘤1例，腺癌加纤维肉瘤3例。术后分期及预后：T1N0M0：1例，T2N0M0：7例，T2N1M0：2例，T3N0M0：1例，T3N2M0：1例，T4N2MO：1例，T2N3M0：1例，T3N3M0：1例，T3N3M0：1例，1，3，5年生存率分别为：73．3％，33．3％，和13．3％，结论：肺癌肉瘤的诊断依赖于病理组织学切片，肺癌肉瘤术后可辅以放疗，化疗等综合治疗，但其预后较肺癌差。     

肺神经内分泌癌一例

肺组织像胃肠道一样,也是一个内分泌器官,从主支气管直至肺泡,上皮均分布着较多神经内分泌细胞[1-2].当这些细胞发生癌变,则称之为肺的神经内分泌癌,它是肺癌中的一大类,约占肺癌总数的2％[3].肺神经内分泌癌,以小细胞癌、大细胞癌、类癌多见,非小细胞肺癌较少见.笔者报道通过病理活检免疫组织化学(简称"免疫组化")确诊的1例患者如下.     

PCR—SSCP技术快速检测结核分枝杆菌三种基因突变

聚合酶链反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)是快速检测基因突变的重要方式之一[1].应用此法对辽宁省90例涂阳患者痰标本分离结核分枝杆菌进行rpoB、rpsL、56例katG基因突变检测,与传统耐药结果比较分析,寻找结核分枝杆菌耐药性与基因突变的关系.