腓骨肌萎缩症致病基因的研究进展

腓骨肌萎缩症(CMT)是一组最常见的具有高度临床和遗传异质性的周围神经单基因遗传病,发病率为4/10000[1].该病的遗传方式多为常染色体显性遗传,少数为常染色体隐性遗传、X-性连锁显性遗传和X-性连锁隐性遗传.现对引起此病的几个少见致病基因的研究进展作一综述.     

实时荧光定量聚合酶链反应检测腓骨肌萎缩症1A型基因重复

腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease,CMT）,是神经系统常见的遗传性疾病之一,根据电生理和病理学研究将其分成两大组：CMT1（脱髓鞘型）和CMT2（神经元型或称轴索型）.该病是一组遗传异质性疾病,目前已发现30个基因座位与不同类型的CMT相关,其中有11型已明确了致病基因,发病率最高的是常染色体显性遗传的CMT1A.我们已先后建立起短串联重复序列分析（STR）和聚合酶链反应（PCR）酶切法检测特异性融合片段来诊断CMT1A基因重复.STR结合银染的方法因有便宜、省时和所需DNA数量少等优点曾被广泛应用,但主要缺点是受杂合率的限制,如果被检测者为纯合子,则无法得出结论;再者,实验结果不稳定,银染重复性不理想.而PCR酶切法的阳性率则较低.因此,为提高基因重复检测的阳性率,并适于在临床应用,我们应用实时荧光定量PCR技术,以SYBRGreen Ⅰ荧光染料为标记物,采用标准曲线的相对定量方法检测了18例CMT1A患者的基因重复,现报道如下.     

DNA甲基化在精神分裂症中的研究

精神分裂症的发病率大约1%[1].他的病因十分复杂,虽然该病是一种遗传相关的疾病,但目前尚未发现与这种疾病直接相关的特异性的基因.遗传与环境因素之间复杂相互作用是精神分裂症的主要病因[2].     

腓骨肌萎缩症2个家系的临床、电生理和基因学研究

为了研究腓骨肌萎缩症(CMT)的临床、电生理以及基因突变的特点,该研究收集2个家系先证者以及发病亲属的临床资料、电生理资料、全血和DNA,进行家系分析及CMT相关基因检测.结果发现家系1为常染色体显性遗传,患者MLPA检测提示PMP22基因的重复扩增.基因测序未发现患者携带CMT其他相关基因的突变.进一步在患者的3个患病的亲属中发现携带PMP22基因的重复扩增,并且未发现其未患病的叔叔携带该突变.家系2为常染色体隐性遗传,先证者携带SH3TC2基因的c.730C＞T p.Q244X和c.432C＞G p.Y144X两个杂合突变.患者的父母,则分别携带上述两个突变.因此,家系1诊断为CMT1A型,家系2诊断为CMT4C型,临床实践中应注意基因和表型的联系.     

GJB1基因突变致腓骨肌萎缩症一家系

分析X-连锁腓骨肌萎缩症1型（X-linked Charcot-Marie-Tooth disease type 1, CMT1X）一家系的临床表现、电生理与突变基因特点。该家系为两代4人,共有2例CMT1X患者。先证者12岁起病,先证者母亲40岁起病,两者均表现为进行性肢体无力、萎缩,行走不稳。神经电生理检查均提示：四肢多发感觉运动神经损害（轴索损害为主并脱髓鞘）;多发肌肉呈神经源性损害。突变基因分析,先证者存在缝隙连接蛋白B1(gap junction protein Bata-1,GJB1)基因c.283 G>T(p.V95L)半合子突变,先证者母亲存在GJB1基因c.283 G>T(p.V95L),杂合突变。CMT1X是第二常见的腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease, CMT）类型,由GJB1基因突变引起,临床表现为进行性发展的周围神经病可合并中枢神经系统损害,基因检测有助诊断。     

腓骨肌萎缩症(CMT)1型的临床、神经电生理及CMT1A型基因诊断方法的研究

目的 观察腓骨肌萎缩症(CMT)1型患者的临床表现及神经电生理特点,同时利用两种不同方法检测CMT1A型相关基因是否存在突变,并分析两种方法的临床应用价值以进一步确定CMT1A型的诊断.方法 对临床确诊为CMT1型的5例患者进行详细的临床及神经电生理检查,同时对所有患者利用等位基因特异性PCR及MLPA两种方法进行PMP22基因重复突变检测.结果 4例患者20岁前发病,其中2例有家族史,1例患者30岁左右发病.临床特点为进行性四肢远端无力伴肌萎缩,四肢远端感觉减退,腱反射均减弱或消失,2例患者出现弓型足.神经电生理检查示神经传导速度减慢,波幅轻度降低.两种基因检测均发现1例患者存在PMP22基因重复突变.结论 CMT1型发病年龄较早,主要表现为进行性四肢无力伴肌萎缩,神经电生理可见神经传导速度明显降低,波幅略有降低.等位基因特异性PCR和MLPA两种方法检测基因突变结果一致.     

有TIA样表现的Charcot-Marie-Tooth病:病例报告及文献复习

腓骨肌萎缩症又称为Charcot-Marie-Tooth病(CMT),是人类最常见的遗传性周围神经病,其发病率在美国约为1/2500,国内亦有不少报道.其主要表现为足内侧肌、腓骨肌和大腿肌远端进行性无力和萎缩,典型者呈弓形足和"鹤腿",也可累及手或前臂肌肉,形成爪形手;腱反射(特别是踝反射)减弱或消失;可伴有轻到中度感觉减退,主要累及深感觉.目前将CMT分为CMT1、CMT2、CMT3、CMT4和CMTX等5型.CMTX占其中10%～15%,并不少见,但有类似短暂性缺血发作(TIA)样表现的极少,容易漏诊或误诊.现报道一例初诊为有TIA样表现的CMTX.     

神经系统遗传变性病:从分子定位向定性研究的展望

一、神经变性病分子生物学研究的现状 20世纪下半叶是分子生物学大发展的时代,同时也带动了神经系统变性病分子遗传学的进展[1].其中,有一部分疾病是根据病理生物学方面的证据,从而发现了相关的候补基因[例如阿尔茨海默病患者的淀粉样前体蛋白(APP)基因和神经原纤维缠结上的微管相关蛋白(MAP)-tau基因].     

“丙氨酰-tRNA合成酶新发突变致常染色体显性遗传远端型遗传性运动神经病”一文在Neurology发表

腓骨肌萎缩症(CMT)又称遗传性运动感觉神经病,是最常见遗传性周围神经疾病.目前发现致病基因40余种.CMT具有临床、遗传异质性,部分患者仅有运动神经受累,无临床及电生理的感觉异常,视为CMT的变异型,称为远端型遗传性运动神经病(dHMN).dHMN目前已知11个致病基因,80％尚未明确致病基因.其中,有5个为CMT与dHMN的共同致病基因,有CMT与dHMN在一家系中共存的报道.我们对一个常染色体显性遗传dHMN家系进行临床、电生理及致病基因筛查.     

1型神经纤维瘤病导致颅内动静脉畸形并动脉瘤1例报告及文献复习

1型神经纤维瘤病 (neurofibromatosis type 1,NF1)是一种复杂的常染色体显性遗传疾病,与NF1肿瘤抑制基因的种系突变相关[1].NF1 属于一类称为RASopathies的先天性异常综合征,这是一组由 Ras/丝裂原活化蛋白激酶( RAS/MAPK)通路突变引起的罕见遗传病[2].通常,NF1...     

帕金森病与microRNA研究

帕金森病(Parkinson's disease,PD)又称为震颤麻痹,是一种与年龄相关的常见神经系统退行性疾病[1],由环境和遗传因素引起,65岁以上人群患病率为1％～2％[2-3].PD 临床表现主要为局限于身体一侧的肢体静止性震颤,伴随症状包括运动迟缓、肌强直及姿势步态不稳[4].大部分PD患者为散发性,仅不足10％的患者呈家族性.PD的诊断特征性标志物是存活的多巴胺神经元中出现嗜酸性蛋白质包涵体,又称路易小体[4].目前已发现18个基因位点和11个致病基因与PD有关,但这些基因如何参与PD发病尚不完全清楚[5-6].阐明这些基因突变所导致的神经细胞退行性变的机制,将对延缓PD发病和治疗起着重要的作用[2].PD症状的出现是由于大脑黑质纹状体致密部多巴胺能神经元(dopaminergic neuron,DN)不断丢失,导致多巴胺含量的显著下降.当病变累及脑内其他区域时,很大一部分患者出现痴呆和幻觉,有研究表明microRNA(miRNA)与DN分化及生存可能相关[2,4].新近研究显示,miRNA广泛参与疾病的发生过程,对基因表达转录后调节和神经细胞表型调控起重要作用,目前已发现数个miRNA的分布和功能与PD存在相关性,且部分已在PD动物模型中得到证实[7].我们就miRNA与PD研究新进展作一概述.     

常染色体显性遗传腓骨肌萎缩症的临床与基因突变特点

目的:探讨常染色体显性遗传腓骨肌萎缩症(CMT)患者的临床与基因突变的特点。方法:对43个常染色体显性遗传CMT家系共106例患者的临床表现、电生理和病理特点进行回顾性分析,并进行PMP22的大片段重复突变和PMP22、MPZ、SIMPLE、EGR2、RAB7、NEFL、MFN2、Hsp27及Hsp22基因突变分析。结果: CMT1A和CMT1B致病基因分别为PMP22的大片段重复突变和MPZ基因,这两型患者起病较早,临床表现多见起始于下肢远端的肌无力萎缩,伴感觉减退或缺失,神经系统检查可见小腿肌肉明显萎缩,膝、踝反射减低或消失,弓形足,神经电生理检查示神经传导速度减慢,病理改变可见髓鞘脱失。CMT2A2、CMT2F和CMT2L致病基因分别为MFN2、Hsp27及Hsp22基因,发病率较CMT1低,发病年龄比CMT1较迟,临床症状与CMT1相比,运动系统受累较感觉系统更明显,神经传导速度常在正常范围,病理改变呈轴索变性。结论:基因突变分析结果与临床特点一致,准确性高、损伤小,可早期诊断,值得广泛应用于临床,特别是有家族史的患者或高危亲属。     

92例癫癎患者的脑电图、CT分析

癫癎者的脑电图异常是非持续性的、以爆发形式出现[1].癫癎按病因分类可分为原发性和继发性两类[2].本组通过对92例癫癎病人脑电图、头颅CT检查,分析其对癫瘕的诊断价值.     

周围髓鞘蛋白22基因重复突变致夏科-马里-图斯病1A亚型的临床变异性

目的 探讨夏科-马里-图斯病(CMT)患者周围髓鞘蛋白22(PMP22)基因重复突变特征及临床变异性.方法 联合应用改良的等位基因特异性PCR-双酶切和基于荧光标记毛细管电泳短串联重复序列(STR)分析对45例临床拟诊CMT患者进行PMP22基因重复突变的检测,详细分析其中阳性病例的临床特征.结果 在45例拟诊CMT患者中共检测出PMP22基因重复病例21例,包括10例临床特征符合四肢远端萎缩无力的典型CMT1型患者和11例不典型的CMT患者,后者具有特殊表型:1例仅以轻度头晕就诊;1例合并听力障碍;2例以反复发作性肢体无力起病;2例伴有上肢姿势性震颤;4例伴有小脑性共济失调;1例伴有癫(癎)发作.结论 PMP22基因重复突变为CMT病最常见的病因,改良的等位基因特异性PCR-双酶切提供了一种准确、可靠并易于操作的检测方法,有助于该病的诊断和鉴别.同时,通过综合分析PMP22重复突变阳性的CMT1A患者临床表现、电生理及病理特征,提示该组疾病具有高度的临床变异性.     

血管壁剪切力相关易感基因对颅内动脉瘤形成早期的作用

颅内动脉瘤严重威胁着人类健康,总体发病率为3.6％～6％,也是自发性蛛网膜下腔出血最主要的原因[1-3].研究证实血管内皮细胞对血流产生的多种压力非常敏感,特别是血管壁剪切力(wall shear stress,WSS)[4].大量文献提示内皮细胞直接暴露于WSS,内皮细胞基因的表达强度与暴露于WSS的时间和强度具有一定的相关性,长期暴露于WSS的内皮细胞能在刺激基因转录、激活离子通道、重组细胞骨架等过程中发生改变并与基质牢固粘附,内皮细胞按血流方向重排使摩擦力降到最低从而适应新的血流环境[5].因此,WSS是影响内皮细胞生物学行为最重要的血流动力学因素.最近,国外文献不断提示下列内皮细胞相关易感基因与WSS的关系十分密切.现就颅内动脉瘤形成早期阶段,国际上WSS与血管内皮细胞相关易感基因之间的相互作用综述如下.     

缝隙连接蛋白B1基因I20T新突变导致伴有短暂性脑白质损害的X连锁Charcot-Marie-Tooth病1型

目的 报道1个伴有短暂性脑白质损害的X连锁Charcot-Marie-Tooth病1型(CMT1x)家系的临床、影像学和基因改变特点.方法 先证者为14岁男孩,出现短暂发作性言语不能和轻度肢体麻木无力2年5个月.其母亲存在弓形足.对先证者进行头颅MRI、神经电生理检查和腓肠神经活体组织检查;对先证者及其父母,50名女性无周围神经病及脑病对照者进行缝隙连接蛋白B1(GJB1)基因检测.结果 先证者周围神经的运动神经动作电位波幅显著下降,传导速度轻度减慢.听觉和体感诱发电位潜伏期明显延长.MRI显示胼胝体和大脑后部白质对称性异常信号,6个月后病变显著减轻.病理检查提示慢性轴索性周围神经病,电镜检查还可见有髓神经纤维的髓鞘施兰切迹加宽.先证者及其母亲GJB1基因存在I20T突变,其父和50名女性对照者无此突变.结论 伴短暂性脑白质损害的CMT1X可能与GJB1基因I20T新突变有关,其大脑白质的MR1改变具有可逆性.     

亮丙瑞林治疗肯尼迪病的开放式研究

肯尼迪病的病因为位于Xq11-12的雄激素受体(androgen receptors,AR)基因发生突变[1].动物实验结果表明,亮丙瑞林可有效改善肯尼迪病转基因鼠的临床症状[2].为检验亮丙瑞林对于肯尼迪病患者的疗效,我们进行了亮丙瑞林治疗肯尼迪病的开放式临床研究.     

腓骨肌萎缩症的遗传异质性和临床变异性

一、前言 夏科-马里-图斯病(Charcot-Marie-Tooth disease,CMT),又名腓骨肌萎缩症,是一组最常见的周围神经单基因遗传病,患病率约为1/2500,遗传方式有常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁遗传.其典型临床表现为青年期起病,缓慢进展的远端肌力减退及肌肉萎缩,弓形足,锤状趾,腱反射消失,四肢远端深感觉障碍.临床上依据电生理和病理的改变主要分为脱髓鞘型(CMT1/HMSN1)和轴索型(CMT2/HMSN2),此外还存在一些特殊类型,如CMT3、CMT4、CMTX和显性遗传中间型CMT(CMTDI,表1).     

阿司匹林能否改善结核性脑膜炎的预后?——一项开放性随机安慰剂对照试验

在结核性脑膜炎中,活检发现41%的患者合并脑血管炎[1],MRI检查显示接近50%的患者有脑梗死[2].结核性脑膜炎合并血管炎可导致脑梗死,尤其是基底节和大脑中动脉区域脑梗死者预后较差[2-3].阿司匹林具有抗血小板以及抗炎和抗氧化作用,在巨细胞动脉炎[4]和抗磷脂抗体综合征[5]等血管炎性疾病中取得较好疗效.因此,印度学者Misra等[6]对阿司匹林能否通过减少与感染相关的血管炎反应而改善结核性脑膜炎的预后进行了评价.该研究结果于2010年6月在Journal of the Neurological Science发表(4月在线发表).     

肉瘤融合基因与肌萎缩侧索硬化

肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一种少见的神经变性病,病情呈进行性进展,平均生存期仅3～5年.ALS可分为散发性ALS(sporadic ALS,sALS,约占90％)和家族性ALS(familial ALS,fALS,约占10％).约有20％的fALS和1％的sALS与超氧化物歧化酶1(SOD1)基因突变相关,但关于SOD1究竟如何选择性地引起运动神经元过早凋亡,目前尚未明确[1].2009年有研究者发现肉瘤融合基因(fused in sarcoma,FUS)或脂肪肉瘤易位基因(translocation in liposarcoma,TLS)可引起fALS[2-4],对ALS发病机制有了新的认识.沈定国[5]曾对反式激活反应-DNA 结合蛋白-43蛋白以及FUS基因突变在ALS发病机制中的作用进行过阐述,本文现进一步,就FUS基因的特征在不同人种中的分布,及其对ALS临床表现的影响综述如下.